Инкубационный период при птичьем гриппе А (H5N1) составляет от 1 до 8 -16 дней. В большинстве случаев заболевание начинается с высокой лихорадки, симптомов поражения нижних дыхательных путей и лишь иногда с симптомов поражения верхних дыхательных путей. В отличие от заболевания, вызываемого вирусом птичьего гриппа А (H7), при птичьем гриппе А (H5N1) конъюнктивит наблюдается редко. У некоторых пациентов отмечается диарея, рвота, боль в животе, в тазу, кровотечения из носа и дёсен.
Практически у всех пациентов развивается пневмония. Рентгенологические изменения представлены диффузными, многофокусными или пятнистыми инфильтратами. Плевральный выпот не характерен. Ограниченные микробиологические данные свидетельствуют о первичной вирусной этиологии пневмонии без бактериальной суперинфекции на момент госпитализации. Прогрессирование заболевания сопровождается диффузной двусторонней инфильтрацией и проявлениями острого респираторно дистресс-синдрома (ОРДС). ОРДС развивается в среднем через 6 дней от начала заболевания, часто наблюдается полиорганная недостаточность.
Течение заболевания может осложняться вентиляторассоциированной пневмонией, лёгочным кровотечением, пневмотораксом, панцитопенией, синдромом Рея и сепсисом, что обуславливает высокую летальность, в первую очередь у детей.