АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

БИЛЕТ № 34

Прочитайте:
  1. Билет -31
  2. Билет 1
  3. Билет 1
  4. Билет 1
  5. Билет 1
  6. Билет 1
  7. Билет 1
  8. Билет 1.
  9. Билет 1.
  10. БИЛЕТ 1.

1.наследственные нарушения обмена АК.

АМИНОАЦИДУРИЯ

Избыточное выведение с мочой аминокислот и промежуточных продуктов их обмена, в том числе — и нефизиологических, называется гипераминоацидурией (аминоацидурией).Не только первичные нарушения системного, либо почечного транспорта аминокислот, рассмотренные выше, могут приводить к аминоацидурии.Аминокислоты могут появляться в моче в избытке (составляя более 3 % азота мочи) вследствие приобретенных (например, печеночная недостаточность) и наследственных (например, тирозинемия) нарушений их ин-термедиарного обмена.Основные механизмы аминоацидурии можно подразделить на 3 группы:повышение концентрации аминокислоты) в крови выше максимальных возможностей почечной реасорбции (пред-почечная аминоацидурия). Сюда относятся случаи перегрузочной аминоацидурии при перекорме белками. Некоторые перегрузочные приобретенные аминацидурии могут быть следствием перекорма белком при относительной недостаточности витаминов (например, транзиторная гиперфенил аланинтирозинемия новорожденных, которая снимается уменьшением дозы белка и применением фолиевой и аскорбиновой кислоты). В этой же группе аминоацидурия при наследственном (фенилкетонурия) или приобретённом (гиповитаминоз В6) нарушении процессов дезаминирования и переаминирования в печени. Вообще, основная предпочечная причина аминоацидурии — печеночная недостаточность. Нарушения дезаминирующего окисления аминокислот и/или переаминирования возможны также при белковых дефицитах и голодании, и при гиповитаминозах Вр В2 и В5. Инсулино-резистентное ожирение сопровождается избытком в крови и моче ряда аминокислот (фенилаланин, лейцин, изолейцин), внутриклеточное проникновение которых в норме стимулируется инсулином; конкурентное ингибирование одной аминокислотой реабсорбции и метаболизма других (смешанная аминоацидурия). Примером может служить наступающая при дефекте фермента аргинино-сукцинат-синтетазы цитруллинемия, когда выводится не только сам цитруллин, концентрации которого в крови чрезмерны, но и еще 5 аминокислот, имеющих нормальные концентрации;дефект транспортера или сопряженного с ним энергетического процесса в самих почечных канальцах (ренальная аминоацидурия). Данное состояние может развиваться при модификации транспортных рецепторов или нарушении энергообеспечения транспортных систем; Дефект апикальной мембраны клеток почечного эпителия, приводящий к утечке аминокислот из эпителиоцитов в просвет канальца.Аминоацидурия часто сопровождается гипераминоацидемией и нарушением всасы-вания аминокислот в кишечнике. Фенилкетонури?я (фенилпировиноградная олигофрения) — Наследственное заболевание группы ферментопатий, связанное с нарушением метаболизма аминокислот, главным образом фенилаланина. Сопровождается накоплением фенилаланина и его токсических продуктов, что приводит к тяжёлому поражению ЦНС, проявляющемуся в виде нарушения умственного развития. В большинстве случаев (классическая форма) заболевание связано с резким снижением или полным отсутствием активности печёночного фермента фенилаланин-4-гидроксилазы, который в норме катализирует превращение фенилаланина в тирозин. До 1% случаев фенилкетонурии представлено атипичными формами, связанными с мутациями в других генах, отвечающих за кодирование ферментов, обеспечивающих синтез кофактора фенилаланингидроксилазы - тетрагидробиоптерина (BH4) Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу.Вследствие метаболического блока активируются побочные пути обмена фенилаланина, и в организме происходит накопление его токсичных производных — фенилпировиноградной и фенилмолочной кислот, которые в норме практически не образуются. Кроме того, образуются также почти полностью отсутствующие в норме фенилэтиламин и ортофенилацетат, избыток которых вызывает нарушение метаболизма липидов в головном мозге. Предположительно, это и ведёт к прогрессирующему снижению интеллекта у таких больных вплоть до идиотии. Многообразные наследственные заболевания касаются обмена тирозина. Возможно, самое известное из них — альбинизм. Причиной этой болезни служат нарушения образования пигмента меланина из тирозина. Наиболее распространённая аутосомно-рецессивная форма основывается на дефекте медьсодержащего фермента меланобластов тирозиназы, которая должна превращать тирозин в 3,4-диоксифенилаланин. Носитель полного альбинизма (альбинос) имеет белую кожу и волосы, розово-красные глаза. Вследствие депигментации сетчатки, альбиносы, родопсин которых распадается ускоренно, плохо видят днём (дневная слепота) и им присуща фотофобия. Даже малые дозы солнечного света могут вызывать у них фотодерматит. Альбинизм поражает представителей всех рас. Генокопиями альбинизма являются его аутосомно-доминант-ная и сцепленая с полом формы. Аутосомно-доминантная форма проявляется чаше всего в виде частичного альбинизма.Некоторые наследственные нарушения тирозинового обмена вызывают гибель гепатоцитов, приводящую к врождённому и раннему неонатальному циррозу.Тирозиноз Медеса

