|
АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология
|
Последние результаты исследований, представленные на 9-й Международной конференции по лечению раннего рака молочной железы, и их значение в клинической практике
[Адаптировано по: Основные результаты конференции: Международный консенсус экспертов по первичному лечению раннего рака молочной железы 2005 года. (Сокращенное изложение). Goldhirch, J.N. Glick, R.D. Gelber et al. Annals of Oncology, September 7, 2005 // Медицина світу. – 2005]
| Сфера лечения
| Результаты исследований/значение в клинической практике
| | Эпидемиология и химиопрактика
| Заболеваемость раком молочной железы продолжает расти во всем мире, даже в странах, где она относительно низкая, таких как Индия, Вьетнам, Корея, Таиланд, Китай и Гамбия. Смертность от рака молочной железы снижается во многих странах Запада, что является следствием большей осведомленности, ранней диагностики и оптимизированного лечения. Ограниченный доступ к лечению и бедность считаются основными преградами на пути к дальнейшему улучшению ситуации.
Химиопрофилактика ралоксифеном позволяет уменьшить заболеваемость раком молочной железы даже после 4 лет лечения у женщин с остеопорозом после менопаузы.
Комментарии рабочей группы.
Препарат в Украине не зарегистрирован.
Адъювантное использование ингибиторов ароматазы приводит к значительному снижению частоты развития рака в другой молочной железе по сравнению с тамоксифеном или плацебо.
| | Генетическая предрасположенность
| Недавно было обнаружено несколько мутаций в генах ВRСА1 и ВRСА2 в популяциях женщин, не относящихся к группе Евреев Ашкенази. Опухоли с мутацией ВRСА1 преимущественно имеют отрицательный статус ЭР, ПР и НЕR2/neu часто с базальным фенотипом, низкую экспрессию циклина D1 р27 и АКТ, высокую экспрессию циклина Е и МФГ, высокую частоту приобретенной мутации гена р53 и частую амплификацию генов рецепторов myc и ЕGF. Опухоли с мутацией гена ВRСА2 в основном характеризируются экспрессией ЭР и ПР и имеют меньшую тенденцию к формированию трубочек.
МРТ является более чувствительной, нежели маммография для выявления опухолей у женщин с повышенным семейным риском. У носителей мутаций генов ВRСА1 и ВRСА2 могут принести пользу профилактические стратегии, такие как двусторонняя оофорэктомия, двусторонняя мастэктомия с реконструкцией и химиопрофилактика, тогда как роль интенсивного контрольного наблюдения не доказана. доклиническая информация однозначно свидетельствует, что клетки с дефектом ВRСА1 обладают повышенной чувствительностью к цисплатину и относительной резистентностью к доксорубицину и паклитакселу.
Другие гены, такие как ТР53, РТЕN и СDН1, связаны с повышенным риском рака молочной железы, однако они встречаются редко.
| | Биология клеток рака со специальными/ уникальными метастатическими свойствами: новые цели лечения
| Гипотеза, что подгруппа злокачественных клеток (опухолевые стволовые клетки) несут ответственность за инвазивность и метастазирование, тогда как другие клетки опухоли не обладают такими свойствами, подтверждается экспериментами с использованием клеток рака молочной железы у мышей с иммунодефицитом. Специфический генный на- бор характеризирует данные клетки и даже специфически связан с метастатическим поражением конкретных органов. Такие стволовые клетки могут оказаться основной целью индивидуализированного лечения.
| | ЭР и ПР: новая информация о резистентности к селективным модуляторам эстрогеновых рецепторов и реакция на применение ингибиторов ароматазы
| У женщин до менопаузы тамоксифен обеспечивает повышение уровня эстрадиола до 3000 пмоль/л или выше, что снижает связывание ЭР с тамоксифеном или его метаболитами. Такое повышение предотвращается использованием агонистов РФГТ, что, возможно, объясняет преимущества такой комбинации у пациенток с распространенным заболеванием.
