АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

БИЛЕТ№43

1 - Вирусная теория этиологии опухолевого роста: Опухоль – типовой патологический процесс, представляющий собой нерегулируемое распределение ткани, не связанное с общей структурой пораженного органа и его функциями. Причиной развития спонтанных опухолей - опухолеродные вирусы, в основном РНК. При их классификации используется тип нуклеиновой кислоты, входящей в состав вируса (РНК или ДНК), место и способ размножения вируса в клетке, форма. Различают 4 группы вирусов:

1. РНК-содержащие вирусы спиралевидной формы, которые размножаются в цитоплазме. К ним относятся вирусы лейкоза мышей и кур, саркомы Рауса, вирус молока, открытый Биттнером, и др.

2. РНК-содержащие вирусы полиэдральной формы. Вирусы всех групп, содержащих РНК, называют онкорнавирусами (онкогенны-ми, содержащими РНК) или ретровирусами (из-за способности передавать информацию в обратном направлении — от РНК к ДНК).

3. ДНК-содержащие вирусы полиэдрической формы, они размножаются в ядрах клеток. К ним относятся вирусы папилломы кроликов, полиомы, бородавки человека, вакуолизирующий вирус обезьян-SV. Свойства этих вирусов настолько типичны для всей группы, что их объединяют под общим названием papova (папова), происходящим от начальных букв названий опухолей и функциональных изменений (papilloma, polioma, vacuolisation).

4. Крупные ДНК-содержащие вирусы. Они размножаются в цитоплазме, образуя характерные клеточные включения. Из опухо-леродных в данную группу входят вирус фибромы Шоупа, вирус Яба, вирус контагиозного моллюска. Все они очень похожи на вирус оспы и вызывают чаще всего доброкачественные опухоли.

(Примеры: Вирус полиомы, содержит одну молекулу ДНК в виде двойного кольца.Он может вызывать до 27 типов опухолей в различных тканях. При введении вируса новорожденным животным заболеваемость достигает 100%. С возрастом чувствительность к вирусу снижается. Лимфома Беркитта поражает подчелюстные лимфатические узлы у детей и распространена среди населения низменных районов Африки.)

Установлена связь вирусов с возникновением и развитием ряда распространенных опухолей человека: вируса герпеса и рака шейки матки; вируса гепатита В и гепатоцеллюлярной карциномы (рак печени, происходящий из гепатоцитов), аденовирусов и опухолей эпителия верхних дыхательных путей, с которыми оказался связанным также вирус Эпштейна-Барр (назофарингеальные опухоли).

Имеется явная связь между онкогенными ДНК-содержащими вирусами папиллом и опухолями половых органов человека. Экспериментально показано, что онкорновирусы в ДНК-форме имеются в хромосомах нормальных клеток. Но они не проявляют свое действие, возможно, благодаря функции генов-репрессоров клетки, подавляющих вирусный геном. При воздействии, например, химических канцерогенов эта неактивная ДНК (провирус) начинает функционировать как часть генома клетки, вызывая преобразование здоровой клетки в опухолевую.

Для встраивания в геном клетки генома онкорнавирусов имеет значение «обратная передача генетической информации». Передача наследственной информации возможна не только от ДНК на РНК, но и в обратном направлении. Был найден особый фермент, который по РНК, как по матрице, осуществлял синтез комплементарной ДНК. Фермент был назван обратной транскриптазой, или РНК-зависимой ДНК-полимеразой. В РНК-содержащих опухолеродных вирусах была обнаружена вирусная обратная транскриптаза, а в геномах клеток — ДНК-копии этих вирусов. Таким образом, возникла идея профилактики и лечения опухолей, вызываемых онкорна-вирусами, путем подавления обратной транскриптазы. Установлено, что в геноме опухолеродных вирусов имеется онко-ген, обусловливающий трансформацию нормальных клеток в опухо-левые. Эти онкогены вирусы захватили в геноме ранее инфицированных ими клеток, в которых эти нормальные гены участвуют в регуляции клеточного деления. Вирусы, захватывая в свой геном нормальные клеточные гены-регуляторы деления, нарушают регуляторные участки нормальных генов, так что вирусные онкогены не подчиняются в клетке нормальным регуляторным взаимоотношениям.

Нормальная индукция клеточного деления включает в себя следующие механизмы и вещества: внеклеточный фактор роста соединяется на мембране клетки со специфическим для него рецептором, рецептора сигнал передается молекулой проводника, идущей через мембрану, внутрь клетки, где активирует внутриклеточную часть рецептора. От последней сигнал поступает в ядро клетки, где активирующиеся специализированные молекулы включают работу одних генов и ингибируют другие гены.

