АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

БИЛЕТ№44

1. - Онкогенная теория опухолевого роста - Мутационный канцерогенез: Предположим, что мутагенный фактор вызвал нарушение в гене-репрессоре 1 и активный репрессор 1 не может быть синтезирован. В этом случае растормаживается ген инициатора клеточного деления и начинается репликация ДНК, Образовавшиеся в результате деления клетки не располагают геном-репрессором 1, вследствие чего клетки продолжают репликацию ДНК и при делении образуется семейство клеток, способны\ к беспредельному неконтролируемому делению. Очевидно, они и являются опухолевыми клетками.

Аналогичным образом к беспредельному клеточному делению могут привести мутации и других генов данной регуляторной системы, например мутация гена, кодирующего инициатор клеточного деления, в результате которой он становится недоступным тормозящему влиянию гена-репрессора 1.

Протоонкогены это группа нормальных генов клетки, оказывающая стимулирующее влияние на процессы клеточного деления, посредством специфических белков — продуктов их экспрессии. Превращение протоонкогена в онкоген (ген определяющий опухолевые свойства клеток) является одним из механизмов возникновения опухолевых клеток. Это может произойти в результате мутации генетического кода протоонкогена с изменением структуры специфического белка продукта экспрессии гена, либо же повышением уровня экспрессии протоонкогена при мутации его регулирующей последовательности (точечная мутация) или при переносе гена в активно транскрибируемую область хромосомы (хромосомные аберрации). На данный момент изучена канцерогенная активность протоонкогенов группы ras (HRAS, KRAS2). При различных онкологических заболеваниях регистрируется значительное повышение активности этих генов (рак поджелудочной железы, рак мочевого пузыря и т. д.). Так же раскрыт патогенез лимфомы Беркитта при которой активация протоонкогена MYC происходит в случае его переноса в область хромосом где содержатся активно транскрибируемые коды иммуноглобулинов.

Промотор — последовательность нуклеотидов ДНК, узнаваемая РНК-полимеразой как стартовая площадка для начала специфической, или осмысленной, транскрипции. У прокариот промотор включает ряд мотивов, важных для узнавания его РНК-полимеразой, в частности так называемые последовательности -10 и -35. Промотор асимметричен, что позволяет РНК-полимеразе начать транскрипцию в правильном направлении и указывает то, какая из двух цепей ДНК будет служить матрицей для синтеза РНК. Промоторный участок в пределах оперона может частично перекрываться или вовсе не перекрываться с операторным участком цистрона (гена).

2. - Этиология и патогенез первичной и вторичной альтерации - Воспаление – эволюционно выработанный пат.процесс, развивающийся в ответ на местное повреждение, и проявляющийся в виде поэтапных изменений микроциркуляторного русла, системы крови и соединительной ткани. Патогенез представлен:

1. Альтерация (повреждение ткани):

- первичная альтерация;

- вторичная альтерация.

2. Экссудация (с расстройством микроциркуляции и эмиграцией):

а) сосудистые реакции: 1) ишемия; 2) артериальная гиперемия; 3) смешанная гиперемия; 4) венозная гиперемия; 5) стаз

б) собственно экссудация;

в) маргинация и эмиграция лейкоцитов:

г) внесосудистые процессы: 1 —хемотаксис лейкоцитов; 2— фагоцитоз.

3. Пролиферация

ПАТОГЕНЕЗ АЛЬТЕРАЦИИ: Альтерация (повреждение ткани) — заключается в дистрофических процессах, некробиозе и некрозе. Повреждение капается клеток, межклеточного вещества, нервных окончаний, сосудов.

Первичная альтерация - Комплекс изменений, вызванных непосредственным, действием повреждающего агента, называют первичной альтерацией.

