АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Открытие инсулина

Прочитайте:
  1. Абсолютная и относительная недостаточность инсулина
  2. Алгоритм введения инсулина
  3. Ахарный диабет – это заболевание эндокринной системы, связанное с нарушением выработки инсулина поджелудочной железой.
  4. Биологическое действие инсулина.
  5. Биосинтез инсулина
  6. В. Открытие Ворот Ветров
  7. Введение инсулина
  8. Величайшее открытие
  9. Величайшее открытие нашего времени
  10. Влияние дефицита инсулина на углеводный обмен

Этот исторический эпизод в медицинских учебниках и книжках для диабетиков описывается таким образом: были, мол, такие канадские врачи Фредерик Бантинг и Чарльз Бест из Торонто, открывшие инсулин и спасшие больного мальчика от диабетической комы. В 1921 г. им удалось выделить инсулин из поджелудочной железы собаки; этот препарат они ввели для проверки другому псу, у которого был вызван «экспериментальный» диабет — вырезана поджелудочная железа, по каковой причине пес умирал от истощения. Вскоре после инъекции больная собака очнулась, поднялась на ноги и пошла. Затем Бантинг и Бест получили препарат инсулина из поджелудочной железы теленка или быка и 11 января 1922 г. сделали инъекцию четырнадцатилетнему Леонарду Томпсону, сыну американского миллионера, погибавшему от кетоацидоза в Центральном госпитале города Торонто. Этот первый укол не облегчил его состояния и даже привел к осложнениям, но 23 января Леонарду опять ввели инсулин, и его самочувствие стало улучшаться: появился аппетит, вернулись силы, понизился уровень сахара. Леонард Томпсон был спасен, прожил еще тринадцать лет, а Бантинг получил за свое открытие Нобелевскую премию и дворянское звание от британской короны. Иногда добавляют, что врачом, собственно, был только тридцатилетний Фредерик Бантинг, а Чарльз Бест — всего лишь его ассистентом, студентом-медиком четвертого курса.

Такова первая версия, и, ознакомившись с ней, мы можем подумать, что Бантинг был молодым ученым, преуспевающим эндокринологом, практиковавшим в Центральном госпитале Торонто; что были у него отличная лаборатория, мудрый наставник-профессор, вдоволь собак и кроликов для опытов и верный помощник Бест, а также, возможно, другие помощники в ранге простых лаборантов — чтобы кормить собачек и выносить собачьи трупы.

Все не так. Все это фантазии и домыслы, и правда в сказанном выше только в одном: что Чарльз Бест был Фредерику Бантингу верным помощником и другом на всю жизнь. История открытия инсулина полна загадок и драм, и чтобы ознакомиться с нею, давайте рассмотрим другие версии, которые, быть может, более близки к истине. Вот вторая из них, приведенная в Медицинской энциклопедии.

Фредерик Грант Бантинг (1891–1941 гг.) был канадским физиологом, почетным членом многих академий и научных обществ. В 1916 г. он окончил медицинский факультет университета в Торонто, в 1916–1919 гг.

служил в армии и участвовал в боевых действиях на полях Первой мировой; затем краткое время работал преподавателем в медицинском училище Западного Онтарио, а с 1921 г. изучал в лаборатории профессора Мак-Леода внутреннюю секрецию поджелудочной железы, что завершилось открытием инсулина. В 1922 г.

он получил степень доктора медицины, в 1923 г. ему и профессору Мак-Леоду была присуждена Нобелевская премия, в 1930 г. в Торонто открыли научный институт имени Фредерика Бантинга, а в 1935-м Бантинг посетил Советский Союз и принял участие в Международном конгрессе физиологов. Он опубликовал около шестидесяти научных трудов, посвященных саркоме, силикозу, инсулинотерапии и другим проблемам. Казалось бы, блестящая научная карьера, прерванная трагическим событием: с началом второй мировой войны Бантинг занялся исследованиями военного характера и погиб в 1941-м, на острове Ньюфаундленд, во время авиакатастрофы.