У женщин после менопаузы тамоксифен связывается с 99,9% ЭР. Его эффект как агониста эстрогена может быть доминантным (как в ситуации использования тамоксифена с ингибиторами ароматазы). Тамоксифен воздействует как агонист эстрогена в клетках молочной железы с высокой экспрессией коактиватора — АIВ1 и НЕR2/neu, что обуславливает резистентность к тамоксифену. Отсутствие ПР свидетельствует о нарушении сигнальной системы ЭР, что связано с резистентностью к тамоксифену и, вероятно, повышенной экспрессией рецепторов факторов роста, таких как Е01А и НЕR2/neu.
| | Протоковый рак in situ (DCIS)
| Несмотря на то, что амплификация НЕR2/neu и мутации гена р53 часто обнаруживаются в DCIS, их значение неизвестно. Прогноз связан с размером, степенью дифференциации, расстоянием до краев резекции препарата, степенью экспрессии ЭР и возрастом. Тамоксифен снижает частоту развития рецидивов DCIS с положительным статусом рецепторов, однако нет доказательств о его пользе у пациенток с отрицательным статусом рецепторов. Лучевая терапия снижает частоту развития рецидивов рака in situ и инвазивного рака, однако иногда ее можно не применять, особенно при высокодифференцированных опухолях маленького размера. Биопсия сторожевого лимфатического узла, как правило, является лишней при DCIS, за исключением случаев невозможности исключения наличия инвазивного рака, например при недостаточном удалении микрокальцинатов, или когда планируется мастэктомия вследствие наличия множественных микрокальцинатов или мультицентрического рака.
| | Гистологические данные: роль степени поражения лимфатических узлов
| Изолированные клетки опухоли или небольшие скопления клеток размером не более 0,2 мм могут обнаруживаться в лимфатических узлах с помощью окраски Г&Э, ИГХ или молекулярных методик, в большинстве случаев без прорастания стенок кровеносных сосудов или лимфатических синусов. Несмотря на их прогностическое значение, нет данных относительно их влияния на выбор системного лечения. Такие находки часто встречаются после биопсии опухоли или вакуумной аспирации толстой иглой, однако их клиническое значение неизвестно
| | Прогностические факторы: значение для лечения пациенток
| Были представлены данные по нескольким факторам, однако они не рассматриваются как критически важные для выбора тактики лечения.
Рецепторы к стероидным гормонам (ЭРα, ПР) свидетельствуют об эндокринной чувствительности, однако не у всех опухолей с определимыми гормональными рецепторами наблюдается клинически значимый от• нет на лечение. Опухоли с полным отсутствием таких рецепторов оказались особенно чувствительными к цитотоксическим препаратам в предоперационном периоде, однако, несмотря на частоту полной патогистологической ремиссии более 30%, выживаемость пациенток с таким фенотипом оказалась ниже, нежели выживаемость больных с положительным статусом гормональных рецепторов и намного меньшей частотой полной патогистологической ремиссии.
Было продемонстрировано прогностическое значение изолированных клеток опухолей и микрометастазов опухоли в костном мозге даже спустя несколько лет с момента постановки диагноза, однако эксперты пришли к заключению, что анализ на наличие таких клеток не является стандартным обследованием, и их обнаружение не должно влиять на выбор тактики лечения.
АПУТ, и его ингибитор ИАП-1, активно обсуждались экспертами, поскольку высокий уровень (при анализе экстрактов ткани с использованием метода ELISA) данных соединений указывает на плохой прогноз. С другой стороны, у пациенток с низким уровнем АПУТ/ИАП-1 прогноз довольно благоприятный. Практическая ценность такого маркере может возрастать, если процесс его обнаружения облегчиться в препарате опухоли или в ткани, полученной при игловой биопсии, например, с помощью таких методов, как микро- ELISA или ИГХ.
Несмотря на то, что накопление белка р53 и мутация гена связана с резистентностью к химиотерапии, клиническая ценность данной информации остается спорным вопросом.
Профилирование генов с помощью микро матриц с ДНК коррелирует с подробными клинико-патологическими характеристиками и клиническими результатами, однако такой подход рассматривается экспертами как требующий верификации в проспективных исследованиях.
Аналогично, мультигенный анализ (например, методика Oncotype DX для 16 генов) с помощью RТ-РСR оказался полезным методом для выделение группы пациентов с положительным статусом эстрогеновых рецепторов, которым целесообразно добавление химиотерапии к тамоксифену, однако ценность данного метода требует подтверждения проспективных исследованиях.
| | Дооперационная системная терапия
| Системная терапия показана до удаления опухоли у пациенток с местно распространенной опухолью или в случае, если уменьшение размера опухоли может улучшить местный контроль болезни и потенциально прибегнуть к органосохраняющей операции. Выбор тактики лечения зависит от потенциальной эндокринной чувствительности, хотя в большинстве исследований использовалась химиотерапия, часто на основе антрациклинов или таксанов. В небольшом рандомизированном исследовании (42 пациентки) неоадъювантное применение трастузумаба с химиотерапией привело к возрастанию частоты полного ответа по сравнению только с химиотерапией у пациенток с положительным статусом НЕR2/neu опухолей. Полученные данные требуют подтверждения.