Оказалось, что в качестве онкогенов вирусы используют все описанные выше виды молекул, осуществляющие в норме включение клеточного деления:

1. Факторы роста. Онкоген sis вируса саркомы обезьян оказался аналогом нормального тромбоцитарного фактора роста человека (ТФР), который стимулирует размножение фибробластов. Обнаружено, что sis является геном, кодирующим р-цепочку ТФР. В отличие от нормального ТФР, который активируется, соединяясь с рецептором на мембране клетки, продукт вирусного онкогена вырабатывается уже в активном состоянии и в соединении с рецептором клетки для активации не нуждается.

2. Рецепторы клеточных мембран. Аналогами рецепторов клеточных мембран являются продукты вирусных онкогенов SRC вируса саркомы Рауса, erb В-вирусов AEV, вызывающих у птиц саркомы и рак. Оказалось, что erb В является аналогом клеточного рецептора для эпидермального фактора роста (ЭФР), его внутриклеточной частью, по своему действию — протеиновой тирозиновой киназой (присоединяет к тирозиновым остаткам протеинов фосфатные группы, от чего функциональная активность фосфорилированных белков резко меняется). В отличие от нормального рецептора продукт вирусного онкогена вырабатывается в активном состоянии и имитирует для клетки воздействие ЭФР.

3. Передатчики сигналов. Примерами вирусных онкогенов, ко-дирующих аналоги передатчиков сигналов в клетках, являются ras иРКС.

4. Цитоплазматические и ядерные белки. В ядре обнаружены продукты онкогенов V-myc, V-myb вирусов, вызывающих у птиц миелоидный лейкоз, v-fos вируса остеосарком у мышей; широко распространен онкогенный индуктор Р53. Продукты многих онкогенов ДНК-содержащих вирусов обнаруживаются в ядрах трансформируемых клеток: продукт ELA — регулятор транскрипции в ядре и цитоплазме, большой белок Т-вируса SV-40 в ядре инициирует синтез ДНК, влияет на транскрипцию, стабилизирует Р53.

По биохимической активности продуктов своего синтеза онкогены вирусов и соответствующие им клеточные протоонкогены могут быть разделены на следующие группы: 1) тирозиновые протеинки-назы: yes, fgr, fps, ros, fms, erbB, ser, abL; 2) серинтреониновые прот-еинкиназы (фосфорилируют белки по радикалам аминокислот серина и треонина): mos, mil, raf; 3) семейство ras онкогенов, происходящих от факторов роста дрожжей, являются активаторами адени-латциклазы и гуанилатциклазы; 4) индукция деления через ядерные белки: myc, myb, fos; 5) аналоги факторов роста: sis.

2. Экстренные и долговременные адаптивные реакции при кислородной недостаточности. Гипоксия — типовой патологический процесс кислородного голодания клеток, возникающего как при недостаточной поставке кислорода, так и при нарушении его использования в клетках.

Умирание клетки, протекающее по механизму некробиоза, независимо от его первопричины включает развитие прогрессирующей клеточной гипоксии. Апоптоз, хотя и начинается без выраженнной гипоксии, харак-теризуется развитием гипоксии клетки на далеко зашедших стадиях. Стресс защищает от крайне широкого круга патогенных факторов именно путем увеличения резистентности к острой гипоксии, то есть «неспецифическая резистентность» в данном случае может быть понята как антигипоксическая резистентность. Даже деструкция клетки свободными кислородными радикалами при избытке окислителя — гипероксии все равно предусматривает, на определенном этапе, нарушение ими структуры и функции митохондрий и тканевую гипоксию, пусть и на фоне гипероксии.

Гиперкапния — избыточное парциальное напряжение двуокиси уг-лерода в крови (оценивается по венозной крови), не всегда сопровождает гипоксию (отсутствует при гипобарической гипоксии, при дыхательной гипоксии связанной с шунтовыми формами дыхательной недостаточности (ДН), например, при горной болезни и на высоте бронхиального астматического приступа). Гиперкапния — сильнейший гуморальный стимулятор дыхательного центра. Двуокись углерода — важный эндогенный антиоксидант, позволяющий оттянуть необратимую стадию гипоксического некробиоза. Гиперкапния способствует ацидозу. Умеренная гиперкапния не является отягощающим фактором при гипоксии.

Гипокапния — недостаточное парциальное напряжение двуокиси уг-лерода в крови. Гипокапния может быть следствием гипервентиляции. Гипокапния вызывает рефлекторное снижение мозгового кровотока, тормозит дыхательный центр и способствует развитию алкалоза и некоторых сердечных аритмий. Гипокапния сопровождает гипобарическую гипоксию и отягощает ее течение. Гипокапния возможна при некоторых формах дыхательной гипоксии (при паренхиматозной дыхательной не-достаточности и при вентиляционной ДН с выраженным обструктив-ным синдромом).

При острой гипоксии мобилизуются срочные компенсаторные меха-низмы, основанные на гиперфункции дыхательной, сердечно-сосудистой систем и эритрона. На уровне клеток компенсаторные механизмы связаны с активацией гликолиза. Буферные системы, реактивируемые почками и легкими, стремятся поддержать рН.