Это биографические данные, и в них ничего не говорится о том, как, собственно, был открыт инсулин. Давайте же обратимся к третьей версии, которая принадлежит соавтору Бантинга, Чарльзу Бесту, и изложена в его статье /89/. Это сухая версия ученого, в которой перечислятся лишь научные факты, и мы приведем ее в несколько сокращенном варианте, с необходимыми комментариями, поясняющими текст.

«В 1921 г. Бантинг выдвинул предположение, что активное начало, выделяемое островками Лангерганса, разрушается секретом ацидозной ткани поджелудочной железы.1 Именно это предположение дало толчок к развитию нового направления в исследованиях диабета, проводившихся школой Мак-Леода в Торонто.

Бантинг и Бест провели 75 опытов на 10 собаках, у которых удаляли поджелудочную железу. Во всех опытах введение полученного ими экстракта вызывало снижение сахара в крови и моче, а во многих случаях — быстрое улучшение состояния собак с тяжелым диабетом. Экстракты готовили из подвергшейся перерождению железы, а также из нормальной ткани поджелудочной железы собаки, быка, плода коровы. 2 Наиболее активными оказались экстракты из поджелудочной железы плода коровы. Разработанная в 1921 г. методика давала возможность получать прозрачные стерильные растворы, содержащие 12–16 единиц инсулина в 1 мл.3 Такие экстракты стали вводить больным 1 Наш комментарий: активное начало — это «фактор Х», который в будущем назовут инсулином; секрет ацидозной ткани поджелудочной железы — это пищеварительный сок.

2 Наш комментарий: подвергшаяся перерождению железа — имеется в виду атрофированная в результате перевязки протока железа, в которой почти нет пищеварительных ферментов, зато велика относительная доля инсулина.

3 Наш комментарий: сейчас мы пользуемся гораздо более концентрированным инсулином — 40 и 100 единиц в одном миллилитре.

диабетом, и они вызывали быстрое снижение сахара крови.4 Приготавливая первые экстракты, Бантинг и Бест пользовались самым доступным источником — бычьей поджелудочной железой. Эти экстракты обладали высокой эффективностью при лечении диабета у собак, однако в клинике5 те же дозы давали незначительный эффект и вызывали местные реакции. Позднее Коллип произвел очистку этих экстрактов и внес тем самым важный вклад в развитие инсулинотерапии.

При помощи частично очищенного экстракта, приготовленного из целой бычьей поджелудочной железы, Бантингу и Бесту удалось в течении 70 дней сохранить в живых собаку, у которой полностью была удалена поджелудочная железа. Позже предварительные данные Бантинга и Беста получили дальнейшее развитие в совместных работах этих исследователей с МакЛеодом, Коллипом и другими. Первая работа по применению инсулина была опубликована в 1922 г. Бантингом, Бестом, Коллипом, Кемпбеллом и Флетчером.

Профессор Мак-Леод и новые сотрудники его отдела продолжили дальнейшие исследования в области диабета».

Из краткого описания Беста мы можем извлечь пару 4 Наш комментарий: далее Бест говорит о самых первых экстрактах, которые еще не были столь хорошими, как упомянутые выше.

5 наш комментарий: то есть на людях имен (Мак-Леод, Коллип) и еще ряд фактов, смысл которых прояснится в дальнейшем. Но в общем и целом этот текст содержит мало любопытного; это выдержка из научной статьи, а не из личного дневника, которому доверяют сокровенные раздумья. И потому давайте рассмотрим четвертую версию. Она принадлежит американскому бактериологу и писателю Полю де Крюи, который хорошо знаком российским читателям по замечательной книге «Охотники за микробами». Не все, однако, знают, что де Крюи — автор многих книг и что в одной из них, изданной в Советском Союзе в тридцатые годы, он довольно подробно описывает деятельность Бантинга и Беста /90/.

Прежде всего скажем несколько слов о самом Поле де Крюи. Он родился в США в 1890 г. и является почти ровесником Фредерика Бантинга; следовательно, де Крюи — современник событий и, описывая их в конце двадцатых годов, шел, что называется, по «горячим следам». Возможно, де Крюи лично знал Бантинга и Беста, а с одним из их пациентов, Джо Джилкристом, врачом, диабетиком и однокашником Бантинга по университету, был несомненно знаком — об этом упоминается в его книге. Наконец, еще один факт: де Крюи было известно о диабете не понаслышке, от этой болезни умер его отец, и потому он воспринимает события очень эмоционально, душой и сердцем. А это в некоторых случаях более верный путь к познанию истины, чем холодный разум.

