АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

ГЛАВА 2. СЕМИОТИКА НАСЛЕДСТВЕННОЙ ПАТОЛОГИИ И ПРИНЦИПЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ДИАГНОСТИКИ

Захарова Ольга Михайловна

2.1. ОБЩАЯ И ЧАСТНАЯ СЕМИОТИКА НАСЛЕДСТВЕННОЙ ПАТОЛОГИИ

В энциклопедическом словаре медицинских терминов семиотика определяется как учение о признаках (симптомах) болезней и патологических состояниях. Под общей семиотикой наследственных болезней мы подразумеваем общие признаки, характерные для всех болезней, объединенных в группу наследственных. И несмотря на то что наследственных болезней к настоящему времени описано более 7 тыс. (хромосомные, моногенные, митохондриальные, соматических клеток и т.д.) и проявления их крайне разнообразны, все же необходимо знать общехарактерные черты анамнеза, клиники, течения, исходов, позволяющие отличать наследственные и ненаследственные формы патологии. В клинической практике врачу-генетику нередко приходится сталкиваться с врожденными патологическими состояниями, которые по фенотипическим проявлениям сходны с наследственными формами, но могут быть обусловлены воздействием внешнесредовых факторов. Дифференциальная диагностика в данном случае и правильное установление этиологии - залог патогенетически обоснованного лечения, адекватных мер реабилитации и семейной профилактики.

Для наследственных болезней общими признаками являются: «необычность» клинических проявлений, хронический рецидивирующий прогредиентный характер течения, устойчивость к обычным терапевтическим мероприятиям, поражение нескольких органов и систем (системный характер поражения), повышенная частота семейных случаев.

2.2. МОРФОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ РАЗВИТИЯ И ИХ ЗНАЧЕНИЕ В ДИАГНОСТИКЕ НАСЛЕДСТВЕННОЙ ПАТОЛОГИИ

Диагностика наследственных заболеваний представляет большие трудности, в том числе из-за низкой частоты встречаемости в популяции. Нередко наследственная патология проявляется своеобразным внешним видом пациентов. В связи с этим важно учитывать особенности фенотипа, так называемые микропризнаки, которые реально не влияют на продолжительность жизни, функциональное состояние или иммунный статус пациента, но являются диагностически значимыми. Разрез глаз, расстояние между зрачками, гипертрихоз, длинные пальцы, особенности кожного рисунка ладоней, широкое расстояние между сосками, наличие «кофейных» пятен на коже, низкопосаженные ушные раковины, «насечки» на мочках уха, низкий рост волос на затылке, диастема, высокое нёбо - вот далеко не полный перечень внешних признаков, без тщательного анализа и учета которых невозможно установление правильного диагноза.

Так,патогномоничными признакамидлясиндрома РубинштейнаТейби являются широкие дистальные фаланги I пальцев кистей и стоп, для синдрома Корнелии де Ланге - сросшиеся брови, для синдрома Варденбурга - депигментированная («седая») прядь волос у лба.

2.3. АНТРОПОМЕТРИЯ

Антропометрия как совокупность методов и приемов измерения человеческого тела имеет важное значение в клиническом обследовании пациентов с подозрением на наследственную патологию. В клинике внутренних болезней под антропометрией понимают цифровую оценку трех внешних морфологических признаков: роста, массы тела и окружности груди.

В практике медико-генетического консультирования при необходимости добавляют измерение окружности головы, окружности живота, длины конечностей и их отдельных частей, расстояния между зрачками (или внутренними краями орбит), размера глазной щели, площади кожных пятен, длины носа, объема яичек, длины полового члена, толщины кожной складки, ширины таза и т.д. Границы антро-

пометрического метода могут быть достаточно широкими и включать любые количественные исследования, проводимые в клинике.

Так, например, оценить расстояние между внутренними краями глазниц (увеличенное - гипертелоризм, уменьшенное - гипотелоризм) можно по индексу межорбитальной окружности (ИМО), который высчитывается по формуле:

Если ИМО >6,8, то у пациента гипертелоризм, если ИМО <3,8, - наблюдается гипотелоризм, хотя в практике медико-генетического консультирования эти признаки нередко оцениваются без столь долгих вычислений, визуально.

