 |
|
АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология |
ГЛАВА 5. МУЛЬТИФАКТОРИАЛЬНЫЕ БОЛЕЗНИИльяшенко Любовь Дмитриевна 5.1. НАИБОЛЕЕ РАСПРОСТРАНЕННЫЕ НОЗОЛОГИЧЕСКИЕ ФОРМЫ Возможности новых технологий, а именно молекулярной диагностики, определять предрасположенность к заболеваниям на молекулярно-генетическом уровне резко усилили интерес к генетике наиболее распространенных наследственных заболеваний, приводящих к гибели и инвалидности человека. Это группа мультифактериальных заболеваний, характер наследования которых не может быть объяснен менделевскими законами, законами моногенного наследования (табл. 5.1). Таблица 5.1. Частота широко распространенных заболеваний мультифакториальной природы
5.2. ОБЩИЕ И ЧАСТНЫЕ МЕХАНИЗМЫ РЕАЛИЗАЦИИ НАСЛЕДСТВЕННОЙ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ Мультифакториальные болезни с наследованием предрасположенности были выделены из группы генных болезней благодаря широким генетико-эпидемиологическим исследованиям в разных популяциях (клинико-генеалогическим, близнецовым, популяционно-статистическим). В отличие от моногенных болезней, обусловленных одной единственной мутацией, для мультифакториальных заболеваний характерно наследование предрасположенности, зависящей от значительного числа генов с суммарным (аддитивным) эффектом (генетическая компонента) и от факторов внешней среды (средовая компонента) (Фолкнер, 1965). Генетические факторы (наследственная компонента), представляющие полигенные системы и несущие информацию о предрасположенности, могут быть в виде двух вариантов: • с пороговым действием; • без порогового действия. Полигенные системы предрасположенности без порогового действия предполагают, когда результат действия увеличивается количественно при накоплении патологических генов. Для реализации полигенной системы предрасположенности с пороговым эффектом в болезнь (утрату ресурсов и функций органов и систем организма) обязательно наличие неблагоприятных факторов окружающей среды, психосоциальных, охарактеризованных клиницистами как «средовые факторы риска» (средовая компонента). Мультифакториальные заболевания возникают и прогрессируют при условии, если суммарный эффект от взаимодействия генетических и средовых факторов (компонент) предрасположенности превышает пороговое значение подверженности. Положение порога на нормальной кривой предрасположенности к заболеванию определяется частотой заболевания в популяции. Генетическая компонента мультифакториальных заболеваний может быть обусловлена суммарным (аддитивным) действием специфических комбинаций аллелей нескольких генов с незначительным влиянием каждого, либо один ген является главным, а остальные будут иметь модифицирующее влияние. Средовая компонента также
имеет сложный характер и представляется в виде нескольких компонентов, таких как систематические средовые факторы и случайные. Сложность генетических и средовых компонент предрасположенности к мультифакториальным заболеваниям, а также сложность их взаимодействия проявляется прежде всего в выраженном клиническом полимофизме этой группы заболеваний, а именно: • сроки начала; • полнота и степень выраженности симптомов; • характер, тяжесть, продолжительность течения; • толерантность к лечению; • выход из болезни (выздоровление, инвалидность, смерть). Клиническое многообразие мультифакториальных заболеваний можно условно разделить на следующие варианты: • врожденные пороки развития (ВПР); • системные поражения с хроническим прогрессирующим характером течения; • а также возможные их сочетания. Соотносительная роль генетических и средовых факторов (компонент) различна как для конкретной патологии, так и для каждого индивида. Величина предрасположенности может быть различна для индивидов мужского и женского пола, разных конституциональных типов, биохимических, иммунологических характеристик. Например, по ишемической болезни сердца (ИБС) группу риска составляют лица мужского пола гипер- и нормостеники, с коронарным типом личности, повышенным содержанием холестерина липопротеидов низкой плотности, пониженным холестерина липопротеидов высокой плотности, высоким уровнем апоВ, липопротеина L, фибриногена плазмы и гомоцистеина. Но для реализации предложенного генотипа необходимо определенное временное воздействие средовых факторов, таких как курение, высококалорийное питание с высоким содержанием животных жиров, низким растительных жиров, определенный способ приготовления пищи, низкая физическая нагрузка, хронический стресс и др. При мультифакториальном характере заболевания ожидается уменьшение частоты заболевания с уменьшением степени родства (третьей по сравнению со второй и второй по сравнению с первой). Частота заболевания будет выше среди родственников больных с более тяжелыми клиническими вариантами данного заболевания, так как степень предрасположенности этих больных должна быть больше, т.