Итак, обратимся к свидетельствам Поля де Крюи.

Прежде всего Фредерик Бантинг н е б ы л ученым-физиологом; он изучал хирургию и собирался заняться частной практикой где-нибудь в сельской глубинке. Попав в армию в 1916 году, он не успел получить диплом об окончании медицинского факультета; военную службу он закончил с настолько серьезным ранением руки, что даже шла речь о ее ампутации. Бантинг решительно отказался; это поставило бы крест на его карьере хирурга. Руку удалось сохранить, но это не прибавило Бантингу доходов; он попытался заняться частной практикой, не заработал почти ничего и был вынужден трудиться преподавателем в медицинском училище Западного Онтарио. Он был беден, угрюмоват нравом, лишен яркого научного таланта, но отличался упорством и добросовестностью.

Вопросы, связанные с диабетом и поджелудочной железой, заинтересовали его осенью 1920 года, когда он готовил лекцию на эту тему для своих студентов.

В чем же заключалась посетившая его идея? Как пишет в своей статье Бест, Бантинг «выдвинул предположение, что активное начало, выделяемое островками Лангерганса, разрушается секретом ацидозной ткани поджелудочной железы». Давайте попробуем разобраться, что скрыто за этой медицинской терминологией.

Мы уже упоминали о том, что поджелудочная железа выполняет двойную функцию: выделяет пищеварительный фермент, а в ее островках секретируются гормоны, включая инсулин, который вырабатывают бета-клетки. Инсулин и другие гормоны поступают в кровь, а пищеварительный фермент — по специальному протоку в желудок, так что в поджелудочной железе эти субстанции не смешиваются. Теперь представьте, что мы собираемся получить инсулин самым примитивным способом: умерщвляем животное, извлекаем железу, режем ее на кусочки, растираем в ступке и заливаем физиологическим раствором или каким-нибудь другим реагентом, надеясь, что инсулин экстрагируется в эту жидкость. Казалось бы, это должно произойти — ведь в железе всегда есть некоторый запас инсулина! Но там есть и пищеварительный сок, и когда мы резали и растирали железу, ее структура была нарушена, ткани превратились в кашицу, и сок смешался с инсулином и другими гормонами.

Что же при этом произошло? Образно говоря, гибель инсулина. Ведь инсулин — не что иное как белок, который разлагается пищеварительным ферментом! Именно поэтому мы до сих пор вводим инсулин шприцом, а не глотаем в виде таблетки; в последнем случае белок-инсулин просто переварится в желудке и не попадет к нам в кровь. Именно об этом и догадался Бантинг — о том, что «активное начало» (инсулин) разлагается в измельчаемой железе под влиянием «секрета ацидозной ткани», то есть пищеварительного фермента. Вывод из этих соображений напрашивался сам собой: перевязать проток поджелудочной железы и добиться атрофии ее тканей, выделяющих пищеварительный сок (такие операции уже были известны). После перевязки железа «усохнет», но ее островковый аппарат сохранится в целости и будет по-прежнему секретировать инсулин; такую железу, «очищенную» от пищеварительных соков, и нужно использовать для приготовления инсулина. (Напомним, что эта методика была разработана Соболевым еще в 1901 году.) Вот в чем заключалась идея Бантинга, и с ней, желая получить поддержку, он явился к профессору МакЛеоду в Торонто. Оцените эту ситуацию: Мак-Леод являлся известным ученым-физиологом, крупнейшим в Северной Америке специалистом по углеводному обмену, а Бантинг был сельским хирургом-неудачником, преподавателем из заштатного училища; вдобавок он плохо владел научной терминологией и излагал свои мысли весьма косноязычно. Но, вероятно, душа у МакЛеода оказалась широкой, и упрямый хирург выпросил право работать в его лаборатории в течение восьми недель, а также получил десять собак и одного ассистента. В результате 16 мая 1921 года Бантинг вселился на птичьих правах в одну из лабораторных комнат — как пишет де Крюи, самую убогую и мрачную.