первичном введении сыворотки 7—12 сут, при повторном значительно

езнь новорожденных.

— заболевание, при котором нарушена активность п-оксифенил-пируватдезоксигеназы. По другим данным, вовлекается дефицит митохондриальной печёночной тирозинаминотрансферазы. В отличие от алкаптонурии, при данной патологии происходит прямо противоположное -гомогентизиновая кислота в печени вообще не образуется. Это оборачивается значительно более тяжёлым метаболическим расстрой-ством, нежели её избыток. Развиваются печёночная недостаточность и нефропатия. Гипертирозинемия I типа — заболевание, вызванное дефектом фумарилацетоацетат-гидролазы. В крови накапливаются тирозин и метионин. Больные гибнут во младенчестве от печёночной недостаточности и нефропатии. Аутопсия обнаруживает цирроз печени и тубулонекроз. Гипертирозинемия II типа возникает вследствие дефицита цитоплазматической тирозинаминотрансферазы печени. Она протекает не столь фатально, но обусловливает выраженную задержку психомоторного развития.Хоукинсурия - нарушение активности 4-гидроксифенилпируватдезоксигеназы. Она также сопровождается тирозинемией, но, в отличие от всех вышеназванных аминоацидопатий, имеет аутосомно-доминантный тип наследования. Болезнь характеризуется задержкой психомоторного развития (ЗП МР), степень которой варьирует в зависимости от глубины нарушения обмена глутатиона и формирования эпоксидных метаболитов ароматических аминокислот.Преходящая тирозинемия с тирозинурией развивается у недоношеных из-за незрелости вышеназванного печёночного медьсодержащего фермента. Так как аскорбиновая кислота повышает активность 4-гидрокси-фенилпируватдезоксигеназы, терапия витамином С способствует быстрейшей коррекции обмена.Так как тирозин - сырьё для продукции тиреоидных гормонов, при некоторых тиро-зинопатиях формируется наследственный первичный гипотиреоз. В этом отношении заслуживает упоминания дефект йодтиро-зиндейодиназы. При данном аутосомно-рецессивном заболевании моно- и дийодтирозин не дейодируются и йод секвестрируется в этих гормонально неактивных метаболитах тирозина. Развивается нехватка тиреоидных гормонов и компенсаторная гиперплазия щитовидной железы до статуса зоба. В силу врождённого характера гипотиреоза нарушается развитие мозга и обучаемость, так как тиреоидные гормоны — стимуляторы аминоацил-т-РНК-синтетаз -существенны для синтеза быстрообмениваемых пептидов ЦНС. Отмечается кретинизм.

2. Аутоаллергия и аутоиммунитет.

Аутоиммунными реакциями называются иммунные реакции, направленные против аутоантигенов.