2.4. ВРОЖДЕННЫЕ ПОРОКИ РАЗВИТИЯ

Тератология (от греч. teras, teratos - урод, чудовище) - дословно наука об уродствах, а фактически об этиологии, патогенезе и клинике врожденных пороков развития. К врожденным порокам развития (ВПР) относят(ся) стойкие морфологические изменения, повлекшие за собой грубые нарушения функции органа, ткани или всего организма. В качестве синонимов используются термины «пороки развития» и «врожденные пороки».

Г.И. Лазюк (1983) считает необходимым выделять следующие, сходные с ВПР, понятия.

Врожденные аномалии - пороки развития, не сопровождающиеся нарушением функции органа, например деформации ушных раковин, не обезображивающие лицо и не влияющие на слух.

Ассоциации - устойчивые сочетания врожденных пороков, если есть основания предполагать несколько механизмов возникновения такого комплекса. Например, VATER-ассоциация (V - vertebral, дефекты позвоночника; А - anal atresia, атрезия ануса; ТЕ - tracheooesophageal, трахео-пищеводная фистула; R - radial and renal, дисплазия луча и почек), этиология и патогенез которой неясны, а вклад генетических факторов представляется сомнительным.

Деформация - изменение структуры первоначально правильно сформированного органа. Например, культя конечности после ампутации амниогенными перетяжками.

Аномалад - комплекс нарушений, возникающих в результате одной ошибки морфогенеза, т.е. один первичный порок и цепь его последствий. Например, аномалад Поттер - агенезия почек, маловодие, характерные изменения лица, врожденная косолапость и гипоплазия легких.

Дисплазия - порок развития определенного органа или ткани (лица, соединительной ткани).

Формирование вышеуказанных нарушений происходит во внутриутробном периоде, они становятся очевидными при рождении или проведении пренатальной диагностики.

Формирование морфологических структур эмбриона - так называемый эмбриональный морфогенез - осуществляется при тесном взаимодействии генома зародыша и организма матери, особенно ее гормональной и иммунной систем, и связан с процессами размножения, роста, миграции, дифференциации и отмирания клеток. В основе этих процессов лежит последовательное декодирование морфогенетической информации зародыша, обеспечивающее дифференциальную активность генов. Нарушение любого звена морфогенеза под воздействием генетических или средовых факторов может реализоваться во врожденный порок. Специализацию клеток определяет в основном дифференциальная активность генов, а также состояние клеток-мишеней. Нарушения развития в связи с этим возможны при отсутствии или недостаточном функционировании генов.

Врожденные пороки развития многообразны, количество их велико, они отличаются по этиологии, времени возникновения, клинической картине.

ВПР могут возникать в результате возникновения нарушений на разных этапах развития организма. По времени возникновения все ВПР делятся на: гаметопатии, бластопатии, эмбриопатии, фетопатии.

Под гаметопатиями понимают повреждение половых клеток, чаще всего в результате мутаций, приводящее к наследственным ВПР.

Бластопатии (бластозы) - нарушения в бластоцисте, т.е. в зародыше в первые 15 дней после оплодотворения (до окончания процесса дробления). Следствием бластопатий, возможно, являются нераз-

деленные двойни («сиамские близнецы»), циклопия, сиреномелия, а также мозаичные формы хромосомных нарушений. Выраженные тератогенные воздействия в этот период развития чаще всего приводят к гибели зародыша до установления факта беременности. Если же зародыш выживает, то органоспецифические аномалии не развиваются, так как замещение поврежденных клеток обеспечивает дальнейшее нормальное развитие. Действует принцип «все или ничего». Поэтому пока женщина не знает о своей беременности, природа как бы прощает ей прием лекарств, алкоголя, рентгеновское обследование и т.п. Но как только очередной «критический» день не наступил, с нее будет строго взыскано за каждую сигарету, таблетку, порцию алкоголя, контакт с ионизирующим излучением, полями СВЧ и т.д.