Теперь поговорим о его ассистенте, о молодом Чарльзе Бесте (1899–1978 гг). О нем не упоминается в российских энциклопедиях, и де Крюи сообщает о Бесте немногое, хотя он являлся полноправным соавтором Бантинга, и его жизнь и научная судьба сложились гораздо удачнее — Бест дожил до почтенных лет и получил заслуженную славу. В то время, о котором мы говорим, Бесту было 22 года, он отличался жизнелюбием, энергией и склонностью к научной работе; он закончил четвертый курс медицинского факультета, и Мак-Леод недаром приставил его к Бантингу: этот студент умел делать анализ крови на сахар. По тем временам это являлось большим достижением, так как метод количественного определения сахара в крови был предложен совсем недавно, в 1913 году, медиком по фамилии Банг. Но, при всех своих достоинствах, Чарли Бест был всего лишь молодым студентом. Как не без юмора замечает де Крюи, «он все же понимал в биохимии крови и мочи несколько больше Бантинга, потому что сам Бантинг в этом просто ничего не смыслил».

Зато Бантингу было дано искусство хирурга, чем он воспользовался в полной мере: у одних собак извлек поджелудочную железу, чтобы вызвать диабет, у других перевязал протоки, чтобы железа атрофировалась, и через семь недель, в начале июля, выяснил, что опыты не дают положительных результатов. Пришлось изменить методику операции и снова ждать, поскольку процесс атрофии был не мгновенным, а занимал изрядное время.

Восемь недель истекли, но профессор Мак-Леод не изгнал двух нахлебников из своей лаборатории: то ли демонстрировал широту души, то ли забыл о них, отправившись с визитом в Европу. Им даже удалось раздобыть собак для опытов, но Беста сняли с ассистентского жалованья, и ему пришлось брать взаймы у Бантинга — а тот сам сидел практически без средств. Так вот они и дожили до 27 июля, до исторического дня, когда Бантинг извлек атрофированную железу у одной собаки, растер в ступке, добавил физиологический раствор, профильтровал экстракт и ввел его другому псу, умирающему от диабета. И свершилось чудо: пес ожил, поднялся на ноги и пошел! Правда, на следующий день он околел, а Бантинг погрузился в мрачные расчеты: получалось, чтобы продлить жизнь одной больной собаке на восемь дней, нужно прооперировать и забить пяток с атрофированными железами. Очень неэкономичный способ для получения айлетина! Айлетин — это название, придуманное Бантингом для «активного начала» или «фактора Х»; оно происходит от английского слова «айленд» — «остров», и напоминает, что препарат получен из островков Лангерганса.

Нам не встретились у де Крюи упоминания о том, что Бантингу было известно о работах Соболева. Версия де Крюи совсем иная: он пишет, что Бантинг, озабоченный тем, как производить айлетин в больших количествах, вспомнил о статье одного физиолога, в которой отмечалось, что у младенцев вполне сформирован островковый аппарат, тогда как ткани поджелудочной железы, производящие пищеварительный сок, еще недоразвиты. Основываясь на этом, Бантинг решил, что самый подходящий источник айлетина — железы новорожденных телят, и эта идея привела его прямиком на скотобойню.

Мысль оказалась превосходной, и к ноябрю Бантинг с Бестом разработали способ экстракции айлетина из телячьих желез, а в январе следующего, 1922 года, у них уже была собака-диабетик, прожившая на инъекциях 70 дней (тот самый пес, о котором пишет Бест в своей статье). Все это время профессор Мак-Леод их не тревожил, но они сидели без гроша, будучи на пороге великого открытия. Выручил другой профессор, некий Гендерсон — предоставил Бантингу синекуру на своей кафедре, и эти небольшие средства шли на жилье, питание и покупку телячьих желез.

Пришел черед испытаний айлетина на людях, и Бантинг, действуя в лучших медицинских традициях, вколол препарат себе, затем — Бесту и, наконец, нескольким тяжелым больным в Центральном госпитале Торонто. Интересно отметить, что де Крюи ни словом не упоминает о Леонарде Томпсоне, сыне американского миллионера, и мы полагаем, что история с этим мальчиком нуждается в дополнительном расследовании. Был ли он первым в мире больным, которому ввели инсулин? Где и как это документально зафиксировано? Пока это нам не известно.