При хронической гипоксии мобилизуются долгосрочные компенсатор-ные механизмы, основанные на гипертрофии и гиперплазии в пределах дыхательной, сердечно-сосудистой систем и эритрона. Как и любой другой патологический процесс, гипоксия развивается в две стадии — компенсации (возможным поддерживать нормальное снабжение тканей кислородом вопреки нарушению доставки его) и декомпенсации (При истощении приспособительных механизмов развивается стадия декомпенсации или собственно кислородное голодание).

Компенсаторно-приспособительные реакции:

Увеличение легочной вентиляции - рефлекторное возбуждение дыхательного центра импульсами с хеморецепторов сосудистого русла, синокаротидной и аортальной зон, которые обычно реагируют на изменение химического состава крови и в первую очередь на накопление углекислоты (гиперкапния) и ионов водорода.

Повышение количества эритроцитов и гемоглобина увеличивает кислородную емкость крови. Выброс крови из депо может обеспечить экстренное, но непродолжительное приспособление к гипоксии. При белее длительной гипоксии усиливается эритропоэз в костном мозге, о чем свидетельствуют появление ретикулоцитов в крови, увеличение количества митозов в эритронормобластах и ги-перплазия костного мозга.

Изменения кривой диссоциации оксигемоглобина - повышается способность молекулы гемоглобина А присоединять кислород в легких и отдавать его тканям.

Механизмы долговременной адаптации к гипоксии: то, что выше может обеспечить стойкого и длительного приспособления к гипоксии, так как требует для своего осуществления повышенного потребления кислорода, сопровождается повышением интенсивности функционирования структур (ИФС) и усилением распада белков. Аварийная гиперфункция требует со временем структурного и энергетического подкрепления, что обеспечивает не просто выживание, а возможность активной физической и умственной работы при длительной гипоксии.

Установлено, что в системах, ответственных за транспорт кислорода, развиваются явления гипертрофии и гиперплазии - увеличивается масса дыхательных мышц, легочных альвеол, миокарда, нейронов дыхательного центра; усиливается кровоснабжение этих органов за счет увеличения количества функционирующих ка-пиллярных сосудов и их гипертрофии (увеличения диаметра и длины). Это приводит к нормализации интенсивности функционирования структур. Гиперплазию костного мозга тоже можно рассматривать как пластическое обеспечение гиперфункции системы крови.

Получены данные о том, что при длительной акклиматизации к высотной гипоксии улучшаются условия диффузии кислорода из альвеолярного воздуха в кровь благодаря повышению проницаемости легочно-капиллярных мембран, увеличивается содержание мио-глобина, который представляет собой не только дополнительную кислородную емкость, но и обладает способностью стимулировать процесс диффузии О2 в клетку.

Большой интерес представляют адаптационные изменения в системе утилизации кислорода. Здесь принципиально возможно следующее: 1) усиление способности тканевых ферментов утилизировать кислород, поддерживать достаточно высокий уровень окислительных процессов и осуществлять нормальный синтез АТФ вопреки гипоксемии; 2) более эффективное использование энергии окислительных процессов (в частности, в ткани головного мозга установлено повышение интенсивности окислительного фосфорили-рования вследствие большего сопряжения этого процесса с окислением); 3) усиление процессов бескислородного освобождения энергии при помощи гликолиза (последний активизируется продуктами распада АТФ, а также вследствие ослабления ингибирующего влияния АТФ на ключевые ферменты гликолиза).

Другой механизм адаптации к гипоксии заключается в увеличении количества дыхательных ферментов и мощности системы митохондрий путем увеличения количества митохондрий. Начальным звеном - торможение окисления и окислитель-ного ресинтеза аденозинтрифосфорной кислоты при недостатке кислорода, в результате чего в клетке уменьшается количество макроэргов и соответственно увеличивается количество продуктов их распада. Соотношение [АДФ] х [Фн]/[АТФ], обозначаемое как потенциал фосфорилирования, увеличивается. Этот сдвиг является стимулом для генетического аппарата клетки, активация которого приводит к увеличению синтеза нуклеиновых кислот и белков в системе митохондрий. Масса митохондрий увеличивается, что означает увеличение числа дыхательных цепей. Таким путем восстанавливается или повышается способность клетки вырабатывать энергию вопреки недостатку кислорода в притекающей крови.

Описанные процессы происходят главным образом в органах с наиболее интенсивной адаптационной гиперфункцией при гипоксии, т.е. ответственных за транспорт кислорода (легкие, сердце, дыхательные мышцы, эритробластический росток костного мозга), а также наиболее страдающих от недостатка кислорода (кора большого мозга, нейроны дыхательного центра). В этих же органах увеличивается синтез структурных белков, приводящий к явлениям гиперплазии и гипертрофии. Таким образом, длительная гиперфункция систем транспорта и утилизации кислорода получает пластическое и энергетическое обеспечение (Ф.З.Меерсон). Эта фундаментальная перемена на клеточном уровне меняет характер адаптационного процесса при гипоксии. Расточительная гиперфункция внешнего дыхания, сердца и кроветворения становится излишней. Развивается устойчивая и экономная адаптация.