К аутоиммунным болезням, по модифицированным критериям, относят те формы патологии, при которых аутореактивные иммуноглобулины и/или клетки оказывают патогенетическое (деструктивное или дисрегуляторное) действие на организм. При такой болезни должны выполняться следующие критерии:расстройство воспроизводится у реципиента сывороткой или Т-клетками больного донора,аутореактивные элементы иммунной системы выделяются или присутствуют в большинстве случаев болезни, выделен и охарактеризован аутоантиген-мишень.В клинике дополнительным важным признаком аутоиммунной природы болезни считается эффективность лечебных воздействий, ослабляющих аутоиммунитет, а в экспериментальной медицине - наличие модели болезни на животных, воспроизводимой спонтанным нарушением аутотолерантности или при иммунизации.Физиологический аутоиммунитет.Новая концепция аутоиммунитета исходит из того, что умеренный аутоиммунный ответ на свои собственные антигены - это обязательное, физиологическое явление, необходимое условие нормального функционирования самой иммунной системы и, шире того - нормальной регуляции клеточных функций и морфогенеза. В норме аутоиммунитет ограничен многими регуляторными механизмами. При патологии могут происходить нарушения регуляции аутоиммунного ответа, что приводит к аутоаллергии (аутоиммунным заболеваниям). Практически каждому из теоретически возможных антигенов соответствует рецептор одного из клонов В- и Т-лимфоцитов. Это обеспечивается происходящим на ранних стадиях дифференцировки В- и Т-лимфоцитов закреплением случайным образом выбранного способа и комбинации транскрипции (с последующим сплайсингом) группы гипервариабельных генов, кодирующих спе-цифические участки цепей лимфоцитарных рецепторов. Поскольку этот процесс определяющий структуру антиген-специфических участков цепей рецепторов лимфоцитов происходит случайным образом, то, естественно, среди лимфоцитов образуются и аутореактивные (приблизительно 15-20%). Основой аутотолерантности является отрицательная селекция и элиминация аутореактивных клонов Т-лимфоцитов в тимусо и опосредованный антиидио-типическими иммуноглобулинами непрямой супрессинг аутореактивных В-лимфоцитов. Аутореактивные Т-лимфоциты в тимусе погибают, поэтому в периферических органах иммунной системы обнаруживаются лишь немногие аутореактивные Т-хелперы-индукторы и аутореактивные Т-киллеры-супрессорьь которые в норме "молчат1: благодаря посттимическим механизмам толерантности, включающим антиидиотипический, антигенспецифическии и неспецифический супрессинг.Аутореактивные В-лимфоциты в своей дифференцировке не проходят подобного этапа, поэтому они не элиминируются и в норме присутствуют в значительном числе. Однако, не получая эффективной помощи от молчащих аутореактивных т-хелперов и подвергаясь прямому супрессингу, эти клоны в норме обеспечивают незначительные титры аутоантител.Аутоантитела в норме определяются у абсолютно здоровых индивидов. Их присутствие не является признаком патологии.Аутоантитела используются для иммунологической регуляции клеточных функций и пролиферации. Ввиду относительно низких титров аутоантител, обеспечивающихся отсутствием активации аутореактивных клонов из-за отсутствия или молчания соответствующих аутореактивных Т-хелперов, а также быстрого эндоцитоэа комплексов антитело-рецептор, эти аутоантитела не способны вызывать повреждения собственных клеток.Аутоаллергия и нарушение аутотолерантности:Аутоиммунные заболевания могут возникнуть только при срыве аутотолерантности и по своей сути являются аутоаллергическими.При срыве толерантности по отношению ко всем аутоантигенам наблюдается системные патологические аутоиммунные реакции, причем нередко -с множественными, неорганоспецифическими, перекрестно реагирующими и относительно низкоаффинными аутоантителами. Примерами могут служить СКВ, дискоидная красная волчанка, ревматоидный артрит и другие болезни.При утрате толерантности к одному или нескольким аутоантигенам может возникать органо- или тканеспецифическая аутоиммунная патология (например, первичная микседема, болезнь Аддисона, апластическая анемия и.т.д.). Высокие титры аутоантител или присутствие больших количеств ауто-реактивных Т~лимфоцитов обычно проявляются в виде аутоиммунных воспалений (по цитотоксическому, иммунокомплексному, ГЗТ-механизму, с участием АЗКЦ). Менее высокие титры антирецепторных антител обычно вызывают дизрегуляторную аутоиммунную патологию.Существуют 2 основных механизма нарушения аутотолерантности, каждый из них представлен при патологии несколькими разновидностями и многими примерами:1.Аутоаллергия может развиться вследствие растормаживания активности аутореактивных Т-хелперов и кооперативного усиления ими активности аутореактивных клонов эффекторов.2.Аутоаллергия может развиться в обход заторможенного или элиминированного аутореактивного Т-хелпера, при стимуляции аутореактивных эффекторов иными прямыми и непрямыми путями.Первый механизм срабатывает в следующих ситуациях: дефицит супрессорных влияний- аномальная экспрессия антигенов ГКГС 2 класса на клетках, где ее не происходит в норме;спонтанная активация аутореактивных Т-хелперов;Второй механизм присутствует при:- прямой активации В-клеток суперантигенами или поликлональными ностимуляторами;

