АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Зв'язок токсичності з будовою та фізико-хімічними властивостями отрут

Токсичність різних речовин не однакова. Оскільки вона проявляється у взаємодії ксенобіотика з біологічною системою, її величина залежить від властивостей токсиканту і визначається:

- здатністю речовини досягати структури-мішені, взаємодія з якою ініціює токсичний процес;

- характером і міцністю зв'язку, що утворюється між токсикантом і мішенню.

Будова біологічних систем, особливості їх морфофункціональної організації в значній мірі залишилися незмінними в масштабах історично доступного для огляду часу. У зв'язку з цим, оскільки речовина має цілком певні властивості, воно має на організми одного і того ж виду відтворений з відомою постійністю ефект. Вплив іншої речовини буде супроводжуватися якісними та / або кількісними змінами ефектів, що розвиваються. Найважливішим принципом токсикології є залежність якісних і кількісних характеристик токсичного процесу, що розвивається, від будови речовини що впливає.

Будова речовини визначає розміри молекули, її масу, розчинність, летючість, агрегатний стан при нормальних умовах та хімічну активність. Всі ці властивості впливають на токсичність речовини, разом з тим жодне з них не є єдино значущим.

Молекулярна маса речовини визначає його щільність, температури плавлення і кипіння, леткість, швидкість дифузії через клітинні мембрани, здатність до адсорбції та ін.

Розміри і просторова будова молекул токсиканту впливають на його біологічну активність в силу ряду причин. З збільшенням молекулярної маси погіршується надходження токсиканту в організм і розподіл його в органах і тканинах. Низькомолекулярні, інертні в хімічному відношенні речовини у вигляді газу або розчину, як правило, легко проникають в кров через легені, шлунково-кишковий тракт, іноді й шкіру, швидко розподіляються у тканинах, проходячи через біологічні бар'єри. Однак і для низькомолекулярних сполук здатність проникати через бар'єри багато в чому визначається розчинністю в різних середовищах організму.

Для високомолекулярних сполук процес проходження через бар’єрні структури, як правило, затруднений, але ліпофільні речовини, незважаючи на значні розміри молекул, відносно легко проходять через біологічні бар'єри. Великі молекули речовин, які погано розчинні у воді і ліпідах (штучні та природні полімери), практично не проникають у внутрішні середовища організму і, отже, не володіють загальнотоксичною дією.

Зі збільшенням молекулярної маси збільшується число можливих ізомерних форм молекули токсиканту і одночасно зростає специфічність їх дії.

Оскільки структури організму, що вступають у взаємодію з токсикантом, в більшості випадків мають цілком певну просторову організацію, активність діючої речовини суттєво залежить від його стереометрії. Чим більше молекула, тим виразніше виступає ця залежність. Зі збільшенням розмірів молекул речовин зростає число ізомерів-токсикантів, що мають однакову масу і схожу будову, але володіють абсолютно різною конфігурацією, а отже, і токсичністю. Так, з більш ніж 100 ізомерів тетрахлор-пара-дибензодіоксину високою токсичністю володіє лише один: 2,3,7,8-тетрахлор-пара-дибензодіоксин.

Хімічний склад молекули, як правило, несе недостатньо інформації про властивості речовини, зокрема про геометрію молекули. Тому вивчення залежності будова-хімічна активність в токсикології можлива тільки з урахуванням уОРлень про просторову організацію молекул токсикантів.

У низькомолекулярних речовин, таких як дихлоретан, відмінності просторової організації ізомерів незначно позначаються на їх біологічній активності. Такі молекули найчастіше викликають малоспецифічні ефекти, наприклад порушення проникності біологічних мембран, утворення ковалентних зв'язків з молекулами білків, нуклеїнових кислот і т.д. Значні відмінності спостерігаються при впливі великих молекул токсикантів, переважно взаємодіючих з певним чином просторово організованими специфічними рецепторами.

Основні закономірності, що визначають вплив ізомерії на токсичність речовин, полягають у наступному:

- Чим специфічніша взаємодія речовини і рецептора, тим чіткіші відмінності в дії ізомерів. Оскільки токсичність в значній мірі визначається особливостями взаємодії токсиканту з мішенями, можна стверджувати, що, чим вище токсичність речовини, тим важливіші відмінності у біологічній активності його ізомерів;

- Якщо асиметричний атом в молекулі токсиканту займає ключову позицію, яка визначає багато в чому вироблений ефект, то відмінності в дії ізомерів, як правило, істотні. І, навпаки, якщо асиметричний атом знаходиться в положенні, яке не визначає біологічний ефект, то стереоізомери мають практично однакову токсичність;

- Чим жорсткіше конформація рецептора, тим більш виражені відмінності в активності діючих на нього ізомерів токсиканту.