Повышению устойчивости тканей к гипоксии способствует активизация гипоталамо-гипофизарной системы и коры надпочечников. Гликокортикоиды активизируют некоторые ферменты дыхательной цепи, стабилизируют мембраны лизосом.

При разных видах гипоксии соотношение между описанными приспособительными реакциями может быть различным. Так, например, при дыхательной и циркуляторной гипоксии ограничены возможности приспособления в системе внешнего дыхания и кровообращения. При тканевой гипоксии неэффективны приспособительные явления в системе транспорта кислорода.

Моделирование острой Гипоксии - Течение кислородного голодания у взрослого и новорожденного животного. Порядок проведения опыта. Берутся взрослая мышь и новорожденный крысенок (т.к.мышата слишком малы, крысёнок по размерам, как взрослая мышь, таким образом на результатах опыта меньше сказываются различия в абсолютном потреблении кислорода). Животные помещаются в барокамеру. Выкачивается воздух и создается разрежение, величина которого контролируется по манометру (шкала показывает доли от 1 атмосферы). Для того чтобы определить величину давления в барокамере, нужно 760 мм рт. ст. умножить на величину давления, определяемую по манометру. Регистрируется изменение дыхания (поверхностное, частое, периодическое, агональное) изменение координации движения (беспокойство, потеря устойчивости, отдельные подергивания конечностей, общие судороги, кома); изменение окраски кожи, ушей, лапок, экзофтальм.

3. Недостаточность пищеварения. - Язвенная болезнь - дефекты на слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки и носит хронический характер. В этиологии большое значение имеют: психическая травма, эмоциональное и физическое перенапряжение, различные стрессовые ситуации. Эксперименте на собаках и кошках показал, что «ошибка» высшей нервной деятельности приводит к нарушению моторной и секреторной функций желудка, а в ряде случаев и к образованию дефектов его слизистой оболочки. Погрешности в питании — нерегулярный прием пищи, употребление чрезмерно горячей еды, алкоголя, злоупотребление острыми блюдами, диета с высокой концентрацией поваренной соли, курение. Определенную роль играет наследственное предрасположение, в частности преобладание тонуса парасимпатической части вегетативной нервной системы. Роль грубой, неадекватной пиши в возникновении язвенных поражений была доказана в эксперименте Л.Ашоффом. Предварительное голодание животных способствует воспроизведению у них язв путем стрессорных и других воздействий. Инфекционных возбудителей (вируса герпеса, а также грамотрицательной спиральной бактерии Сатруiobacterpylori), нарушение последним возбудителем защитного слизистого барьера.

Патогенез - основное значение имеет нарушение равновесия между повреждающими (агрессивными) и защитными факторами. К факторам агрессии относят действие кислого желудочного сока (кислотно-пептический фактор), механическое, термическое и химическое повреждение слизистой желудка (токси-нами, микроорганизмами, неадекватной пищей, лекарственными веществами и т.д.). Защитную роль играют слизистый барьер, препятствующий обратной диффузии Н+-ионов и их повреждающему действию, адекватное кровоснабжение и высокий регенеративный потенциал слизистой оболочки, простагландины, тучные клетки. Такую же роль выполняет нейтрализация кислого секрета слюной и панкреатическим соком, а также антродуоденаль-ное торможение.

Роль кислотно-пептического фактора подтверждается тем, что у многих больных при локализации язвы в двенадцатиперстной кишке повышены кислотность и переваривающая способность желудочного сока.

Можно вызвать при помощи веществ, усиливающих желудочную секрецию и повышающих кислотность желудочного сока (пента-гастрин, гистамин, резерпин, атофан), а также при помощи хронического раздражения блуждающего нерва, стимулирующего желудочную секрецию и выработку гастрина.

Решающую роль в сохранении высокой резистентности слизистой оболочки желудка играет адекватное нервно-трофическое обеспечение. С ним связано быстрое (за 4—6 дней) обновление поверхностных клеток желудка, установленное при помощи современных радиоавтографических методов.

Важную роль в патогенезе придают гуморальным нарушениям. У больных отмечают увеличение концентрации гистамина в крови и в слизистой оболочке желудка, а также снижение активности гистаминазы. Предполагают, что, воздействуя на Н2-рецепторы, гистамин повышает продукцию соляной кислоты париетальными клетками и нарушает микроциркуляцию.