Дистрофические и некробиотические изменения включают, помимо прочего, повреждение митохондрий, вследствие чего ограничивается или прекащается дыхание, повышается интенсивность реакций гликолиза, накапливается лактат, возникает местный метаболический ацидоз. Падает концентрация макроэр-гических соединений, что снижает активность ионного насоса \ плазматической мембраны и ведет к потере клеткой К+, Mg2+, Са2+. При действии повреждающего агента на клетки, в зависи-"мости от силы воздействия, возможно разрушение клеток или тзмеиение проницаемости клеточных мембран.

Эти нарушения, а также поступление в тканевую среду продуктов распада клеток ведут к изменению физико-химических "свойств ткани в очаге воспаления, нарастанию числа внеклеточных молекул, повышению осмотического давления в ткани, накоплению калиевых ионов, сдвигу рН в кислую сторону.

Альтерация сосудистой стенки может заключаться в ее прямом повреждении или развитии дистрофических изменений, повышающих ее проницаемость.

Следствием альтерации нервных элементов может быть раздражение рецепторов, приводящее к спазму сосудов и расширению артериол и прекапиллярных сфинктеров. Флото-генный агент может нарушить проведение возбуждения по нервным волокнам вазоконстрикторов, что ведет к развитию нейропаралитической артериальной гиперемии.

Вторичная альтерация: Продукты первичной альтерации могут вызвать вторичную альтерацию. Значение лизосом в начале развития воспаления столь ве-лико, что их образно называют «стартовой площадкой воспаления».

При первичной альтерации лизосом освобождаются во внеклеточную среду лизосомальные ферменты — гидролазы. Они способны разрушать клеточные мембраны (фосфолипазы) и компоненты межклеточного вещества (коллагеназа, эластаза, экзогликозидазы).

К. вторичной альтерации в пораженном участке приводят:

1. Непосредственное действие на ткань лизосомальных гид-ролаз.

2. Опосредованное действие лизосомальных ферментов через освобождение медиаторов (биогенные амины) или через протеолитическую активацию предшественников белковых медиаторов воспаления (кининов, плазмина, системы комплемента и т. д.).

Лизосомальные ферменты и неферментативные катионные белки, высвобождаемые при повреждении лизосом, повышают проницаемость сосудов, активируют систему комплемента, влияют на хемотаксис. Они опосредуют фагоцитоз и участвую-, в разрушении флогогенного агента. Лизосомальные ферменты могут вызывать вторичное разрушение ряда клеток, приводя к освобождению медиаторов воспаления.

При первичной альтерации некоторых клеток — участников воспаления происходит их дегрануляция и высвобождение в межклеточную среду накопленных ими биологически активных веществ. Это происходит, в частности, при альтерации тромбоцитов, эозинофилов, нейтрофилов, базофилов и маетоцитов (тучных клеток). Медиаторы, освобождаемые при дегрануляции сами могут "служить агентами вторичной альтерации.

Одним из важных механизмов опосредования вторичной альтерации может быть функция так называемой контактной системы белков плазмы крови. В состав контактной системы входят 4 основных белка: фактор Хагемана, высокомолекулярный кининоген, плазменный прекалликреип и XI фактор свертывания крови. Если в результате первичной альтерации плазма контактирует с любой полианионной поверхностью (коллагеном, базальной мембраной сосуда, кожей, белым тромбом,, хрящом) или полианионными молекулами (гликоза-миногли-канами основного вещества соединительной ткани, ганглиози-дами и сульфатидами, жирными кислотами, кристаллами урата натрия, бактериальными липополисахаридами), то белки контактной системы самособираются в комплекс, активируя друг друга. Это ведет к активации кининовой системы, системы свертывания крови, системы комплемента и фибринолитической системы, а также хемотаксису клеток — участников воспаления (нейтрофилов). Активируемые при этом системы полипептидных медиаторов и нейтрофи:лы вызывают вторичную альтерацию.