е. кривая предрасположенности расположена дальше за порогом. В то же время несмотря на то что человек глубоко индивидуален по биологическим и психосоциальным факторам, число вариаций ключевых биохимических реакций, важных для гомеостаза, сравнительно ограничено прежде всего генетической конституцией семьи («семейным генофондом»). Исходя из этого анализ модели полигенного наследования предрасположенности показывает, что вероятность мультифакториальных заболеваний среди родственников больных выше, чем в популяции (табл. 5.2). Кривая предрасположенности к заболеванию у родственников имеет характер нормального распределения в популяции, в то же время предрасположенность к заболеванию у родственников больного выше, чем в среднем в популяции, и кривая их предрасположенности сдвинута вправо по сравнению с нормальным распределением (рис. 5.1). Причем она коррелирует с увеличением как числа больных родственников в семье и степенью их родства, так и с тяжестью заболевания родственников. Таблица 5.2. Увеличение риска иметь больное потомство среди родственников больных по сравнению с общей популяцией
Доля идентичных генов у родственников в зависимости от степени родства составляет: • у родственников I степени родства (родители, сибсы, дети) - 1/2 • у родственников II степени родства (дяди/тети, бабушки/ дедушки, внуки/внучки, полусибсы, племянницы/племянники)-1/4 • у родственников III степени родства (двоюродные сибсы, пра- дедушки/прабабушки, правнуки/правнучки) - 1/8 Мультифакториальные болезни при всем их разнообразии характеризуют следующие общие черты: • высокая частота популяции; • несоответствие наследования простым менделевским моделям; • выраженная внутригенная и межгенная генетическая гетерогенность; • клинический полиморфизм; • антиципация - утяжеление клиники в семье по поколениям (как за счет средовой, так и наследственной компонент). Таблица 5.3. Повышение (%) риска иметь следующего больного ребенка с увеличением числа больных членов семьи
5.3. ФАКТОРЫ И ПРИНЦИПЫ ВЫЯВЛЕНИЯ ЛИЦ С ПОВЫШЕННЫМ РИСКОМ РАЗВИТИЯ БОЛЕЗНЕЙ С НАСЛЕДСТВЕННЫМ ПРЕДРАСПОЛОЖЕНИЕМ С использованием мультифакториальной модели наследования в 60-70-е годы ХХ в. были получены оценки коэффициентов наследуемости многих хронических заболеваний, что позволило получать оценки повторного риска возникновения заболевания в семьях пробанда для родственников разной степени родства с помощью специальных компьютерных программ. В России таблицы повторного риска для самых различных семейных ситуаций созданы для многих мультифакториальных заболеваний (сахарного диабета, ишемической болезни сердца, псориаза, расщелины губы/нёба и др.). В последующие годы изучение роли наследственности в этиопатогенезе мультифакториальных заболеваний характеризовалось клинико-генетической направленностью. Это позволило исходя из генетической гетерогенности хронических заболеваний выделить в пределах традиционных форм заболеваний ряд редких моногенных форм. Например, из ИБС выделена семейная гиперхолестеринемия, обусловленная дефектом рецепторов липопротеинов низкой плотности (мутации в гене рецепторов ЛПНП), из диабета взрослых - моногенные инсулиннезависимые формы, у молодых МОДИ 1-6, хронического панкреатита - семейный панкреатит (табл. 5.5). Новые возможности в изучении генетики мультифакториальных заболеваний появились в результате успешной реализации программы «Геном человека». На основе идентификации генов предрасположенности, анализа их взаимодействия в реализации общих метаболических путей и систем возможен переход к этиопатогенетическому лечению этой группы заболеваний их профилактики. В решении этой труднейшей проблемы наблюдается переход от анализа отдельного гена к анализу большого числа генов среди семейств генов, включенных в общие метаболические пути и системы. От этиологии (специфической мутации) к патогенезу (механизму), от изучения действия гена к познанию регуляции действий гена. Именно возможности новых технологий, в том числе молекулярной диагностики, определять предрасположенность к заболеваниям на молекулярно-генетическом уровне (в доклинической стадии) обеспечит возможность раннего и рационального лечения заболевания и его профилактики. Таблица 5.4. Риск развития ишемической болезни сердца (ИБС) у мужчин в зависимости от наличия ИБС у родственников I степени родства