Зато де Крюи весьма подробно рассказывает о Джо Джилкристе, земляке Бантинга и его однокашнике по учебе на медицинском факультете. Джилкрист заболел диабетом, и, поскольку сам являлся врачом, понимал неизбежность смерти — а она приближалась семимильными шагами: он едва таскал ноги от истощения.

В этой трагической ситуации он встречается с Бантингом и узнает, что у того есть лекарство — некий волшебный айлетин; правда, еще не слишком чистый и не проверенный на большом количестве больных. Джилкрист предлагает себя на роль подопытного, и 11 февраля 1922 г. ему делают первую инъекцию. Улучшение было мгновенным, но на следующий день он снова чувствовал себя плохо — разумеется, инъекцию требовалось повторить, а средств для этого не имелось. К тому же предстояла серьезная работа по улучшению экстракции препарата, его очистке и концентрации, так как плохо очищенный айлетин вызывал у больных негативные реакции.

Но предварительные результаты были налицо, и в этот момент к делу подключился профессор Мак-Леод со всей мощью своей лаборатории. Мак-Леод, первоклассный ученый, уточнял и доводил до нужной кондиции открытие «сельского хирурга» и студента-медика; и первое, что он сделал, — настоял на изменении названия препарата, который из айлетина превратился в инсулин, от латинского слова «инсула» — остров.

К работам подключился доктор Коллип, один из ведущих сотрудников Мак-Леода, задача которого состояла в том, чтобы очистить препарат и сделать его безвредным для больных.

В этот период, весной 1922 года, происходит нечто странное, чему нет объяснения в книге де Крюи.

Открытие свершилось, но Бантинг по-прежнему сидит без денег и без штатной должности в лаборатории Мак-Леода. Чтобы продолжить исследования, Бест, двадцатитрехлетний студент без научного имени и авторитета, находит поддержку в Коннаутской лаборатории — там дают средства на собак и покупку желез на бойне. Бест и Коллип трудятся не совместно, а в параллель, будто конкуренты: тот и другой лихорадочно ищут способы очистки инсулина. Препарата не хватает, жизнь Джо Джилкриста висит на волоске, но он, совместно с Бантингом, испытывает новые пробы инсулина на больных из Инвалидного госпиталя Торонто.

Распространяются слухи о чудодейственном препарате, город наводнен больными, они умоляют о помощи, но лекарства для них пока что не имеется. Мак-Леод делает сообщение об инсулине на конференции, и научная общественность поздравляет его с успехом.

Странно, очень странно… Но кончается тяжкая весна, препарат очищен (кем?..

Коллипом или Бестом?..), подготовлены публикации, и летом 1922 года инсулином уже лечат вовсю. Впереди — признание и Нобелевская премия; жизнь Бантинга будет короткой, а Беста — долгой, он станет уважаемым ученым, директором института имени Бантинга, удостоится почетных премий, а институт примет в конце концов имя Бантинга и Беста. Джилкрист тоже будет жить; де Крюи встретится с ним в 1930 г. и отметит, что его состояние на двух подколках в день вполне удовлетворительно.

Мы думаем, что изложенная выше версия — еще не полная правда. В марте 2000 года один из нас (Михаил Ахманов) встречался с Сэмом Вентвортом, американским эндокринологом, который поведал массу интересного; его сведения основаны на зарубежных литературных источниках, на рассказах коллег и на личных впечатлениях — в молодые годы доктор Вентворт встречался с Чарльзом Бестом и имел с ним беседу.

Вот несколько штрихов к истории открытия инсулина, добавленных Сэмом Вентвортом.

Весна 1922 года в самом деле была очень тяжелой для Бантинга; материальные затруднения усиливались неудачными попытками очистить инсулин и добиться его необходимой концентрации. Профессор Мак-Леод не очень верил в способности Беста, который занимался этой проблемой, и подключил в параллель Коллипа, считая его гораздо более опытным специалистом. Чего добился Коллип, в точности не известно; де Крюи сообщает, что он будто бы разработал способ очистки, но слишком сложный и непригодный для массового производства. Тем не менее в один прекрасный день Коллип появился в лаборатории Бантинга и с видом превосходства сообщил, что знает, почему попытки Беста безрезультатны. Поделиться информацией он отказался, и Бантинг, доведенный до отчаяния, бросился на него и начал душить. Бест их разнял.