Эмбриопатии - пороки, возникшие в результате повреждения эмбриона, т.е. от 16-го дня после оплодотворения до конца 10 нед беременности. Это период органогенеза и максимальной чувствительности к тератогенам. Большинство ВПР формируются именно в этот период, так как происходит основная закладка всех органов и тканей (диабетическая, талидомидная эмбриопатия, эмбриопатия вследствие поражения вирусом краснухи). Именно в этот период беременной женщине надо быть особенно осторожной при контакте с любыми факторами - возможными или установленными тератогенами.

Фетопатии - повреждения плода, возникают от 11 нед беременности до родов. Этот период характеризуется в основном ростом и увеличением размеров органов, кроме головного мозга, и половых желез. Тератогены в этот период, как правило, не приводят к выраженным порокам развитя. Примером может служить диабетическая фетопатия.

По этиологии все ВПР можно отнести к одной из трех групп: 1) наследственные; 2) экзогенно обусловленные; 3) мультифакториальные.

Наследственные ВПР возникают в результате мутаций (генных, хромосомных, геномных), чаще всего на уровне гамет, реже в зиготе.

Экзогенно обусловленные ВПР возникают в результате воздействия тератогенных факторов во время беременности на эмбрион, плод.

Мультифакториальные ВПР являются результатом совместного действия наследственных и экзогенных факторов, причем в равной степени.

Из общего числа ВПР наследственные занимают примерно 20-30%, экзогенные - 2-5%, мультифакториальные - 30-40%, в остальных 25-50% причина не установлена.

Тератогенные факторы по аналогии с мутагенными (в зависимости от источника воздействия) подразделяют на 1) физические, 2) химические и 3) биологические. Они не вызывают стойких изменений генетического аппарата.

Периоды, когда плод наиболее подвержен повреждающему действию тератогенных факторов, называют критическими. Они совпадают с периодами плацентации и имплантации. Первый критический период у человека приходится на конец 1-й-начало 2-й недели беременности. Исходом повреждающего воздействия в этот период чаще всего является гибель зародыша. Ко второму периоду относятся 3-6 нед беременности. В этот период такие же факторы чаще обусловливают врожденные пороки. Критические периоды связаны с наиболее интенсивным формированием органов в это время.

Широко используется понятие о тератогенном терминационном периоде (ТТП), т.е. предельном сроке, в течение которого тератогенный фактор может вызвать пороки развития. Если повреждающий фактор действует после окончания формирования органа, он не может быть причиной этого порока. Каждый орган имеет свой ТТП. Так, например, ТТП расщелин губы - до конца 7-й недели, нёба - до 8-й недели, срединной расщелины нижней губы и нижней челюсти - до 5-й недели, срединной расщелины лица - до начала 6-й недели беременности.

К физическим факторам тератогенеза можно отнести ионизирующую радиацию, воздействие электромагнитных полей, полей СВЧ, повышенную температуру беременной, механические факторы (например, сдавление). Некоторые из перечисленных факторов имеют слабый тератогенный эффект (эффект, полученный в эксперименте на животных, и не описанный у человека), однако осторожность при контакте с этими факторами во время беременности считается оправданной.

К химическим факторам тератогенеза относят лекарственные препараты, средства бытовой и промышленной химии, гипоксию, неполноценное или несбалансированное питание.

Большая РоссийскаяЭнциклопедия (БРЭ) лекарственных средств все лекарственные препараты по степени риска развития эмбриотоксического и тератогенного эффекта подразделяет на три группы: 1) высокая; 2) значительная; 3) умеренная степень риска.

К препаратам 1-й группы относятся:

• цитостатические средства (метотрексат, циклофосфамид, винкристин, фторурацил); нарушая обмен фолиевой кислоты, они оказывают эмбриотоксическое или тератогенное действие универсального характера (деформация лицевой части черепа, нарушение его окостенения и т.д.), обладают эмбриолетальным и фетотоксическим действием;

• противогрибковые и противоопухолевые антибиотики (даунорубицин);

• иммунодепрессанты (азатиоприн), которые влияют также и на половые клетки (т.е. действуют и до зачатия).