- различных формах перекрестной иммунореактивности, когда аутореактивный В-лимфоцит срабатывает от античужого хелпера, идиотипспеци-фического хелпера или•когда идиотип антиидиотипического антитела взаимодействует с аутоантигеном.Дефицит супрессии:Важную роль в срыве аутотолерантности могут играть иммунодефициты (Т-, t В- или комбинированные), при которых за счет снижения Т-супрессорной активности и (или) неполноценности репертуара идиотип-антиидиотипических иммуноглобулинов инвалидизируется опосредованный супрессинг аутореактивных В-лимфоцитов. Ввиду отсутствия не только аутореактивных Т-хелперов и Т-киллеров, но и аутореактивных супрессорных влияний, прямой антиген-специфический супрессинг аутореактивных клонов В-лимфоцитов невозможен. Влияния, могущие активировать аутореактивные В-лимфоциты (митогены, суперантигены и пр.) в норме уравновешиваются опосредованным супрессингом; если этот механизм выпадает, вероятно преобладание активирующих тенденций и в результате ~ срыв аутотолерантности и аутоиммунная патология. Аутоиммунные компоненты патогенеза СПИДа связаны именно с этим механизмом.Обусловленное срывом супрессии снижение аутотолерантности может происходить при серьезной патологии тимуса (неонатальная гипо- и аплазия, травматическая и оперативная тимэктомия, лучевое поражение тимуса, действие высоких доз глюкокортикоидов - эндогенных или экзогенных, и пр.). Помимо тотального срыва аутотолерантности возможна и селективная утрата толерантности к одному или нескольким аутоантигенам. Причиной такого состояния может служить дефект (часто наследственный) представления одного или нескольких аутоантигенов D-клетками тимуса. При этом не происходит элиминации или супрессии соответствующих аутореактивных клонов Т-лимфоцитов в тимусе, таким образом на периферии возможна специфическая активация аутореактивными Т-хелперами соответствующих аутореактивных В-лимфоцитов с их последующей бласттрансформацией, пролиферацией, плазматизацией и продукцией

высоких титров аутоантител, и (или) активация, бласттрансформация и пролиферация аутореактивных Т-хелперов.

3.Шок.

Шок (от англ, shock — удар, сотрясение) представляет собой тяжелый патологический процесс, сопровождающийся истощением жизненно важных функций организма и приводящий его на грань жизни и смерти вследствие критического уменьшения капиллярного кровообращения в пораженных органах.В соответствии с современными представлениями об основных этиологических факторах и механизмах шока выделяют следующие его формы:1. Первичный гиповолеминеский шок. Возникновение гиповолемического шока связано с наружной или внутренней кровопотереи (травма, в том числе операционная, повреждение органов и тканей патологическим процессом, нарушение свертывания крови): потерей плазмы (ожоги, размозжение тканей); потерей жидкости и электролитов (кишечная непроходимость, панкреатит, перитонит, энтероколит, перегревание); перераспределением крови в сосудистом русле (тромбоз и эмболия магистральных вен).Остро возникающий дефицит объема крови при этом приводит к уменьшению величины венозного возврата к сердцу, снижению ударного и минутного объема крови сердца (УО, МО) и артериального давления.За счет симпатоадренергической реакции (стимуляция р-рецепторов сердца и а-рецепторов периферических кровеносных сосудов) обеспечивается увеличение частоты сердечных сокращений и повышение периферического сопротивления сосудов с целью нормализа-ции артериального давления и кровоснабжения, прежде всего сердца и головного мозга.Недостаточность указанных механизмов, как и отрицательные последствия вазоконстрикции, сопровождаются резким уменьшением кровоснабжения органов и тканей и характерными проявлениями шока.2. Травматический шок. Возникновение и течение травматического шока характеризуют некоторые существенные особенности. Так, травматический шок развивается на фоне резко выраженного раздражения и даже повреждения экстеро-, интеро- и проприоре-цепторов вследствие прямого повреждающего действия физических факторов и существенных нарушений функций центральной нервной системы. Эти нарушения характеризуются стадийностью течения (стадия возбуждения, или эректильная — от лат. erectus — напряженный, стадия торможения, или торпидная, — от лат. torpidus —оцепенелый).

