Спленомегалия почти всегда вторична по отношению к остальным заболеваниям, которых очень много, также как и возможных способов их классифицировать. Миелопролиферативные и лимфопролиферативные заболевания, болезни накопления (например, болезнь Гоше) и заболевания соединительной ткани являются наиболее частыми причинами спленомегалии в странах умеренного климата, тогда как инфекционные заболевания (например, малярия, кала-азар) преобладают в тропиках.
Причиной выраженной спленомегалии (селезенка пальпируется на 8 см ниже реберной дуги) обычно являются следующие заболевания: хронический лимфолейкоз, неходжкинская лимфома, хронический миелолейкоз, истинная полицитемия, миелофиброз с миелоидной метаплазией и волосатоклеточный лейкоз.