Действие указанных препаратов сохраняется до 3 мес у мужчин и до 6-12 мес у женщин.

При невозможности отказа от приема препаратов первой группы показано прерывание беременности.

К препаратам 2-й группы относятся:

• антибиотики (аминогликозиды, тетрациклины, рифампицин);

• противопротозойные средства - производные аминохинолина (гидроксихлорохин), препараты хинина;

• противосудорожные средства (фенитоин-гидантоин, депакин, триметин);

• противопаркинсонические средства;

• соли лития;

• глюкокортикостероиды;

• нестероидные противовоспалительные препараты;

• пероральные гипогликемические средства;

• нейролептические средства;

• этиловый спирт;

• антикоагулянты непрямого действия (варфарин);

• антитиреоидные средства (тиамазол; йодиды).

Применение препаратов второй группы в первые 3-10 нед беременности может стать причиной гибели эмбриона и/или самопроизвольного выкидыша.

К препаратам 3-й группы относятся:

• противомикробные сульфаниламидные препараты;

• метронидазол;

• транквилизаторы;

• половые гормоны (эстрогены).

Из противомикробных препаратов с осторожностью следует относиться к применению во время беременности тетрациклинов - из-за риска острой желтой дистрофии печени, а также окрашивания в желтый цвет эмали зубов, их гипоплазии и даже замедления развития костной системы у ребенка. Стрептомицин может оказывать ототоксическое действие, а также вызывать нарушения в строении скелета. Применение во время беременности антибиотиков канамицина и гентамицина чревато ототоксическим эффектом. В последнем триместре беременности противопоказано применение левомицетина из-за опасности развития серого синдрома у новорожденного (вследствие незрелости печени), а также нарушений в системе гемопоэза.

Несмотря на отсутствие указаний о тератогенности, в ранние сроки беременности необходимо воздерживаться от назначения фузидина из-за его высокой эмбриолетальности. В последнем триместре беременности следует избегать применения сульфаниламидных препаратов из-за возможного риска развития желтухи новорожденных и гемолитической анемии у детей с дефицитом глюкозо-6-фос- фатдегидрогеназы.

Тератогенный эффект хлоридина, связанный с влиянием на обмен фолиевой кислоты, проявляется в множественных нарушениях (мозга, глаз, скелета и т.д.) и позволяет считать применение этого препарата в I триместре беременности противопоказанным.

Тератогенное действие хинина связано с повреждением ЦНС и является противопоказанием для применения в период эмбриогенеза. Определенный риск развития тератогенного и эмбриолетального эффекта существует при применении наркотических анальгетиков. Экспериментально установлено эмбриолетальное, тератогенное и фетотоксическое дествие барбитуратов, а у новорожденных наблюдается синдром отмены при приеме высоких доз препаратов этой группы в III триместре беременности. С другой стороны, использование фенобарбитала показано в качестве профилактики гипербилирубинемии при резус-конфликте, а также как противогипоксического средства.

Из группы транквилизаторов выраженным тератогенным эффектом обладает препарат талидомид, который в нашей стране никогда не применялся. В спектре пороков талидомидной эмбриопатии отмечаются недоразвитие конечностей, пороки развития глаз, органа слуха, внутренних органов. Высокая токсичность и возможные

тератогенные эффекты исключают применение психостимуляторов (амфетамин) у беременных.

Высокий потенциальный риск тератогенного эффекта антидепрессантов не позволяет применять их во время беременности (амитриптилин может вызвать пороки мышечной системы, препараты солей лития - врожденные пороки сердца).

Установленная тератогенная активность некоторых противосудорожных препаратов (гидантоина, депакина, триметина) является противопоказанием для применения их во время беременности. «Гидантоиновый» синдром включает пренатальную гипоплазию, умственную отсталость, лицевые дизморфии с расщелиной губы и нёба, врожденные пороки сердца, гипоплазию пальцев и ногтей. «Триметиновый» синдром характеризуется черепно-лицевыми дизморфиями, пороками сердца, задержкой психического и физического развития, изменениями скелета. В состав фетального синдрома, связанного с приемом депакина, могут входить черепно-лицевые дизморфии, задержка психического и физического развития, spina bifida и менингоцеле.