Стадия возбуждения кратковременна, ее отличает состояние возбуждения центральной нервной системы (кора, подкорковые образования, вегетативные ядра симпатической нервной системы), следствием которого является усиление функции системы кровообращения, дыхания, некоторых эндокринных желез (гипофиз, мозговое и корковое вещество надпочечников, нейросекреторные ядра гипоталамуса) с высвобождением в кровь избыточного количества корти-котропина, адреналина, норадреналина, вазопрессина и развитием

стрессового синдрома.Стадия торможения более продолжительна (от нескольких часов до суток) и характеризуется развитием в центральной нервной системе тормозных процессов, уравнительной и парадоксальной стадий парабиоза с распространением указанных процессов на отделы мозгового ствола, гипоталамус и спинной мозг и снижением функций жизненно важных органов и систем. В механизме возникновения и развития травматического шока определенную роль играет токсемия, обусловленная всасыванием в систему кровообращения продуктов распада и лизиса нежизнеспособных тканей. Доказательства значения этого фактора получены Шенноном на примере «турникетного» шока, возникающего после снятия жгута спустя 4 и более часов после его наложения или после бомбардировке и т.д.). 3. Кардиогенный шок наблюдается при снижении насосной функции сердечной мышцы (инфаркт миокарда, миокардит), тяжелых нарушениях сердечного ритма (пароксизмальная тахикардия, синдром Морганьи—Адамса—Стокса), тампонаде сердца (тромбоз полостей, выпот или кровотечение в околосердечную сумку), при массивной эмболии легочной артерии (тромбоэмболия легких, жировая эмболия).Ведущим механизмом кардиогенного шока является уменьшение производительности сердца в связи с миогенным нарушением его насосной функции или наличием препятствий для заполнения желудочков. Следствием этого является уменьшение ударного и минутного объема крови, артериального давления, с одной стороны, и увеличение давления наполнения сердца, с другой.Как и при гиповолемическом шоке, вследствие симпатоадренергической реакции наблюдаются тахикардия и увеличение периферического сопротивления сосудов, которые лишь усугубляют гемоди-намические нарушения из-за недостаточной насосной функции сердца.4. Сосудистые формы шока. К ним относится септический и анафилактический шок. Септический, или инфекционно-токсический, шок возникает при инфекциях, вызванных чаще всего грамотрица-тельной (кишечная палочка, протей), реже грамположительной микробной флорой (стафилококк, стрептококк).Анафилактический шок развивается вследствие повышенной чувствительности организма к веществам антигенной природы.Общим механизмом в развитии сосудистых форм шока является первичное нарушение сосудистой регуляции, которое, однако, со-вершенно различно при обеих его формах. Так, при септическом шоке вследствие действия бактериальных токсинов первичные расстройства периферического кровообращения развиваются в связи с открытием артериовенозных шунтов. При этом кровь устремляется из артериального русла в венозное в обход капиллярной сети. Нарушение питания тканей, вызванное ограниченностью капиллярного кровотока, усугубляется прямым влиянием бактериальных токсинов на метаболизм тканей, в частности на потребление кислорода.Общее периферическое сопротивление и артериальное давление при септическом шоке в связи с открытием артериовенозных шунтов резко понижено, давление наполнения сердца нормально или повышено. Компенсаторно, особенно в начальной фазе шока, увеличивается ударный объем крови и частота сердечных сокращений, вследствие чего увеличиваются минутный объем крови. Однако, всвязи с развитием миокардиальной формы недостаточности сердца и нарастающим дефицитом циркулирующего объема крови в поздних фазах септического шока основные показатели деятельности сердца (УО, МО) также резко снижаются.При анафилактическом шоке в связи с накоплением гистамина и других вазоактивных веществ (кинины, серотонин и др.) происходит резкое уменьшение сосудистого тонуса, снижение артериального давления. Снижается давление наполнения сердца из-за уменьшения венозного возврата крови к сердцу. Причиной этого является расширение капиллярных и емкостных сосудов венозного отдела кровеносного русла. Скопление крови в капиллярных сосудах и венах приводит к уменьшению объема циркулирующей крови и к относительной гиповолемии. Наблюдается и прямое нарушение сократительной деятельности сердца. Симпатоадренергическая реакция при этом не выражена вследствие нарушений сосудистого тонуса. Все вместе определяет катастрофический характер течения анафилактического шока. Следствием макрогемодинамических нарушений независимо от разновидности шока и от той последовательности, в которой они возникают, являются нарушение микроциркуляции, в частности уменьшение капиллярного кровотока, нарушение доставки к тканям кислорода, энергетических субстратов, затруднение выведения конечных продуктов обмена веществ.Развивающийся при этом метаболический ацидоз вызывает Дальнейшие расстройства микроциркуляции вплоть до полной остановки движения крови. С ним связаны, в частности, расширение прекапиллярных артериол, увеличение экссудации жидкости из крови в ткани, набухание и агрегация клеток крови, повы-шение вязкости крови, увеличение свертываемости крови и дис-ееминированное микротромбообразование в капиллярных сосудах. Тотальное нарушение функций клеток, прежде всего деятельности натрий-калиевого насоса, биосинтетической активности, Целости лизосомального аппарата, ставящие организм на грань жизни и смерти, является конечным результатом описанных нарушений микроциркуляции при сосудистых формах шока. Особенно чувствительны к расстройствам микроциркуляции при шоке легкие, почки, печень.