Помимо ^моддд1^ы2с_агентов вторичной альтерации большую роль играют клеточные. Макрофаги и нормальные киллеры' (лимфоциты или, по некоторым данным, промоноциты) способны вызывать разрушение клеток (клеточно-опоередовданая ци~ токсичность). Активация (клеток, осуществляющих цигюток-сичность, происходит с участием медиаторов, освобождаемых в результате первичной альтерации. Клеточно-опосредованная цитотоксичность бывает специфической (связанной-х иммунологическим узнаванием) и неспецифической (не связанной с иммунологическим узнаванием). Эти виды альтерации имеют весьма большое значение в механизмах аутоиммунного воспаления и воспалительной реакции при отторжении трансплантата. и

В результате-вторичной альтерации повреждаются не только клетки. Характерная реакция межклеточного вещества на повреждение заключается в дезорганизации основного вещества соединительной ткани (протеогликанов и гиалуроновой кислоты). Лизосомальные гидролазы постепенно расщепляют эти j компоненты, обеспечивающие цементирующие свойства основного вещества, повышается дисперсность коллоидов основного вещества и их гидрофильность. Вследствие этого нарушается проницаемость соединительной ткани. Коллагеновые, ретикулярные и эластические волокна претерпевают сходные изменения.

Система комплемента: Источник – плазма крови, макрофаги, лимфоциты. Способ активации – освобождается из гранул в активной форме, синтезируемый de novo медиатор. Эффект - Вторичная альтерация клеточных мембран (С5-9), сокраще-1 ние гладких мышц (Сза, Сба), стимуляция М, синтез эндогенных окислителей, лейкотриенов и других медиаторов М, дегрануляция ТК и Н, маргинация Н и М (Вв, C3B/d)

3. – Мальабсорбции - Мембранное (пристеночное) пищеварение осуществляется ферментами, фиксированными на поверхности исчерченной каймы, образованной микроворсинками столбчатых клеток кишечных ворсинок. Характеризуется оно сопряженностью процессов ферментации пищевых веществ и их всасывания, высокой скоростью гидролиза и стерильностью, обусловленной не-большими размерами пор между микроворсинками (10—20 нм), в которые не могут проникнуть микроорганизмы. Ферменты мембранного пищеварения синтезируются внутри столбчатых клеток и транслоцируются на поверхность их клеточных мембран (олигосахаридазы, олигопептидазы, фосфатазы к др.), а также частично абсорбируются из химуса (панкреатическая амилаза, липаза и др.).

Расстройства мембранного пищеварения вызывают следующие факторы: нарушение структуры ворсинок и ультраструктуры поверхности столбчатых клеток, изменение ферментативного слоя кишечной поверхности и сорбционных свойств клеточных мембран, а также расстройства перистальтики, при которых нарушается перенос субстратов из полости кишки на ее поверхность. Так, сокращение пищеварительной поверхности за счет атрофии и уменьшения числа ворсинок или микроворсинок обнаружено при холере, спру, илеоеюните, после интенсивного применения некоторых антибиотиков (неомицина), гастроеюностомии и резекции желудка. Примером нарушения ферментативного слоя кишечной поверхности может служить непереносимость молока при дефиците лактазы (р-галактозидазы, КФ 3.2.1.22) или непереносимость сахарозы при недостатке сахаразы (а-глюкозидазы, КФ 3.2.1.48). Снижение сорбционных свойств кишки по отношению к панкреатической амилазе отмечается у детей после резекции желудка.

Для обнаружения нарушений мембранного пищеварения в клинике используют методику аспирационной биопсии слизистой оболочки тонкой кишки с последующим гистохимическим (гистоэнзи-мологическим) исследованием.

Нарушение выработки ферментов столбчатыми клетками может отразиться также на полостном пищеварении. В особенности это касается энтерокиназы, активирующей панкреатический трипсиноген.

Нарушение всасывательной и выделительной функций кишок. Всасывание пищевых веществ, гидролизованных, как правило, до стадии мономеров, осуществляется главным образом в тонкой кишке. В процессе мембранного пищеварения гидролиз пищевых веществ и перенос их через мембрану клеток тесно сопряжены. Поэтому к нарушению всасывания приводят все факторы, вызывающие расстройства мембранного пищеварения (см. выше).