Наркотические анальгетики (героин, метадон) относятся к «поведенческим» тератогенам, так как вызывают у новорожденных абстинентный синдром, отсутствие сосательного рефлекса, нарушения сна, гипервозбудимость, а в дальнейшем - трудности обучения, нарушения памяти, внимания. Можно считать доказанным тератогенный эффект средств, используемых для ингаляционного наркоза. У женщин-хирургов, анестезиологов, операционных сестер в 2-4 раза повышен риск спонтанных абортов и часто встречающихся пороков.

Противопоказано использование в акушерской практике таких антиаритмических средств, как хинидина сульфат (возможны тромбоцитопения, неврит зрительного нерва, миастения у новорожденных), дизопирамид (стимулирующее влияние на сократительную функцию матки), также требует осторожности совместное применение пропроналола и верапамила (нарушение сердечной деятельности у новорожденного). Из обширной группы гипотензивных средств противопоказаны или должны применяться с осторожностью у беременных β-адреноблокаторы, октадин, нитропруссид натрия, гиперстат, каптоприл, папаверина гидрохлорид.

Синтетические антикоагулянты (варфарин) обладают тератогенным (точечная хондродисплазия, седловидный нос, широкие и

короткие пальцы, а также пороки глаз) и фетотоксическим действием (геморрагический синдром).

Противопоказано назначение во время беременности ртутных диуретиков, а также этакриновой кислоты (нарушение слуха у новорожденных) и тиазидов (развитие у новорожденных гипонатриемии, желтухи и тромбоцитопении); нежелательно применение хлорида аммония, верошпирона и диакарба (некомпенсированные изменения КЩС новорожденного).

Использование синтетических прогестинов (оксипрогестерона капронат, этистерон и др.) во время беременности противопоказано из-за указаний на формирование псевдогермафродитизма у девочек, преждевременного полового созревания у мальчиков. Диэтилстильбэстрол также обладает тератогенным действием, вызывая новообразования во влагалище и матке у девочек, патологию яичек у мальчиков.

Гипотетический риск от приема гормональных контрацептивов крайне мал, хотя описаны некоторые тератогенные эффекты. С осторожностью следует принимать андрогенные препараты из-за риска псавдогермафродитизма у девочек, а также антиандрогенные препараты из-за возможной феминизации у мальчиков. Применение пероральных противодиабетических средств (бигуаниды, карбутамид) противопоказано во время беременности из-за тератогенного эффекта. Несколько увеличивет риск патологии у плода передозировка витаминов А, Д, В₂, С. Неблагоприятно воздействует дефицит витаминов Е, Д, а также фолиевой кислоты.

Пенициллины и цефалоспорины, проходя плацентарный барьер и достигая в тканях плода терапевтической концентрации, как правило, тератогенным и токсическим действием не обладают. При высокой токсичности хлорамфеникола его эмбриотоксическое действие не доказано. Отсутствуют экспериментальные сведения об эмбриотоксическом и тератогенном действии метронидазола, но предпочтительно не применять его в I триместре беременности. Не обнаружено тератогенное действие эритромицина, цефалоспоринов, нитрофуранов, этамбутола, изониазида, ПАСК, нистатина, клотримазола. При аутоиммунных заболеваниях у беременных возможно применение таких иммунодепрессантов, как плаквенил и хингамин. Левамизол как иммуностимулирующий препарат используют во время родов при тяжелых гнойно-септических осложнениях. Из седативных средств у беременных возможно осторожное примене-

ние магнезии, брома и валерианы как препаратов без тератогенного эффекта.