 

4. Нар-е обмена нуклеопротеидов.

Главный клинический синдром, вызванный расстройством пуринового обмена - это подагра. Под подагрой понимают гетерогенную группу нарушений пуринового метаболизма, проявляющихся выраженной гиперурикемией, приступами артрита (как правило, моносуставного характера), отложением кристаллов моногидрата мочекислого натрия в тканях (подагрические шишки — tophi urici), уратурической нефропатией и мочекаменной болезнью.Подагра - результат крайне выраженного синдрома гиперурикемии, то есть повышенного накопления в крови мочевой кислоты. Гиперурикемическим считается уровень выше 420 мкМ/л или 7 мг/дл мочевой кислоты в крови. Каждый миллиграмм мочевой кислоты на декалитр плазмы выше этого уровня существенно повышает пораженность подагрой, особенно, у пожилых. Подагра — заболевание лиц среднего и пожилого возраста, хотя при наличии моногенных дефектов пуринового обмена она может формироваться ускоренно и поражать молодых. В 80% случаев подагра развивается как первичное заболевание, связанное либо с аддитивно-полигенными нарушениями, либо реже — с моногенными ферментативными дефектами. У остальных пациентов подагрический синдром вторичен по отношению к различным заболеваниям, повышающим продукцию и понижающим экскрецию уратов. С некоторыми расстройствами первичная и вторичная подагра анамнестически ассоциируется наиболее часто. Связи между ней и сахарным диабетом, гипертензией, атеросклерозом, ГЛП, ожирением, стеатозом печени эпидемиологически столь сильны, а патогенетически — столь многофакторны.ЭТИОЛОГИЯ ПОДАГРЫ., фактически, совпадаете этиологией гиперурикемии. Последняя полиэтиологична и, в основном, вызывается тремя группами причин: повышенным образованием мочевой кислоты, пониженным выведением мочевой кислоты и уратов комбинацией первого и второго механизмов.

Важной причиной моногенной наследственной формы первичной подагры служит дефицит фермента гипоксантин-фосфорибозилтрансферазы. Этот энзим в норме реутилизирует избыток фосфорибозилпиро-фосфата (ФРПФ), вновь превращая его в нуклеозиды гуанозинмонофоефат (ГМФ) и инозинмонофосфат (ИМФ) и не дает гипоксантину и гуанину стать мочевой ИМФ ингибируют продукцию эндогенных пуринов из ФРПФ,кроме того, сам ФРПФ утилизируется при их образовании — и всё это сдерживает темпы образования мочевой кислоты.