Фізичні властивості ОР визначають їх агрегатний стан в середовищі при аварійній ситуації. Так, при вибуху ємностей ОР можуть переходити з рідкого в пароподібний, аерозольний або крапельно-рідкий стан. Газоподібні речовини, що знаходяться під тиском, можуть мати вигляд високолетких рідин, що швидко випаровуються на відкритому повітрі. Тверді речовини подрібнюються при вибуху і у вигляді пилу викидаються в навколишнє середовище, а при загорянні перетворюються в токсичні газоподібні речовини і ядовитий дим. При цьому утворені пил, дим, аерозолі можуть мати різну ступінь дисперсності. Перехід багатьох твердих і рідких ОР в стан газу, пари та різного виду аерозолів прискорює всмоктування їх легкими і таким чином підвищує токсичність таких речовин.

Розчинність токсиканту у воді - необхідна умова його надходження в організм. Щоб досягти структури-мішені, токсикант повинен потрапити у водну фазу, тому що вода - основа міжклітинної рідини організму. Полярність молекули води вимагає і від токсиканту відомої полярності. Тому розчинність речовини у воді залежить від наОРності та кількості в його молекулі полярних груп і їх будови.

Розчинність у ліпідах має основне значення для процесів проникнення і розподілу великих молекул токсикантів в організмі. Крім того, чим вища розчинність речовини в ліпідах, тим гірше вона виводиться з організму. Мірою ліпідорозчинності токсикантів ОРляється кількість речовини, здатна розчинитися в одиниці об'єму відповідного середовища. При аналізі отриманих результатів слід мати на увазі, що в різних розчинниках речовина розчиняється в різній ступені.

Нерозчинні в ліпідах молекули можуть потрапити в організм з навколишнього середовища лише в тому випадку, якщо вони проходять через пори біологічних мембран або переносяться через бар'єри за допомогою спеціальних механізмів, наприклад піноцитозу і т.п. Нерозчинні в ліпідах речовини, як правило, відносяться до числа малотоксичних.

Ліпідорозчинність і водо розчинність - пов'язані між собою властивості. Чим полярніша молекула речовини, тим краще вона розчиняється у воді і гірше - в ліпідах. Найбільшу біологічну активність, як правило, мають токсиканти, які розчинні в різних середовищах. У зв’язку з цим важливою для токсикології характеристикою є коефіцієнт розподілу речовини в певних середовищах, наприклад масло/вода чи гептан/вода.

Зі збільшенням коефіцієнта розподілу (К = розчинність в ліпідах/розчинність в воді) підвищується концентрація ОР в центральній нервовій системі та здатність проникати через шкіру.

Зі збільшенням коефіцієнта розподілу речовини у воді та повітрі (К = розчинність в воді і рідкій частині крові/розчинність в повітрі) посилюється не тільки процес проникнення газів і парів ОР через легені, але і їх токсичність.

У разі хорошої розчинності токсичних речовин у воді вони можуть бути виОРлені у водних джерелах.

Для деяких речовин їх біологічна активність пропорційна коефіцієнту розподілу (табл. 2.2).

Стабільність в середовищі характеризується тривалістю часу, протягом якого сукупність фізико-хімічних властивостей токсичних речовин зберігає хімічну та біологічну активність. У зв'язку з цим розрізняють стійкі та нестійкі у навколишньому середовищі ОР.

Таблиця 2.2

Залежність токсичності аліфатичних спиртів від їх ліпідорозчинності*

* Ліпідорозчинність збільшується з ростом молекулярної маси спирту.

Стійкими називаються тверді або рідкі ОР з підвищеною і високою температурою кипіння (понад 130°С), малої летючістю, великий густиною парів по відношенню до повітря.

Нестійкі ОР - гази або рідкі речовини з температурою кипіння до 130°С, що володіють високою летючістю, пружністю пари. Густина парів нестійких ОР може бути більше і менше одиниці. Більшість високотоксичних речовин відноситься до нестійких хімічних сполук.