Неоадъювантная гормональная терапия также оказалась успешной. Нерешенным вопросом остается применение комбинации химиотерапии и гормональной терапии (например, ингибиторами ароматазы) и сроки системного лечения для оптимального времени проведения хирургической операции.
| | Хирургическое лечение инвазивного рака молочной железы
| В хирургических исследованиях продолжается изучение эффективности менее радикальных операций с целью снижения частоты осложнений при достижении адекватного местного контроля опухоли. Уверенность в эффективности такого подхода возросла. Исключение случаев мультифокальных опухолей с помощью МРТ позволяет улучшить отбор пациенток для консервативного хирургического лечения. Сохранение комплекса соска и ареолы во время мастэктомии с одновременной реконструкцией молочной железы, (что часто приветствуется пациентками), требует тщательного отбора пациенток и информирования их об ограниченных данных длительного наблюдения.
| | Лучевая терапия при раннем раке молочной железы
| Облучение молочной железы снижает частоту рецидивов в ткани железы и грудной клетки. В среднем, у пациенток с высоким риском местного рецидива такое лечение также продлевает выживаемость. Лучевая терапия однозначно показана после органосохраняющей операции с применением ударной дозы у молодых женщин. Остается неясным можно ли не применять лучевую терапию у женщин старше 70 лет с интактными краями резекции и использованием адъювантной гормональной терапии.
Равновесие между полезными и вредными эффектами лучевой терапии после мастэктомии зависит от степени риска местного рецидива, возраста пациентки, эффективности системного лечения (особенно гормональных препаратов) и конкурирующих причин осложнений и смертности. Были представлены уточненные результаты двух исследований адъювантной лучевой терапии после мастэктомии. Голландская группа продемонстрировала результаты ретроспективного анализа когорты пациентов с поражением 1-3 лимфатических узлов, согласно которым лучевая терапия снижает общую 15-летнюю частоту местнорегионального рецидива даже у пациенток с поражением 4 и более узлов. Результаты исследования из Британской Колумбии уточнились с медианой наблюдения 20 лет и продемонстрировали, что у пациенток с раком молочной железы группы высокого риска лучевая терапия и адъювантная химиотерапия приводят к улучшению показателей выживаемости, в противовес изолированному применению химиотерапии. Несмотря на методологические проблемы с адекватностью системного лечения, данные результаты подчеркивают необходимость исследования роли лучевой терапии после мастэктомии, особенно у пациенток среднего риска с поражением от 1 до 3 аксиллярных лимфатических узлов.
Лучевая терапия на область молочной железы вблизи места удаления опухоли (ускоренное частичное облучение молочной железы, УЧОМЖ) продемонстрировала обнадеживающие результаты. Отдаленную безопасность, эффективность и вопросы воздействия на регионарные лимфатические узлы еще предстоит изучить.
Ретроспективный анализ свидетельствует о возрастании риска локального рецидива болезни при отсроченной лучевой терапии, однако широкое использование приведенных данных является спорным вопросом.
| | Биологические методы лечения, антитела и метрономные (низкодозные) цитотоксические схемы
| Адъювантное использование трастузумаба к настоящее время изучается в четырех больших рандомизированых исследованиях при участии более 13000 пациенток с повышенной экспрессией или амплификацией НЕR2/neu. Оптимистические результаты применения в неоадъюаантном лечении (46) требуют подтверждения. Исследуется несколько вакцин против различных участков рецептора НЕR2/neu.
Существуют значительные разногласия, касающиеся взаимодействия между функционирующими рецепторами к стероидным гормонам и НЕR2/neu, а также между трастузумабом и тамоксифеном.
Предоперационное применение трастузумаба усугубляет зависимую от антител клеточную цитотоксичность дальнейших исследований в данной области требует комбинация трастузумаба с другими терапевтическими препаратами, включая таксаны и антрациклины.