При дефиците ГФРТ происходит резкое усиление продукции эндогенных пуринов. Повышенная активность ФРПФ-синтетазы, которая вызывана мутацией её аллостерического участка, делающей затруднительным регуляторное ингибирование энзима, ведет к ускоренному синтезу ФРПФ. Данный фермент также кодируется в Х-хромосоме. Избыток ФРПФ приводит к субстратной активации амидо-фосфорибозилтранс-феразы. АФРТ — ключевой регулируемый фермент основного пути биосинтеза пуринов. Ее активация сопровождается резким усилением продукции эндогенных пуринов. Уже в юношеском возрасте у носителей данной аномалии развиваются подагра и уролитиаз.Ускоренный или высокий в абсолютном отношении уровень распада пуриновых нуклеотидов также способен привести к гиперурикемии. Сюда относится как ускоренный распад клеточных ядер и нуклеиновых кислот, так и значительное увеличение утилизации макроэргических нуклеотид-фосфатов. К подобным результатам может привести терапия раковых и лейкозных больных цитостатиками, которые по данной причине нередко комбинируют с блокаторами образования мочевой кислоты. Ускоренная гибель клеток вызывает гиперурикемию при истинных полицитемиях, гемобластозах, псориазе, рабдомиолизе, болезни Пэджета, гемолитических процессах. Продукция пуринов увеличена при ожирении. Сниженная экскреция уратов присутствует более чем в 98% случаев гиперурикемии и бывает вызвана различными причинами: Как первичная, так и вторичная гиперурикемия нередко связана с понижением фильтрации мочевой кислоты (почечная недо-статочность, уремия). Гиперурикемия ответственна за ряд симптомов уремии, например артрит. Довольно характерно сочетание по дагры и поликистоза почек. Нефропатия беременных сочетается с гиперурикемией. Сниженная секреция мочевой кислоты отмечается при всех видах ацидоза, включая салицилатный, кетоновый, лактатный и алкоголь-индуцированный, поскольку органические кислоты конкурируют с мочевой за почечные переносчики. Секреция уратов и других вешеств нарушена при отравлении свинцом и бериллием, циклоспориновой нефропатии, гипотиреозе и др.Повышенная дистальная реабсорбция тоже может обусловить задержку уратов. Считается, что именно поэтому гиперурикемия сопровождает внеклеточную дегидратацию, несахарный диабет, терапию салуретиками. Существуют синергические взаимоотношения между реабсорбцией кальция и уратов. По крайней мере, и тот, и другой процессы существенно усилены при гиперпаратиреозе и при саркоидозе, когда имеется эндогенный гипервитаминоз D. Реабсорбция магния и уратов, возможно, антагонистична, так как при синдроме Барттера имеется ослабление первого и параллельное усиление второго процесса. Во многих случаях нарушение выведения уратов имеется, но механизмы его комплексные или до конца не изучены. Примером может служить гиперурикемия при синдроме Дауна.При гиперурикемии могут параллельно действовать и повышение образования мочевой кислоты, и снижение её экскреции.Характерным сочетанием пониженного выведения уратов и их повышенной продукции отличаются шок и шокоподобные состояния, особенно, травматического происхождения. Одновременно действуют цитолиз, нуклеолиз, усиленный в условиях гипоксии распад АТФ и острая почечная недостаточность.Патогенез подагры касается механизмов накопления уратов в хрящевой ткани и почках, а также механизмов провоцируемого ими воспаления. Подагра в типичных случаях дебютирует после 40 лет и проходит 4 стадии. Латентная гиперурикемическая стадия протекает без клинических симптомов и проявляется лишь выявляемой лабораторным анализом гиперурикемией. Многие гиперурикемики не успевают развить клинически выраженную подагру. Дебютная стадия представляет собой острый моноартрит, который самоограничивается и проходит, даже без лечения, за 10—14 дней. Моноартрит начинается внезапно, на фоне предшествующей гиперурикемии и повышенного содержания уратов в синовиальной жидкости. Поражается почти всегда один сустав (у женщин бывают формы с полисуставным началом). Межприступный период подагры характеризуется отсутствием симптомов острого артрита. Несмотря на это сохраняется гиперурикемия, происходит отложение уратов в тканях, прогрессирует нефропатия, и бывают повторные атаки артрита, которые вовлекают тот же и новые суставы. Как и первый приступ, повторные возникают в ответ на тот же разнообразный спектр провоцирующих агентов. В следующем периоде — хронического продуктивного артрита — с течением времени (как правило, по прошествии 8—10 лет от первого приступа) в пораженных суставах и вокруг них образуются в результате гранулёматозного воспаления подагрические шишки — tophi urici. Это деформирует суставы. Кожа над ними может изъязвляться, имеется персистирующий полиартрит с умеренным болевым синдромом, хотя сами шишки на ощупь вне приступа парадоксально безболезненны. Главные механизмы этого периода подагры связаны с хронической активацией макрофагов, внутри которых персистируют фагоцитированные кристаллы. Это ведет к накоплению цитокинов, формирующих своего рода подагрическую гранулёму — очаг хронического пролиферативного воспаления. При подагре накопление мочевой кислоты и уратов ведет, вследствие кристаллизации, к образованию камней в почках. Уратурия может отмечаться с первого периода болезни, но выраженный уронефролитиаз и уратная нефропатия свойственны лишь поздней тяжелой подагре. Уролитиазу способствуют кислая реакция мочи и инфекция. Без лечения 25—30% больных подагрой умирают от уремии.Характерную для подагры хроническую уратную нефропатию с исходом во вторично сморщенную почку и хроническую почечную недостаточность не следует смешивать с монекислым инфарктом. Это осложнение развивается при массированной гиперпродукции мочевой кислоты на фоне сопутствующей дегидратации или ограничения фильтрации. Происходит закупорка собирательных трубок и почечных дистальных сосудов уратами и микротромбами. В тяжелых случа-ях развивается острая почечная недостаточность. Синдром типичен для осложнений цитолитической терапии гемобластозов и других неопластических заболеваний, но может последовать и при шокоподобных состояниях, в частности, тяжелой дегидратации, сопряжённой с физической нагрузкой. Для течения собственно подагры это острое нарушение не характерно. Гипоурикемия — поражает не менее 0,2% людей. При этом уровень мочевой кислоты в сыворотке аномально низок — до 2 мг/дл. Данное метаболическое отклонение, само по себе, чаще течет бессимптомно. Не отмечено и каких-либо существенных особенностей интеллектуальной сферы у гипоурикемичес-ких индивидов, что находится в противоречии с представлениями о «допинговом» эффекте мочевой кислоты на умственную активность. Гипоурикемия связана с понижением выработки мочевой кислоты (например, из-за цирроза печени) или, чаще всего, с повышением ее выведения почками. Повышенная экскреция уратов с мочой может быть следствием первичого изолированного дефекта ее реабсорбции или проявляться в структуре более широких нарушений (синдром Фанкони, цистиноз, отравление тяжелыми металлами). Гипоурикемия также бывает следствием несбалансированного парентерального питания с перегрузкой глицином.Гипоурикемия наступает при дефекте ксантиноксидазы и сочетанном дефиците ксантиноксидазы и сульфшпоксидазы (совокупная примерная частота — 1/45 000). Это приводит к накоплению гипоксантина и ксантина, отложению рентгенопрозрачных ксантиновых конкрементов в почках. Могут быть миозит, судороги при физических усилиях и рецидивирующий полиартрит. Сочетание с сульфитоксидазной недостаточностью менее благоприятно и добавляет в клиническую картину синдрома неврологические нарушения — нистагм, энофтальм, судороги, подвывих хрусталика. Обе мутации аутосом-но-рецессивны и связаны с дефицитом молибдензависимого кофактора ксантин- и сульфитоксидазы. Гипоурикемия сопровождает и некоторые наследственные иммунодефициты Пиримидиновые основания включают урацил, цитозин, тимин и минорные основания 5-метилцитозин и 5-оксиметилцитозин. Важнейшим промежуточным метаболи-том при синтезе пиримидинов служит оротовая кислота, представляющая собой 6-карбоксиурацил. Пиримидиновые нуклеотиды входят в состав ДНК и РНК (урацил — только в состав РНК). Катаболизм пиримидинов приводит к образованию р-аминокислот.