Большинство клинических наблюдений свидетельствуют об отсутствии нарушений морфогенеза при приеме беременными транквилизаторов - производных бензодиазепина (диазепама, хлордиазепоксида и др.) и мепробамата. Клинические наблюдения показали отсутствие тератогенного эффекта при приеме беременными нейролептиков - производных фенотиазина (аминазин), производных бутирофенона (галоперидол), производных индола (резерпин), что не исключает возможность фетотоксического эффекта (развитие респираторного дистресс-синдрома и нарушение терморегуляции). Из группы противосудорожных препаратов наиболее предпочтительными для использования во время беременности являются карбамазепин, этосуксемд, бензонал в связи с отсутствием данных о потенциальной тератогенной опасности. Отсутствуют убедительные данные о тератогенном эффекте нестероидных противовоспалительных препаратов, в частности салицилатов. Однако не рекомендуется использование этих препаратов перед родами из-за возможного развития геморрагического синдрома у новорожденного.

В качестве противорвотного средства у беременных возможно применение церукала. Препаратами без тератогенного эффекта считаются холинэргические препараты, широко использующиеся в акушерской практике (холиномиметики - прозерин, холинолитики - атропин, ганглиоблокаторы - пентамин, курареподобные препараты - дитилин). Из адренергических средств в акушерской практике используют β-адреноблокаторы, симпатолитик октадин. Клинические данные о других препаратах данной группы отсутствуют.

Тератогенные свойства антигистаминных препаратов не выявлены, однако применение у беременных циметидина противопоказано вследствие возможного развития гинекомастии у новорожденных. Местноанестезирующие средства (новокаин, лидокаин и др.) не обладают тератогенным эффектом, но их нельзя считать абсолютно безопасными для плода из-за указаний на токсическое действие при ацидотических сдвигах (гипоксии).

Широко использующиеся в акушерской практике средства, влияющие на сократительную активность матки (простагландины, окситоцин, эргометрин и др., а также партусистен, коринфар, изоптин и др.) не обладают тератогенными свойствами. Применение сердеч-

ных гликозидов (дигоксин, изоланид, коргликон и пр.) и новокаинамида как антиаритмического средства у беременных также безопасно для будущего потомства.

Нижеперечисленные гипотензивные и сосудорасширяющие средства не вызывают побочных эффектов: α-метилдопа, лабеталол, клофелин, апрессин, но-шпа, эуфиллин, курантил, интенкордин, компламин. Не обладает тератогенным действием антикоагулянт гепарин. Мочегонные препараты дихлотиазид и фуросемид не обладают тератогенным действием. При наличии показаний беременным можно подобрать нетератогенные слабительные (фенолфталеин, бисакодил, листья сенны) и антацидные средства. Гормональные препараты передней (АКТГ, СТГ, ТТГ, ЛГ, ФСГ) и заднй долей (окситоцин, вазопрессин) гипофиза не проникают через плацентарный барьер и не оказывают тератогенного действия. При лечении гипотиреоза показано назначение тиреоидных гормонов (тироксин) еще до зачатия и на протяжении всей беременности.

Антитиреоидные препараты (мерказолил) должны применяться осторожно. Широко используются в акушерской практике безопасные для плода глюкокортикоиды (преднизолон) и минералокортикоиды (дезоксикортикостерон), а также небольшие дозы эстрогенов (сигетин), прогестерон. Лечение сахарного диабета во время беременности проводится с помощью препаратов инсулина, которые не обладают тератогенным действием.

К факторам химического тератогенеза относится также воздействие этилового спирта на плод, что может приводить к развитию фетального алкогольного синдрома. Потомство у женщин, на протяжении всей беременности употребляющих крепкие спиртные напитки, часто имеет пренатальную гипоплазию, лицевые дизморфии, недоразвитие мозга и, как следствие, умственную отсталость и различные нарушения со стороны ЦНС, пороки сердца и других внутренних органов. У новорожденных нередко приходится купировать абстинентный синдром.

Такая все более распространяющаяся в настоящее время вредная привычка, как табакокурение, безусловно, вызывает множество проблем со здоровьем матери и ее ребенка. Курение, в том числе пассивное, во время беременности вызывает пренатальную гипоплазию, гипоксию плода. Есть сообщения о повышенной частоте расщелин губы/нёба у детей курящих женщин. Установлен цитотоксический эффект никотина на развивающиеся половые клетки женщин.