Установлено обострение при длительном введении с лечебной целью гликокортикоидов или кортикотропина. Гормоны повышают секрецию и кислотность желудочного сока и снижают содержание слизи, играющей защитную роль. Они также тормозят синтез белков и регенерацию клеток. Описано развитие язв при гастринпродуцирующей опухоли (гастринома) поджелудочной железы или желудка (синдром Золлингера—Эллисона), а также при инсуломе и опухолях околощитовидных желез.

Нарушение образования желчи — холестаз. Холестаз может проявляться как функциональный дефект образования желчи на уровне гепатоцита (внутрипеченочный холестаз), или как органические, либо механические нарушения секреции и оттока желчи (внепеченочный холестаз). Клинически холестаз характеризуется повышением в крови уровня прямого билирубина, солей желчных кислот, холестерина (все они в норме секретируются в желчь). Проявления холестаза определяются вызвавшей его причиной.

Маркеры холестаза - На каналикулярной (обращенной в желчный капилляр) мембране гепатоцита локализованы щелочная фосфатаза (ЩФ) — связана с внеш- ней поверхностью каналикулярной мембраны, гамма-глутамилтранспеп-тидаза (гамма-ГТП), сывороточная лейцинаминопептидаза (ЛАП) и 5 '-нуклеотидаза (5 '-НТ).

При повреждении клеток печени может наблюдаться некоторое повышение содержания ЩФ, при этом степень возрастания уровней ЩФ значительно выше, чем повышение трансаминаз при холестатических состояниях. Фракционное определение изоферментов ЩФ позволяет установить источник, поскольку ЩФ содержится и в костях, и в плаценте, и в кишечнике, и в лейкоцитах.

Другим способом оценки источника повышения уровней ЩФ в случае заболеваний печени служит определение ГТП, ЛАП, 5-НТ.

Повышение уровня ГТП вызывается приемом алкоголя и, следовательно, может быть маркером повреждения печени при хроническом алкоголизме.

Возрастание содержания всех упомянутых ферментов свидетельствует о гепатобилиарном поражении и совпадает с повышением активности ЩФ.

Нарушение пищеварения, связанное с нарушением выделения желчи и панкреатического сока. Отсутствие желчи (ахолия) или недостаточное ее поступление (гипохолия) в двенадцатиперстную кишку возникают вследствие нарушения желчеобразования и желчевыде-ления и сопровождаются нарушением переваривания и всасывания жиров, снижением перистальтики кишок и усилением в них процессов гниения и брожения. Серьезные нарушения пищеварения вызывают изменения панкреатической секреции, так как поджелудочная железа вырабатывает все основные пищеварительные ферменты. Основную массу белков панкреатического сока (свыше 70%) составляют лротеолитические ферменты: трипсин, химотрипсин, эластаза, карбоксипепти-даза (А и В) и калликреин. Все эти ферменты, а также фосфолипаза А вырабатываются в неактивном состоянии (в виде зимогенов). Остальные ферменты — липаза, ос-амилаза, РНКаза и ДНКаза - секре-тируются в активной форме. При закупорке или сдавлении протока поджелудочной железы, муковис-цидозе (кистозный фиброз поджелудочной железы), остром и хроническом панкреатите или дуодените, нарушении нервно-гуморальных механизмов регуляции панкреатической секреции. Секреторным нервом поджелудочной железы является блуждающий нерв; гуморальная регуляция осуществляется с помощью секретина, который активирует выделение воды и гидрокарбонатов, холецисто-кинина (панкреозимина), стимулирующего продукцию ферментов, и панкреатического полипептида, тормозящего ее.

При отсутствии панкреатического сока значительная часть жира не переваривается и выделяется с калом (стеаторея). Нарушение переваривания белков возникает при недостаточной выработке пеп-тидаз поджелудочной железы, а также при нарушении их активации. Так, трипсиноген активируется энтерокиназой кишечного сока и ау-токаталитически, остальные протеолитические ферменты и фосфолипаза А активируются трипсином. При снижении панкреатической секреции нарушается гидролиз нуклеиновых кислот пищи и в меньшей степени — расщепление крахмала.

4. - Недостаточность фолацина (фолиевой кислоты) - данное вещество является птероил-глутаминовой кислотой и содержит остатки 2-амино-4-окси-6-метилптеридина, глута-миновой и, что особенно интересно — пара-аминобензойной кислот (незаменимый фактор для многих микроорганизмов). Глутаминовых остатков в молекуле витамина может быть различное количество. Фолаты содержатся в растительной пище — бобах, петрушке. И в животной: в печени, почках, мясе.

При спру их усвоение резко падает. Полагают, что при некоторых формах данного заболевания может иметь место первичный дефект гидролаз, необходимых для мембранного пищеварения предшественников абсорбируемого фолацина. Порочным кругом в развитии спру считается вторичное нарушение регенерации кишечного эпителия при отсутствии всасывания фолацина, которое дополнительно ограничивает поступление фолиевой кислоты в организм. Различные формы спру, особенно, тропические, рассматриваются как состояния, клиника которых, главным образом, определяется фолациновым гиповитаминозом.