Значение характеристик пациента как молекулярно-генетических, так и нервно-психических, особенности питания, физических и профессиональных нагрузок, требуют нового осмысления клинико-генеалогических исследований семьи. Именно клиникогенеалогические исследования (составление родословной на базе расширенного анамнеза семьи индивида - пробанда) в сочетании с современными методами исследования (инструментальными, компьютерными, лабораторными, в том числе молекулярно-генетическими) здоровья каждого индивида будет способствовать развитию пациенториентированной модели диагностики, лечения, профилактики мультифакториальных заболеваний, широко распространенных в популяции человека. 5.4. ЭКОГЕНЕТИЧЕСКИЕ БОЛЕЗНИ Экогенетические реакции, или болезни, представляют собой патологические состояния, возникающие как результат проявления конкретных аллелей гена или изменения экспрессии при влиянии на организм определенных факторов среды. В процессе эволюции человека среда его обитания постоянно менялась (климат, пища, жилище, одежда), что способствовало формированию биологической природы современного человека как за счет изменения генотипов (мутаций), так и широкой нормы реакции. Оба этих процесса (мутационный, а также широкий балансированный полиморфизм) приводят к изменению темпов изменчивости как на индивидуальном, так и популяционном уровнях. Под действием отбора в окружающей среде выживают и адаптируются популяции в зависимости от их генотипов, формируя биологически-стабильный вид, для которого характерно постоянное равновесие между изменчивостью генотипов и отбором. Биологическая природа человека формировалась в течение миллионов лет, в результате современный человек достаточно хорошо приспособлен к своей среде обитания. В то же время для современного периода эволюции характерны стремительный темп и огромный объем изменений окружающей среды. Повысился радиационный уровень, изменились среда обитания (отходы производства, транспорта, масштабная циркуляция вирусов и микроорганизмов), а также объем и характер питания (пищевые добавки, пестициды, генетически модифицированные Таблица 5.5. Редкие моногенные формы, выделенные из группы мультифакториальных заболеваний
Предметом экогенетики человека является изучение индивидуальных генотипических особенностей метаболизма химических веществ, реакций на физические факторы, биологические агенты, обусловленные многочисленными вариантами ферментных систем, транспортных белков, антигенов и рецепторов клеток человека. Экогенетика изучает варианты ответов организма разных людей на воздействие факторов окружающей среды, различия в их адаптации. Экогенетические болезни могут быть обусловлены редкими мутантными аллелями генов или полиморфными системами, определяющими количественные варианты ответа, т.е. могут контролироваться одним геном или несколькими. Соответственно характер распределения данных реакций в потомстве будет соответствовать моноили полигенным моделям наследования. В то же время для проявления патологического ответа необходимо воздействие конкретного средового фактора на данный индивид. Четко установлена роль полиморфных генных локусов, участвующих как прямо, так и опосредованно в биотрансформации (детоксикации) чужеродных веществ (цитохром Р450, N-ацетилтрансферазы, холинэстеразы, пароксоназы сыворотки, лактазы, глюкоза-6-фос- фатдегидрогеназы, ингибиторов протеаз) в патологических экогенетических реакциях. Для изучения механизма экогенетических реакций используются как генетические методы (клинико-генеалогический, близнецовый, популяционно-статистический, методы экспериментальной генетики, молекулярно-генетические методы исследования), так и биохимические, токсикологические и фармакологические. Условно факторы окружающей среды можно разделить на физические, химические и биологические. Дата добавления: 2015-02-06 | Просмотры: 1304 | Нарушение авторских прав |
Рис. 5.1. Гипотетические кривые предрасположенности к мультифакториальному заболеванию в популяции и у родственников пробандов. По оси абсцисс - степень предрасположенности (увеличивается справа налево), по оси ординат - число лиц. Часть серым цветом - больные
продукты). Человек в процессе эволюции не соприкасался с многими современными экогенетическими факторами, соответственно на действие их не было отбора. Под влиянием экогенетических факторов у современного человека могут появляться патологические реакции - экогенетические болезни.