Синдром нарушенного кишечного всасывания (мальабсорбции) может быть первичным (наследственным) или вторичным (приобретенным). Наследственный синдром мальабсорбции чаще всего носит характер селективного дефицита ферментов или транспортных переносчиков. Вследствие этого страдает всасывание одного или нескольких близких по своей структуре пищевых веществ. К этой группе нарушений всасывания относят непереносимость моносахаридов (глюкозы, фруктозы, галактозы); недостаточность ди-сахаридаз (непереносимость лактозы, сахарозы, изомальтозы); недостаточность пептидаз (целиакия или глютеновая болезнь); нарушение всасывания аминокислот (цистинурия, триптофанмальаб-сорбция, метионинмальабсорбция) и витаминов (цианокобаламина, фолиевой кислоты).

Приобретенный синдром мальабсорбции наблюдается после гастрэктомии, при заболеваниях кишечника (энтероколит, болезнь Крона и др.), поджелудочной железы (панкреатит, муковисцидоз), печени, а также после длительной лучевой и медикаментозной терапии (ятрогенный).

Всасывание пищевых веществ в тонкой кишке может нарушаться при ослаблении полостного пищеварения в желудке и кишках, которое готовит пищу к завершающему гидролизу на мембране клеток и всасыванию, при нарушении двигательной функции кишок и подвижности ворсинок, а также при расстройствах кровообращения и лимфообращения. Расстройства кровообращения нарушают выход всасывающих веществ, их концентрационные градиенты и энергетическое обеспечение активного транспорта. Ослабление активного транспорта питательных веществ возникает также под действием ядов, блокирующих активность ферментов, и при нарушении водно-электролитного равновесия. Особое значение принадлежит ионам натрия и энергии АТФ в активном транспорте глюкозы, аминокислот и других соединений.

Многие из приведенных выше механизмов принимают участие в нарушении всасывания при воспалении тонкой кишки (энтерит), при кишечной непроходимости, авитаминозах и др. Повышение проницаемости сосудов кишечной стенки при ее воспалении и гиперемии может сопровождаться всасыванием веществ антигенной природы и сенсибилизацией организма.

С всасывательной функцией кишечника тесно связана экскреторная (выделительная) функция. Через кишечник выделяются конечные продукты обмена гемоглобина и холестерина, соли металлов, молочная кислота, пурины, некоторые гормоны, фенолы, салицилаты. сульфаниламиды, красители и др. При недостаточности почек компенсаторно усиливается выделение азотистых «шлаков» (мочевина, мочевая кислота и др.).

4. - Геморрагический синдром - Равновесие гемостаза и антигемостаза, с небольшим преобладанием антигемостатических влияний - в интактном сосуде, обеспечивает локальный характер тромбоза и ограничение каскадных процессов гемостаза зоной повреждения. Именно благодаря этому, тромбоз - местный процесс, а судьба тромба предусматривает полный цикл его образования и инволюции без перемещений. Нарушение соотношений антигемостаза и гемостаза ведет к трём главным синдромам: тромбофилити-ческому, геморрагическому и тромбо-ге-моррагическому.

Стойкая недостаточность гемостаза, по отношению к антигемостазу, прояв-ляется в геморрагическом синдроме, наклонности к кровотечениям. При вазо-патиях и тромбоцитопатиях кровотечения носят капиллярный характер и обусловливают различные синдромы, сопровождаемые таким характерным симптомом, как геморрагическая сыпь. При коагулопатиях, особенно, вызванных дефицитом VIII, IX, XI факторов свёртывания, преобладает гематомный тип кровоточивости и опасность исходит от некапиллярных кровотечений, приводящих к образованию кровоизлияний в ткани и полости организма. Воз-можны и смешанные варианты кровоточивости (например, при болезни фон Виллебранда и фибринопатических коагулопатиях).

Геморрагический синдром может быть у пациента любого возраста. Но наиболее актуальна эта проблема в педиатрии, так как значительное количество наследственных и приобретенных геморрагических заболеваний имеет раннее проявление.