Отмечен повышенный риск бесплодия, спонтанных абортов, мертворождений и преждевременных родов у курящих женщин. Дети курящих матерей часто подвержены «синдрому внезапной смерти», чаще болеют, имеют расстройства со стороны нервной, сердечно-сосудистой, дыхательной, эндокринной систем в перинатальном периоде.

Широко применяемые в промышленности, сельском хозяйстве и быту бензин, бензол, фенолы, формальдегид, ядохимикаты, свинец, пары ртути, различные краски обладают эмбриотоксическими свойствами. Их воздействие может вызвать самопроизвольный выкидыш, внутриутробную гибель плода.

Гипоксия как фактор развития пороков у новорожденных возникает из-за табакокурения, сердечно-сосудистых заболеваний (пороки сердца, анемии) беременных и может вызывать нарушение плацентации, недоразвитие плода, его гибель.

Неполноценное питание во время беременности как причина дефицита микроэлементов цинка, марганца, магния может привести к развитию пороков ЦНС.

К биологическим факторам тератогенеза следует отнести некоторые перенесенные во время беременности инфекции. Первое место по значимости среди них занимает краснуха. Перенесенная в I триместре беременности краснуха может привести к формированию фетального краснушного синдрома (синдром Грега), в состав которого входят пороки сердца, ЦНС, скелета, глаз (чаще в виде катаракты), глухота. Тяжесть поражения диктует необходимость прерывания беременности, если заражение произошло в самые ранние сроки беременности (в первые 4 нед). Характерными признаками перенесенной внутриутробно цитомегаловирусной инфекции являются микроцефалия, хориоретинит, глухота, гепатоспленомегалия, тромбоцитопеническая пурпура. Из других вирусных инфекций определенную роль в развитии некоторых пороков у новорожденных играют грипп, герпес, гепатит, хотя имеется гораздо меньше доказательств их тератогенности.

Нежелательно применение живых вирусных вакцин во время беременности, хотя сведения о развившихся в результате этого пороках немногочисленны. Токсоплазмоз - одна из наиболее распространенных латентных инфекций у человека, вызываемая простейшими. Первичное внутриутробное заражение может привести к поражению ЦНС с внутримозговыми петрификатами, хориоретиниту, гепатоспленомегалии, тромбоцитопенической пурпуре. Бледная спирохета,

вызывающая сифилис, при внутриутробном поражении провоцирует развитие аномалий лицевого черепа и других костей, а также кератита, поражения печени, кожи и слизистых. Поражение может иметь характер латентной инфекции с поздним проявлением (после двух лет).

При оценке тератогенных возможностей различных повреждающих факторов необходимо учитывать дозу (например, радиации, химического вещества, инфекционного агента), интенсивность, продолжительность и время воздействия, а также индивидуальную чувствительность, обусловленную генетическими факторами.

2.5. СЕМЕЙНЫЙ ПОДХОД В ДИАГНОСТИКЕ НАСЛЕДСТВЕННОЙ ПАТОЛОГИИ

Нередко в практике медико-генетического консультирования врач имеет дело с наследственным заболеванием, которое является следствием новой хромосомной, геномной или генной мутации (доминантной в аутосоме или Х-хромосоме, или рецессивной в Х-хромосоме), а также следствием «огомозигочивания» дефектных рецессивных генов. В таком случае другие родственники здоровы. Но для того чтобы убедиться в этом, необходимо тщательное обследование семьи, особенно близких родственников. Если же в родословной большое количество пораженных родственников, это так называемые семейные случаи. Надо помнить, что патология у родственников не обязательно связана с наследственностью. Так, возможны семейные случаи профессиональных заболеваний, воздействие экзогенных эндемических факторов или инфекционного агента.

Классический вариант наследственных болезней предполагает все же наличие семейных форм. Показательная родословная при моногенном заболевании позволяет определить тип наследования и, таким образом, сузить «диагностический поиск». В случае мультифакториальной патологии оценка семейной ситуации помогает правильно рассчитать генетический риск, наметить пути профилактики. При наличии в родословной кровнородственных браков необходимо начинать «тестирование» с аутосомно-рецессивного типа наследования.