Всасывание фолацина снижается у алкоголиков под действием этанола, а также при приеме ряда лекарств (фенитоина, барбитуратов). Кислые пищевые продукты понижают абсорбцию фолатов. В целом, по причине крайней неустойчивости к кулинарной обработке и плохого всасывания, сбалансированный рацион содержит не более 2/3 от суточной потребности в фолацине, которая составляет у взрослого человека до 400 мкг/100 г. Остальное дополняет микрофлора кишечника. Беременность, кормление грудью и другие состояния напряжённой адаптации характеризуются очень значительным повышением потребности в данном витамине и соответствующим возрастанием степени риска гиповитаминоза. Повышены потери фолатов у лиц с экзоэритроцитарными гемолитическими анемиями, когда внутриэритроцитарная фолиевая кислота оказывается в плазме и выводится с мочой, а также у больных шелушащимися кожными заболеваниями. Гемобластозы и злокачественные опухоли тоже сильно увеличивают потребности в фолацине. Наконец, фолацин теряется при гемодиализе.

Запасы фолатов в организме сосредоточены в печени и почках и приближаются к 5—20 мг, что оттягивает начало клинически явного гиповитаминоза на несколько месяцев после момента, когда поступление фолацина становится неадекватным. Заболевания печени повышают скорость развития фолатной недостаточности. При поступлении в клетку данная форма витамина превращается в деметилированную при участии витамина В12. Если этого не происходит, клетки будут легко терять фолат, так как полиглутаминированию и сохранению в интрацеллюлярном отсеке подвергается только тетрагидрофолат. Именно поэтому при гиповитаминозе В|2 развивается и нарушение использования клетками фолацина (см. ниже). Метаболическая роль фолацина крайне важна. Витамин активен в форме тетрагидро-фолата, который возникает из дигидрофола-та при действии дигидрофолатредуктазы. Наследственный дефект этого фермента ведет к стойкой мегалобластической анемии. Тетрагидрофолат — это кофермент, содействующий включению одноуглеродных фрагментов (метильной, формильной, метилено-вой групп) из серина и дериватов гистидина в различные соединения. Важнейшим аспектом этой функции является участие фолат-зависимых ферментов в синтезе пуринов, а также пиримидинового азотистого основания тимина (см. выше «Патофизиология нуклеинового метаболизма»). Фермент тимидилатсинтетаза превращает дезоксиури-дил-монофосфат в дезокситимид ил-монофосфат. При этом тетрагидрофолат окисляется в дигидрофолат и нуждается в восстановлении. Если имеется гиповитаминоз по фолацину, уридилаты не превращаются в тимидилаты. Синтез РНК при этом существенно не страдает. Но в ДНКтиминовые нуклеотиды перестают включаться и частично заменяются на уридиновые. Образуется аномальная легко фрагментируемая ДНК. Кроме того, синтез ДНК резко замедляется. Это ведет к нарушению клеточного цикла быстро пролифериру-ющих клеток, в частности, гемопоэтических и эпителиальных. Данные звенья патогенеза и формируют картину фолат-дефицитных состояний. Из-за замедления клеточного цикла эритроидные предшественники реже делятся и дают меньше красных кровяных клеток. Они дольше пребывают в интерфазе, синтезируя гемоглобин. Формируется ядер-но- цитоплазматическая асинхрония. Получаются мегалобласты и мегалоциты, имеющие повышенный цветовой показатель, но пониженный срок жизни. Нестабильная ДНК формирует структуры типа колец Кабо и телец Жолли. Развивается гипорегенератор-ная гиперхромная мегалобластическая анемия. Подобные же нарушения миелопоэза ведут к тромбоцитопении и лейкопении со сдвигом ядерной формулы гранулоцитов вправо и гиперсегментацией их ядер. Устойчивость мегалоцитов к гемолизу понижена, в связи с чем мегалобластические состояния могут даже сопровождаться гипербилируби-немией, хотя усиленный гемолиз и не служит главным механизмом данных анемий.

Нарушается и пролиферация эпителия, что проявляется хейлозом, гунтеровским глосситом (сухой красный «лакированный язык»), эзофагитом, конъюнктивитом, атро-фическими или эрозивными гастритом и энтеритом. Вследствие этого бывает ахлоргид-рия, поносы (реже — запоры), стеаторея. Происходит задержка роста, ухудшение заживления ран, развивается иммунодефицит, возможно оживление хронических инфекций и субфебрилитет. Фолин-зависимые ферменты участвуют в синтезе серина и вали-на. Тетрагидрофолат необходим и для синтеза (путём метилирования гомоцистеина) ме-тионина, а также для катаболизма гистидина. При нехватке фолацина накапливается промежуточный продукт катаболизма последнего — форминоглутаминовая кислота, определение которой в моче обладает диагностическим значением для дифференцировки между фолациновым и кобаламиновым дефицитами. Дефицит фолацина может приводить к вторичной гомоцистеинурии и нехватке незаменимой аминокислоты метионина, что способствует атеросклерозу и стеатозу пече-ни, понижает функцию надпочечников.