Классифицируют по триаде Вирхова: - Вазопатии; - Тромбоцитопатии (наследственные и приобретённые); - Коагулопатии (Тромбопластинпатия, Тромбинпатия, Фибринпатия)

Вазопатии - приводящие к геморрагическому синдрому из-за первичных нарушений работы сосудистого звена гемостаза. Первичные вазопатии — следствие структурных аномалий сосудов, нарушений химического состава сосудистой стенки, а также васкулитов разной этиологии. Системные структурные нарушения сосудистой стенки часто бывают наследственными, нарушения её химической композиции и васкулиты, как правило, носят приобретённый характер. Вторичные вазопатии развиваются при выраженных хронических тромбо-цитопениях. Термин «вазопатия» следует отличать от анатомического понятия «ангиопатпия», имеющего более узкий смысл (ангиопатии приводят к вазопатической кровоточивости, но вазопатии могут быть и без анатомических дефектов сосудов).

При первичных ва-зопатиях тесты, отражающие функции тромбоцитов и системы фибрина нормальны. Наблюдается геморрагический синдром в виде капиллярно-пурпурной кровоточивости. Петехии и экхимозы возникают спонтанно или от незначительных воздействий, могут быть положи тельные эндотелиальные пробы. С нозологической точки зрения, наибольшее значение в этой группе имеет болезнь Шёнляйна-Геноха (системный иммунопатологический васкулит, приводящий к вазопатии, геморрагическому петехиально-пурпурному синдрому, а зачастую — и другим нарушениям. Этиология заболевания связана со стрептококковой инфекцией. Болезнь развивается у лиц, предрасположенных к иммунокоплексным процессам, и протекает по механизму постстрептококкового иммунокомплексного и цитотоксического васкулита. Формирование аутоантител класса IgA, по механизму антигенного перекреста, спровоцированного определёнными штаммами стрептококка, пищевыми или лекарственными антигенами (крабы, хинин, барбитураты и др.). Большое значение имеет также и задержка клиренса иммунных комплексов, с их седиментацией на эндотелии.)

Тромбоцитопатии - Главная функция тромбоцитов — первичный гемостаз с помощью белого тромба. Наследственные дисфункции тромбоцитов:

А. Дефекты адгезии тромбоцитов: 1. Синдром Бернара-Сулье и псевдо-болезнь фон Виллебранда; 2. Нарушенная адгезия к коллагену: (а) обусловленная дефектом гликопротеина lalla мембраны тромбоцит (в) обусловленная наследственной коллагенопатией Дефекты первичной агрегации Тромбастения Гланцманна Эссенциальная атромбия

Б. Дефекты вторичной агрегации: 1. Тромбоцитопатия Гляндцмана; 2. Эссенциальная атромбия;

В. Дефекты вторичной агрегации: 1. Недостаточность пула хранения: (а) дефицит плотных гранул с альбинизмом (синдром Германского-Пул; (б) TAR-синдром — тромбоцитопатия с аплазией лучевой кости.; (в) дефицит а-гранул (синдром серых тромбоцитов). 2. Первичные «аспириноподобные» дефекты реакции освобождения (а) дефицит циклооксигеназы; (б) дефицит тромбоксансинтетазы

Г. Изолированный дефицит фактора 3.

Д. Наследственные аномалии связанных с тромбоцитами факторов плазм: 1. Афибриногенемия; 2. Болезнь фон Виллебранда.

Е. Смешанные тромбоцитарные нарушения: 1. Аномалия Мей-Хеглина; 2. Синдром Вискотта-Олдрича

Тромбоцитопатии можно разделить на наследственные и приобретенные.