Так, при онкологических заболеваниях около 18% здоровых лиц имеют 2 и более родственников, пораженных раком. Однако не во всех таких семьях опухоли наследственные. В некоторых семьях рак может «скапливаться» и случайно. Наследственные формы рака, рас-

пространенные в популяции значительно реже, составляют 5-10% от всех случаев рака конкретных локализаций. Большое количество онкологических больных в семьях определяется рабочим термином «раковые семьи», хотя возможны большие вариации в проявлении опухолевого фенотипа даже среди членов одной семьи.

Идеально, если большинство родственников в сложных случаях диагностики обследуются лично врачом-генетиком или, по его направлению, врачами других специальностей. Если обследование родственников невозможно, необходимо запросить в лечебных учреждениях диагнозы, выписки из историй их болезней, амбулаторных карт, протоколы патанатомического вскрытия или другие важные для диагностики медицинские документы. Иногда большую помощь могут оказать семейные фотоальбомы.

При расчете риска при расщелине губы/нёба важно знать не только, сколько родственников имели этот порок, но и тяжесть поражения, и степень родства с консультируемым; также важны указания на наличие у здоровых родственников гнусавого голоса или фенотипически разнообразных микропризнаков расщелин.

Диагностика наследственных заболеваний, лечение и действенные меры профилактики часто невозможны без понимания семейной ситуации.

2.6. КЛИНИКО-ГЕНЕАЛОГИЧЕСКИЙ МЕТОД ДИАГНОСТИКИ НАСЛЕДСТВЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ

Клинико-генеалогический метод является важнейшим и наиболее разработанным методом диагностики наследственных болезней, основанным на анализе характера передачи различных признаков и заболеваний в отдельной семье с указанием родственных связей между членами родословной. Из названия метода понятно, что его составляющими частями являются две большие компоненты: клиническая и генеалогическая. В узком смысле слова генеалогия (греч. genealogia; от genea - рождение, происхождение, поколение + logos - слово, изложение, наука) - наука о родословных, а в широком смысле - установление родственных связей между индивидуумами в пределах одного поколения или в ряду поколений. Суть генеалогического метода - составление генеалогического древа и проведение генеалогического анализа, т.е. составление родословной и ее анализ.

При медико-генетическом консультировании человек, от которого начинается составление родословной, называется пробандом. На родословной он обозначается стрелочкой. Пробандом может быть больной человек, обратившийся по поводу своего заболевания, или по поводу его заболевания (если речь идет об умершем) обратились ближайшие родственники. Пробандом может быть здоровый человек, обратившийся по поводу «возрастного» или кровнородственного брака, заболеваний в семье, воздействия повреждающих факторов во время беременности или при ее планировании. В подавляющем большинстве случаев медико-генетического консультирования пробандом является больной (или умерший) ребенок. Основное отличие деятельности врача-генетика от врачей-клиницистов других специальностей состоит в том, что генетик имеет дело с семьей, а не только с пациентом (педиатры, правда, тоже общаются с кем-то из взрослых родственников ребенка, но не обследуют его). В медицинской генетике объектом исследования является «ядерная семья», в которую чаще всего входят больной ребенок-пробанд, его родители и сибсы (т.е. братья и сестры или дети одной супружеской пары). Полусибсы имеют только одного общего родителя; сводные сибсы не являются биологическими родственниками, хотя могут проживать вместе и иметь одну фамилию. Медико-генетическая консультация это, по сути, амбулаторный прием. Медицинским документом по аналогии с амбулаторной картой является генетическая карта. Специализированных отделений для детей с наследственной патологией в педиатрических стационарах не так много, и в этих отделениях оформляется история болезни. Эти главные медицинские документы построены по единому принципу, равно как и клинический метод является универсальным для врача любой специальности и состоит из определенных последовательных этапов. Следует остановиться на особенностях применения клинического метода в практике медикогенетического консультирования.

Поскольку обследованию подвергается семья, то оформляется одна генетическая карта, в которой присутствуют необходимые сведения о всех родственниках. Наиболее подробная информация содержится о пробанде.

Дата добавления: 2015-02-06 | Просмотры: 1549 | Нарушение авторских прав