Лабораторные признаки фолацинового дефицита включают также снижение уровня фолацина плазмы (в норме 6-15 нг/мл) и фолацина эритроцитов (в норме 150— 600 нг/мл эритроцитарной массы). Если причиной фолацинового дефицита служат гемобластозы и печеночная недостаточность, то уровень фолатов в плазме часто нормален, несмотря на дефицит фолацина в тканях.

Важным дифференциально-диагностическим признаком, присутствующим (хотя и не всегда) при кобаламиновом дефиците и практически отсутствующим при фолациновой недостаточности, служит демиелинизи-рующая полинейропатия.

Известно множество антивитаминов фо-лиевой и парааминобензойной кислот, которые широко применяются в химиотерапии. Они могут вызывать клинически выраженный фолациновый гиповитаминоз. Это, прежде всего, цитостатики (аминоптерин, аметоптерин, и особенно — метотрексат). Данные лекарства ингибируют дигидрофо-латредуктазу. Более слабое аналогичное действие оказывают триметоприм, пентамидин, пириметамин, триамтерен. Сульфаниламиды тормозят у бактерий- синтез фолацина из парааминобензойной кислоты, на чем основан их лечебный эффект. Но это же свойство создает риск дисбактериоза и фолациновой недостаточности при сульфаниламидной терапии. Для преодоления токсичности анта-гонистов тетрагидрофолат-редуктазы пользуются фолиновой кислотой (лейковорином).

Гиповитаминоз В12 - Еще в XIX столетии Т. Аддисон и А. Бирмер описали злокачественную анемию с увеличением диаметра незрелых красных кровяных клеток, сопровождаемую ахилическим гастритом с атрофией слизистой желудка. В XX столетии Дж. X. Уиппл показал, что введение печени в рацион собак с мегалобластически-ми анемиями приводит к стимуляции кроветворения, а затем Ж.Р. Мино и У.П. Мерфи (1926) добились излечения мегалобластичес-ких состояний у человека большими количествами печени. Однако, диетотерапия печенью оставалась неэффективной при анемии Аддисона-Бирмера. В связи с этим, В. Кэстл (1928) предположил, что ее развитие зависит от внешнего фактора пищи и внутреннего, выделяемого слизистой желудка. В 1948 г. Смитом, Райксом и соавт. был выделен в кристаллической форме агент, ответственный за лечебный эффект печени при мега-лобластической анемии (внешний фактор Кэстла или, как часто транскрибируют Кас-ла), чуть позже Баркер охарактеризовал его коферментную форму — кобаламин. Вещество получило название витамин В12. В ани-он-замещённой форме цианкобаламина он стал использоваться в фармакотерапии. Но только в пятидесятых годах Д. Кроуфут-Ход-жкин удалось расшифровать крайне сложную химическую структуру витамина (рис. 79), используя рентгеноструктурный анализ (1955). Витамин оказался кобальт-содержа-щим геминоподобным соединением (молекулярной массой 1356 Д). Позже выяснили и природу внутреннего антианемического фактора Кэстла. Это был гексозамин-содержащий мукопротеин обкладочных клеток слизистой желудка, образующий с внешним фактором комплекс, защищающий его раз-рушения в кишечнике. Лишь в составе такого комплекса В12 эффективно всасывается в тонком кишечнике с помощью специального рецептора. В Скандинавии описано редкое аутосомно-рецессивное наследственное заболевание — болезнь Имерслунда- Грэсбека, при котором сильно ограничено кишечное всасывание витамина В]2 из-за дефекта данного кишечного рецептора и имеется проте-инурия. Описаны и единичные наблюдения мегалобластической анемии, связанной с наследственным дефектом самого внутреннего фактора Кэстла.

В 90-е годы, при решающем вкладе австралийского патолога Б.Х. Тоха, было установлено, что злокачественная анемия Аддисона-Бирмера — аутоиммунное расстройство, вызванное аутоантителами к компонентам водородного насоса и гастринового рецептора обкладочных клеток слизистой желудка, а также, у ряда больных — аутоантителами против внутреннего фактора Кастла. Именно поэтому пероральная терапия печенью у таких больных не давала эффекта. Однако, позже оказалось, что при сверхвысоких концентрациях витамина В|2 в кишечнике и суточной дозе от 200 мкг он всасывается и без внутреннего фактора Кэстла.