Использование бевацизумаба — анти-СЭРФ моноклонального антитела, изучалось у пациенток с распространенным раком совместно с химиотерапией. Первичное исследование с капецитабином не засвидетельствовало увеличения времени до прогрессирования, несмотря на возрастание частоты рецидивов.
На основании предполагаемого эффекта на ангиогенез и/или строму применение низко дозовой метрономной химиотерапии изучалось у пациенток с распространенным заболеванием. В настоящее время данный метод изучается как адъювантный у женщин с эндокринно-нечувствительными опухолями, однако его не рекомендуется использовать вне протоколов клинических исследований.
| | Эндокринное лечение
| Первичная адъювантная гормональная терапия ингибиторами ароматазы анастрозолом или летрозолом изучалась в большом исследовании в противовес тамоксифену, и оказалось, что она значительно снижает частоту развития рецидивов у пациенток после менопаузы с эндокринно-чувствительными опухолями. Последовательная адъювантная гормональная терапия с экземестаном или анастрозолом после 2-3 лет лечения тамоксифеном до завершения 5 лет гормональной терапии значительно улучшает результаты лечения. Летрозол сравнивался с плацебо после 5 летнего адъювантного приема тамоксифена. Наблюдалось существенное удлинение безрецидивной выживаемости. Общая выживаемость также была значительно выше в подгруппе пациенток с поражением лимфатических узлов на момент постановки диагноза, однако не в когорте женщин с отрицательным статусом лимфатических узлов. Некоторые вопросы безопасности (переломы костей, сердечно-сосудистые заболевания, а также изменения липидного профиля крови) требуют дальнейшего изучения. В последней версии отчета оценки технологии АОКО указано, что оптимальная гормональная терапия у женщин после менопаузы с положительным статусом ЭР рака молочной железы должна включать ингибитор ароматазы. Остается неясным следует ли использовать ингибитор ароматазм сразу же (вместо тамоксифена), или после 2-5 лет приема тамоксифена. У пациенток с низким риском развития рецидива или сопутствующими заболеваниями (что увеличивает обеспокоенность относительно безопасности ингибиторов ароматазы) адъювантная монотерапия тамоксифеном также является приемлемой альтернативой, и это иногда единственный экономически возможный метод лечения во многих случаях.
У пациенток до менопаузы с эндокринно-чувствительными опухолями сочетание угнетения функции яичников (гозерелин) и тамоксифана по эффективности не уступает химиотерапии СМF. Добавление тамоксифена после химиотерапии снижает частоту развития рецидивов у женщин в возрасте до менопаузы с эндокринно-чувствительными опухолями, однако в том же исследовании было обнаружено отрицательное влияние на безрецидивную выживаемость у пациенток с эндокринно-нечувствительными опухолями.
Проблемы качества жизни при гормональной терапии оказывают влияние на их приемлемость пациентками. Во время лечения ингибиторами ароматазы у пациенток наблюдаются признаки дефицита эстрогенов, включая сухость влагалища, диспареунию (половую холодность), снижение либидо и приливы. Необходимы исследования подходов к снижению частоты перечисленных побочных эффектов и улучшению переносимости лечения.
| | Схемы химиотерапии и их взаимосвязь с ответом на гормональное лечение
| Новая информация о степени чувствительности к химиотерапии в группах пациенток, сформированных по признаку экспрессии рецепторов к стероидным гормонам в опухоли, появилась в результате проведения 10-летнего анализа данных исследования SWOG/Intergroup 0100 у пациенток после менопаузы с положительным статусом ЭР и/или ПР рецепторов и поражением лимфатических узлов. Проведение шести циклов химиотерапии по схеме ЦАФ до приема тамоксифена продлевает безрецидивную и общую выживаемость по сравнению с монотерапией тамоксифеном. Исследовательский анализ продемонстрировал незначительные преимущества химио-гормонального лечения по сравнению с монотерапией тамоксифеном в группе пациенток с высокими показателями ЭР.
Другой ретроспективный анализ был сфокусирован на значении эндокринной чувствительности для отбора пациенток в группу дополнительной химиотерапии. В трех исследованиях CALGB/Intergroup применялись более “интенсивные” схемы химиотерапии по сравнению с химиотерапией “стандартными дозами”. Несмотря на то, что в каждом из упомянутых исследований были продемонстрированы значительные преимущества экспериментальной (в основном более интенсивной) схемы лечения во всех группах и “довольно значительные” преимущества в подгруппах пациенток с отрицательным статусом эстрогеновых рецепторов, разность между двумя группами лечения была незначительной у пациенток с положительным статусом эстрогеновых рецепторов опухоли, также получавших тамоксифен.