Эта деталь, как и отмеченные выше странности в версии де Крюи, заставляют подозревать, что весной состоялся некий торг, в результате которого Мак-Леод и Коллип признавались соавторами открытия. Бантингу некуда было деваться: на него давили материальные обстоятельства, и он, вероятно, понимал, что такого авторитетного ученого, как Мак-Леод, лучше иметь союзником, а не врагом. По словам Вентворта, все причастные к открытию лица договорились не выносить на публику своих разногласий и сохранить в тайне кое-какие нелицеприятные моменты. Но в полной мере это не удалось, и сведения, просочившиеся через родственников, породили различные слухи.

Мы не будем касаться их, поскольку в данный момент не имеем права использовать все материалы, которые имеются в нашем распоряжении (Сэм Вентворт подарил Михаилу Ахманову книгу Майкла Блисса, канадского историка науки, посвященную открытию инсулина /91/. Эта книга стала бестселлером в Соединенных Штатах, но, чтобы издать ее на русском языке, необходимо приобрести издательские права. Перевод у Михаила Ахманова уже сделан.) Отметим лишь, что судьба Бантинга была нелегкой; он много пил, и случались с ним разные истории, но Бест всегда поддерживал его и выручал, питая к своему бывшему шефу дружеские чувства.

Но стоит ли сейчас вспоминать о недостатках Фредерика Бантинга? Важно ли, что он был угрюмым, обладал тяжелым характером и вовсе не являлся гением? Мы полагаем, что главные его черты достойны уважения: упорство и сочувствие к больным, жертвенность и то осознание ответственности, которое делает врача Врачом; главное, что Фредерик Бантинг выполнил свою клятву Гиппократа.

Добавим еще несколько слов о первых пациентах, чью жизнь продлил инсулин. Леонарду Томпсону, как сказано выше, было четырнадцать лет, и, благодаря инъекциям, он прожил еще тринадцать. Джо Джиллард заболел, вероятно, в тридцатилетнем возрасте, и, по свидетельству де Крюи, в сорок лет выглядел вполне нормально, но его дальнейшая судьба нам неизвестна. Сэм Вентворт назвал еще одно имя — некой женщины или девушки по фамилии Хьюз, лечившейся в Торонто, которая, быть может, являлась первой пациенткой Бантинга и наверняка — одной из первых. В 60х или 70-х годах была предпринята попытка отыскать ее родственников, так как саму мисс или миссис Хьюз не рассчитывали найти в живых. Это оказалось нелегким делом: пришлось просматривать телефонные книги ряда американских городов, выбирать подходящих Хьюзов и звонить им. Но поиск закончился успешно и неожиданно: пациентка Бантинга была жива и относительно здорова.

Художник оставляет после себя картины, писатель — книги, ученый — изобретения и открытия, и все мы — или большинство из нас — оставляем детей. Дети — наше ближайшее потомство, наше продолжение, продление нашей жизни. Но только жизнь врача продляется в других людях, не связанных с ним общностью крови.


Дата добавления: 2015-07-23 | Просмотры: 1621 | Нарушение авторских прав



1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 | 44 | 45 | 46 | 47 | 48 | 49 | 50 | 51 | 52 | 53 | 54 | 55 | 56 | 57 | 58 | 59 | 60 | 61 | 62 | 63 | 64 | 65 | 66 | 67 | 68 | 69 | 70 | 71 | 72 | 73 | 74 | 75 | 76 | 77 | 78 | 79 | 80 | 81 | 82 | 83 | 84 | 85 | 86 | 87 | 88 | 89 | 90 | 91 | 92 | 93 | 94 | 95 | 96 | 97 | 98 | 99 | 100 | 101 | 102 | 103 | 104 | 105 | 106 | 107 | 108 | 109 | 110 | 111 |



При использовании материала ссылка на сайт medlec.org обязательна! (0.006 сек.)