Кобаламин — уникальное соединение, не образуемое ни животными, ни высшими растениями. Лишь микроорганизмы способны к созданию его молекул. В связи с этим, высоким содержанием витамина В12 отличаются весьма неаппетитные субстанции — осадок сточных вод (50 мкг/г), речной ил (3 мкг/г), отходы производства антибиотиков и навоз (0,1 мкг/г). Микрофлора кишечника человека синтезирует витамин В12при наличии витамина PR Высшие растения накапливают сравнительно немного витамина, а животные — гораздо больше. Ценными источниками витамина являются печень (90—150 мкг/100 г), почки (20-50), рыба (11-15, особенно, пикша и сельдь), мясо (2-8). Человеку необходимо в день не более 2-3 мкг витамина В12. Витамин устойчив к термообработке пищи, но разлагается на свету. Достоверно доказана этиологическая роль строгого вегетарианства в возникновении гиповитаминоза В12. К этиологии данного нарушения самое прямое от-ношение имеют и гельминтозы, так как многие паразитические черви избирательно абсорбируют витамин В|2. Особенно, этим отличаются широкий лентец и анкилостома. Всасывание витамина страдает при энтеритах, в том числе спру, резекции кишечника и действии таких лекарств, как неомицин, па-рааминосалициловая кислота и колхицин.

После всасывания витамин поступает в портальный кровоток в комплексе с транско-баламином II (35 кД) и проникает в гепатоци-ты, причём, по некоторым данным, и в этом процессе участвует гастромукопротеин или его фрагменты. В печени витамин депонируется, причём в настолько существенных количествах, что даже после тотальной резекции желудка первые признаки явной мега-лобластической анемии отмечаются при обычной диете лишь через 3-4 года. По-видимому, в печени депонируемый витамин прочно связан с траискобаламином 1(121 кД). Этот же комплекс проникает в кровь и переносится плазмой. При аутосомно-репессив-ном наследственном дефиците транскобала-мина II развиваются мегалобластическая анемия, лейкопения и иммунодефицит (см. т. I, с. 480-481). При нехватке транскобаламина 1 гематологических аномалий не отмечено. Существует и транс кобал амин III, как полагают, участвующий вместе с остальными транспортерами витамина в предупреждении потерь кобал амина.

Активными формами витамина В12 в организме человека служат метилкобаламин и аденозилкобаламин. Первый необходим для мети-лирования гомоцистеина в метионин. Торможение этой реакции при гиповитаминозе В,2 имеет весьма фатальные для метаболизма последствия. Нехватка метионина затрудняет образование холина, а значит — фос-фолипидов, и экскрецию липопротеидов печенью. Избыток гомоцистеина может способствовать развитию атеросклероза (см. выше). Но главное, перестает деметили-роваться 5-метилтетрагидрофолиевая кислота и нарушается ее превращение в тетра-гидрофолат, удерживающийся внутри клеток. Поэтому, данный метаболит теряется из клеток и, несмотря на достаточное количество фолата и тетрагидрофолата в крови, ткани испытывают гиповитаминоз по фолацину. Вот почему, основой клинической картины гиповитаминоза В12, как и при фолациновой недостаточности, служат проявления мега-лобластического кроветворения. По этой же причине фолацин и кобаламин являются си-нергистами, а большие дозы фолацнна эф-фективны при гиповитаминозе В12. Так как фолацин необходим в синтезе пиримидино-вых и пуриновых нуклеотидов не только ге-мопоэтическим клеткам, а всем клеткам организма, в первую очередь, быстро проли-ферирующим, то проявления авитаминоза В)2, как и нехватки фолиевой кислоты, сопровождаются характерными изменениями эпителия ЖКТ и торможением его пролиферации. Нарушение реэпителизации ведет к эрозиям и, на фоне лейкопении, — к язвенно-некротическому синдрому, поражающему слизистые рта, пищевода, желудка, но особенно, кишечника (см. выше).

Второй из активных коферментов — аденозилкобаламин — катализирует реакцию превращения метилмалонил-КоА в сукци-нил-КоА. При срыве этого процесса накапливается избыток метилмалоновой кислоты, выделяемой с мочой, что отличает гиповитаминоз В|2 от фолациновой недостаточности. Метил малоновая и пропионовая кислота, которые находятся в организме в избыточных количествах, переходят в жирные кислоты с нефизиологическим нечётным числом углеродных атомов в скелете. Эти метаболиты, включаясь в липиды нейронов, вызывают жировую дистрофию нервных клеток и демиелинизацию нервных волокон. Дополнительное значение в патогенезе неврологических нарушений при данном авитаминозе имеет нарушение образования ацетил холи на из-за холиновой недостаточности.

В последнее время установлено, что разрушению кобал амина в организме способствует закись азота. При однократном наркозе закисью азота не развивается дефицита этого витамина, но пролонгированные курсы, например, при лечении столбняка, могут приводить к мегалобластической анемии. При курении ускоряется инактивация витамина В)2, причём возможно даже клиническое проявление недостаточного действия данного витамина у заядлых курильщиков.

Дата добавления: 2015-05-19 | Просмотры: 563 | Нарушение авторских прав