Значний і тривалий біологічний вплив токсикант може надавати лише за умови його достатньої стабільності у зовнішньому середовищі і середовищах організму. Якщо речовина нестабільна, то токсичний ефект, що розвивається може бути пов'язаний з впливом продуктів його метаболізму. Активні в хімічному відношенні речовини рідко стають безпосередніми причинами загальнотоксичної дії. Вони або вступають в хімічні реакції вже в навколишньому середовищі, перетворюючись в більш інертні, відносно стабільні з'єднання, або реагують переважно з покривними тканинами організму (шкірою, слизистими оболонками), витрачаючи свій хімічний потенціал на їх альтерацію (місцеву дію).

Після попадання в організм більша частина ксенобіотиків з різною швидкістю піддається біотрансформації відповідними ферментами. В процесі руйнування токсикантів різної будови бере участь і кишкова флора. Метаболізм ксенобіотиків завершується в крові і тканинах після їх резорбції. Тому часом дуже важко вирішити, яка саме речовина безпосередньо ініціює розвиток токсичного процесу.

Щільність рідких ОР, не розчинних або малорозчинних у воді визначає їх поведінка при попаданні у воду: можливість розподілу отрути в поверхневому або глибинному шарі водойми.

Щільність парів і газів ОР по відношенню до повітря відображає їх здатність перебувати на різних рівнях атмосфери. Чим вища щільність ОР (більше одиниці), тим більша небезпека інгаляційного отруєння в приземному шарі атмосфери, а чим нижче щільність ОР, тим легше отрута розсіюється в атмосфері.

Щільність газів або парів по відношенню до повітря визначається відношенням їх молекулярних мас і може бути обчислена за формулою

Р = М/28,9;

де Р - щільність газу або пари;

М - молекулярна маса газу або пари;

28,9 - середня молекулярна маса повітря.

Температура кипіння визначає летючість ОР, стійкість на місцевості і інгаляційну токсичність.

Летючість речовини (мг/л або мг/м³) виражається граничною концентрацією насичених парів у повітрі при даних атмосферному тиску і температурі.

Відомо, що рідкі речовини, що киплять при низькій температурі (до 130°С), мають високу летючість і за рахунок великої швидкості випаровування можуть створювати в повітрі дуже високі концентрації ОР, які розповсюджуються на значні відстані, але на нетривалий час. ОР з високою температурою кипіння (понад 150-200°С), але з меншою летючість і більш низькою швидкістю випаровування створюють високі концентрації протягом тривалого часу, але глибина розповсюдження отруйної хмари значно менша.

Тверді ОР мають високу температуру кипіння, низьку летючість і тому більш небезпечні (в разі їх горючості) при загорянні (дим).

Температура плавлення ОР дозволяє судити про їх небезпеку в залежності від температури навколишнього середовища (від пори року). Якщо температура кипіння ОР низька, то в літній час створюються умови, благоприємні для утворення небезпечної зони зараження. При температурі плавлення ОР більше 0°С в зимовий час небезпека зменшується.

Взаємодія токсиканту з молекулами-мішенями організму підчиняється тим самим закономірностям, що і будь-яка інша хімічна реакція, і, отже, багато в чому залежить від його хімічних властивостей.

Багато високотоксичних з'єднання - досить інертні в хімічному відношенні молекули. Сила міжмолекулярної взаємодії між токсикантом та біологічною молекулою-мішенню діє, як правило, локально; утворений зв'язок слабкий і здатний до дисоціації. Вивільнена із зв'язку з токсикантом біомішень відновлює початкові властивості. У подібних випадках досить елімінувати не зв’язану частину токсиканту з організму, щоб зрушити хімічну рівновагу в сторону руйнування комплексу токсикант-мішень і тим самим усунути дію отрути.

Іноді між токсикантом і молекулою-мішенню утворюються міцні зв'язки. Зруйнувати такий комплекс часом можливо тільки за допомогою інших засобів, що утворюють з отрутою ще міцніші, але менш руйнівні біологічні властивості субстрату комплекси. Зокрема, для відновлення активності ацетилхолінестерази, інгібованої фосфорорганічними сполуками, застосовують речовини з групи оксимів, які вступають у взаємодію з токсикантами і викликають тим самим дефосфорилювання активного центру ферменту.

На токсичність хімічних речовин впливають крім наведених вище також інші фактори (табл. 2.3).

Таблиця 2.3

Дата добавления: 2015-02-05 | Просмотры: 1983 | Нарушение авторских прав