Приобретённые тромбоцитопатий:

A. При миелопролиферативных заболеваниях и миелодиспластических синдромах: 1. Эссенциальная тромбоцитемия; 2. Миелоидная метаплазия; 3. Пароксизмальная ночная гемоглобинурия; 4. Polycythaemia rubra vera; 5. Хронический миелолейкоз; 6. Сидеробластическе анемии; 7. Острые лейкозы

B. При уремии

C. При лимфомах с парапротеинемиями: 1. Миеломная болезнь; 2. Макроглобулинемия Вальденстрёма

D. При аутоаллергии к тромбоцитарным антигенам: 1. Системная красная волчанка; 2. Лимфолейкоз; 3. Аутоиммунная тромбоцитопеническая пурпура

E. При действиии продуктов деградации фибрина: 1. ДВС-синдром, 3-я стадия; 2. Экстракорпоральное кровообращение; 3. Тяжелые формы эндокардита

F. При дефицитарных нарушениях кроветворения и гемостаза: 1. Выраженный железодефицит; 2-3. Выраженный дефицит кобаламина и фолиевой кислоты; 4. Цинга

G. Лекарственные: 1. Аспириновая тромбоцитопатия (аспирин и иные нестероидные противовоспалительные средства); 2. Тиклопидин; 3. Дипиридомол; 4. Карбенициллин и другие?-лактамовые антибиотики; 5. -3-жирные кислоты

Коагулопатгш — геморрагические заболевания в результате первичных нарушений в плазменной системе фиб-ринообразования.

Плазма крови содержит неактивные предшественники протеолитических ферментов, в основном, относящиеся к фракции р-глобулинов, которые способны при контакте с полианионными поверхностями и молекулами, а также под влиянием других протеаз, входя-щих в сторожевую полисистему плазмы крови, переходить в активное состояние путём ограниченного ступенчатого про-теолиза, последовательно самособираться в комплексы и, в итоге, обеспечивать формирование стабильного полимерного фибрина, армирующего тромб. Эта часть процесса гемостаза называется свёртыванием крови (гемоко-агуляцией), и для его осуществления на всех этапах, кроме первых двух реакций внутреннего каскада, необходим ионизированный кальций (IV фактор коагуляции), что позволяет блокировать свёртывание, связывая данный катион. Помимо кальция каждый шаг в ступенчатом механизме свёртывания предусматривает участие проактиватора, про-теазы, ее кофактора и фосфолипидного ложа, предоставленного для реакции сосудистой стенкой, тканями и тромбо-цитарно-лейкоцитарным тромбом. Известно 13 растворимых белковых факторов свёртывания (см. т. 1, табл. 10), из которых 7 служат зимогенами серино-вых протеаз (II, VII, IX-XII и прекал-ликреин), 3 представляют кофакторы активации этих протеаз (V, VIII и высо-комолекулярный кининоген), один является трансглутаминазой (XIII), дру-гой — субстратом конечного продукта системы — фибрина (I). Наконец, уникальный тканевой фактор III служит и рецептором, и кофактором ступенчатого протеолиза. De facto, система фибрина является, с информационной точки зрения, сигнальной системой, обеспечивающей усиление сигнала и его контроль по принципу обратной связи.

Кратко напомним, что образование фибрина, подробно описанное в т. 1 (с. 259-262) происходит в три этапа. Вначале образуется мембранносвязан-ный комплекс протеаз и белковых кофакторов, обладающий свойствами протромбиназы. Нарушения этого этапа носят название тромбопластинопа-тии.

Затем протромбиназный комплекс превращает печеночный белок-предшественник протромбин в тромбин. Дефекты этого этапа свёртывания — тромбино-патии. Тромбин, в свою очередь, действуя как фермент на фибриноген, превращает его в фибрин-мономер. Полимеризация мономера в фибрин-полимер и образование в фибрин-полимере перекрёстных сшивок под действием XIII фактора ведут к формированию фибри-новой части тромба. Патология данного завершающего этапа фибринообразова-ния относится к фибринопатиям.

Образование протромбиназного комплекса — наиболее сложный и длительный этап фибриногенеза.

Дата добавления: 2015-05-19 | Просмотры: 471 | Нарушение авторских прав