Клинически важнейшим из нарушений пиримидинового обмена считают наследственную оротацидурию. Приданном заболевании нарушен синтез уридина de novo, что превращает этот нормальный метаболит для таких пациентов в незаменимый компонент диеты. Это дефект оротатфосфорибозилтрансферазы и ороти-дин-5'-фосфат-декарбоксилазы. У детей с данным аутосомно-рецессивным расстройством замедляется рост и возникает тяжелая мегалобластическая анемия, резистентная к витаминотерапии. Имеется лейкопения со сдвигом ядерной формулы нейтрофилов вправо. Отмечается иммунодефицит с поражением, в основном, Т-клеточных функций. Избыток оротовой кислоты выводится с мочой и, из-за малой растворимости этого метаболита, формирует кристаллурию, причем конкременты могут закупорить даже мочеточники или уретру. Аминоизобутиратурия — нейтральная мутация, приводящая к нарушению трансаминирования этой кислоты в метилмалоновый полуальдегид и нарушению катаболизма тимина. Она не влечет никаких болезненных последствий. Дефект пиримидин-5'-нуклеотидазы проявляется гемолитической анемией, причем, в эритроцитах накапливается избыток неметаболизированных рибонуклеотидов, в основном, цитидиновых и уридиновых, который морфологически проявляет себя в виде базофильной пунктации. Наследственная форма синдрома аутосомно-рецессивна, однако отравление свинцом ингибирует этот фермент и дает такую же гематологическую симптоматику.

 


Дата добавления: 2015-05-19 | Просмотры: 541 | Нарушение авторских прав



1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 | 44 | 45 | 46 | 47 | 48 | 49 | 50 | 51 | 52 | 53 | 54 | 55 | 56 | 57 |



При использовании материала ссылка на сайт medlec.org обязательна! (0.005 сек.)