В Оксфордском обзоре исследований без применения тамоксифена у пациенток после менопаузы с плохой экспрессией ЭР наблюдались существенные преимущества, мало отличающиеся от эффекта у более молодых женщин с подобными характеристиками опухолей.
| | Адъювантное лечение у очень молодых женщин с раком молочной железы
| Прогноз у очень молодых пациенток хуже, чем у более пожилых женщин после менопаузы с практически одинаковыми опухолями. В трех высокоприоритетных исследованиях изучается эффективность угнетения функции яичников (SOFT), применение ингибиторов ароматазы (ТЕХТ) и целесообразность химиотерапии (PERCHE) как методов адъювантной химиотерапии эндокринно-чувствительного рака молочной желез у пациенток молодого возраста.
| | Адъювантное лечение у более пожилых женщин с раком молочной железы
| Сопутствующие заболевания и предполагаемая продолжительность жизни имеют критическое значение для лечения пациенток старшего возраста. Даже один год гормонального лечения тамоксифеном и преднизолоном приводит к значительному долгосрочному продлению без рецидивной и общей выживаемости у женщин старше 65 лет. Во французском исследовании было продемонстрировано значительное удлинение без рецидивной выживаемости при использовании низких доз эпирубицина в комбинации с тамоксифеном по сравнению только лишь с тамоксифеном (3 года). Приблизительно у 20% таких пациенток наблюдался отрицательный или неизвестный статус гормональных рецепторов. Модифицированная схема химиотерапии, характеризующаяся хорошей переносимостью в настоящее время исследуется у пожилых женщин с эндокринно-нечувствительными опухолями. У таких больных, несмотря на противопоказания к использованию стандартной цитотоксической схемы, ожидаемая продолжительность жизни достаточно длительная.
| | Контрольное наблюдение за пациентками после успешного лечения операбельного рака молочной железы.
| Нет свидетельств, что лечение распространенного заболевания улучшается при раннем выявлении прогрессирования опухоли. По завершению местного и системного адъювантного лечения стандартное контрольное наблюдение у бессимптомных женщин ограничивается регулярными клиническими осмотрами и лучевыми методами исследования, без других необязательных лучевых методов исследования.
| | а По окончании конференции в Сан Галене были опубликованы результаты трех из перечисленных исследований по данным досрочного их завершения, предусмотренного протоколом. В исследовании HERA было продемонстрировано значительное и существенное удлинение безрецидивной выживаемости (коэффициент риска 0,54). Анализ объединенных данных исследований NSABР и NCCTG продемонстрировал подобное удлинение без рецидивной выживаемости (коэффициент риска 0,48) и значительное удлинение общей выживаемости (0,67) (Пиккарт-Герхарт М, Первые результаты исследования HERA/BIG 01-01; Ромонд Е. и соавт. – совместный анализ исследований NSABР-В-31 и NCCTG-N9831; Перез Е. и соавт., - сотрудничество NCCTG- N9831; все результаты предоставлены на конференции АОКО в Орландо, США, 16 мая 2005 года). 6 По завершению конференции в Сен Галене было продемонстрировано удлинение выживаемости при лечении бевацузимабом и паклитакселом по сравнению с монотерапией паклитакселом у пациенток с метастатическим раком молочной железы (Миллер и соавт., Е2100: исследование ІІІ фазы, применения паклитаксела в противовес комбинации паклитаксела с бевакузимабом при метастатическом раке молочной железы. Конференция АОКО в Орландо, США. 16 мая 2005 года. ЭР – эстрогеновые рецепторы; ПР – прогестероновые рецепторы; EGF – эпидермальный фактор роста; DCIS – протоковый рак in situ; СЭРФ – сосудистый эндотелиальный ростовой фактор; ЦМФ – циклофосфан, метотрексат, и 5- фторурацил; ЦАФ – циклофосфан, адриамицин и - фторурацил
|
Приложение 8.
Дата добавления: 2016-06-06 | Просмотры: 609 | Нарушение авторских прав
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 | 44 | 45 | 46 | 47 | 48 |
|
