АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Механизмы формирования аневризм брюшной аорты

Несмотря на интенсивные исследования, особенно в послед­нее десятилетие, механизмы развития АБА до конца остаются неясными (Ernst С. В., 1993 г.; Thompson R. W., 1996 г.). В тече­ние многих лет основной причиной АБА считают дегенеративные атеросклеротические изменения в стенке аорты (Покровский А. В.,

1979 г.; Зенин В. И., 1981 г.; Skotninscki S. H., 1979 г.; Parche Р.,

1980 г.). Это мнение безоговорочно принималось большинством клиницистов и основывалось на нескольких очевидных фактах:

1) по данным гистологических исследований, в стенке АБА выяв­ляются типичные атеросклеротические бляшки (Zarins С. К., Glagov S., 1989 г.); 2) у больных АБА часто имеются окклюзиру-ющие поражения в других артериальных бассейнах (Hertzer N. R. et al.,1979 г.), т. е. имеется системный атеросклеротический про­цесс; 3) атеросклеротические изменения в стенке аорты нараста­ют с возрастом, и с возрастом же увеличивается частота АБА, что свидетельствует о взаимосвязи этих патологических состоя­ний (Hollier L. H. et al., 1992 г.); 4) факторы риска АБА и атеросклероза (курение, артериальная гипертензия, гиперхолестери-немия) во многом совпадают (Burchfiel C.M. et al., 1995 г.).

В то же время ряд существенных различий между атероскле­розом и АБА ставит под сомнение простое патогенетическое их тождество (Johnson G.,1989 г.). Во-первых, несмотря на совпаде­ние факторов риска развития заболевания, между АБА и атероскле­розом есть важные эпидемиологические различия (Sweeney S. Т., Powell J. Т., Greenhaigh R. M., 1994 г.). Во-вторых, атеросклероз первично локализуется в интимальном слое аорты, а при АБА процесс характеризуется воспалительными изменениями в сред­нем и адвентициальном слое сосуда с обширной дегенерацией медии и уменьшением количества эластических белков и гладко-мышечных клеток. В-третьих, для формирования аневризмы аорты, по всей видимости, необходимо вовлечение в процесс или, по крайней мере, ослабление (воспаление, дистрофия, скле­роз) средней оболочки, так как именно в ней находится эластокол-лагеновый каркас, определяющий эластичность и прочность стенки аорты. Все эти факты привели к пониманию того, что па­тогенетические механизмы развития АБА несравненно сложнее, чем простое естественное течение атеросклеротического про­цесса, и к тому, что механизмы развития АБА стали углубленно изучать (Tilson M. D., 1992 г.).

Выявлено, что главную роль в формировании аневризм игра­ет структура белков аортальной стенки. Содержание эластина в стенке аневризмы аорты, как правило, уменьшено, активность эластазы увеличена и сочетается обычно с нарастанием уровня предвестника эластина. Активность коллагеназы также может быть увеличена.

Генетическая предрасположенность подтверждается факта­ми семейного образования АБА. Недавно была обнаружена оп­ределенная мутация в III типе проколлагена, что считается причи­ной развития АБА, особенно у лиц более молодого возраста.

Таким образом, механистическая теория формирования и прогрессирования аортальных аневризм получила как бы новое освещение, касающееся естественной истории развития данного заболевания.

В настоящее время разрабатывают три основных направле­ния в изучении этиологии формирования и развития аневризм брюшной аорты:

— генетическую теорию;

— теорию протеолитических энзимов;

— теорию роли редких металлов.

Для понимания основных патогенетических механизмов за­болевания необходимо кратко остановиться на современных данных о структуре стенки брюшной аорты. В стенке аорты при­нято выделять три оболочки: внутреннюю, среднюю и наружную (Международная гистологическая номенклатура, 1980 г.). Внут­ренняя оболочка (интима) представлена слоем эндотелия, по­крытого гликокаликсом, расположенным на базальной мембра­не, и подэндотелиальным слоем, в котором ряд авторов (Анич­ков Н. Н., 1947 г.; Арнаут К. Н., 1974 г.) выделяют соединитель-нотканный, эластический, гиперпластический и мышечно-эласти-ческий слои. Снаружи интима ограничена внутренней эластичес­кой мембраной. Средняя оболочка составляет основную массу стенки аорты. В нее входят 40-50 концентрически расположен­ных эластических окончатых мембран, связанных между собой эластическими волокнами и образующих единый эластический каркас вместе с другими оболочками. Между мембранами зале­гают гладкомышечные клетки, имеющие косое по отношению к ним направление, и небольшое количество фибробластов. Schlatmann Т. J. (1977 г.) выделяет единицу строения средней оболочки аорты — пластинчатое соединение, которое состоит из двух параллельных эластических мембран с гладкомышечны-ми клетками, коллагеновыми волокнами и основным веществом между ними. Тонкие эластические волокна расположены попе-речно и соединяют две основные эластические пластины. Этот тип строения прослеживается по всей длине аорты, но вместе с тем существуют определенные количественные и качественные различия в строении разных частей аорты. Основным компонен­том медии брюшной части аорты являются гладкомышечные клетки, а грудной — поддерживающие структуры, такие как кол­лаген и эластин. Вторым отличием является соотношение содержания коллагена и эластина. В грудной аорте больше эластина, а в брюшной — коллагена. В некоторых работах отмечена и не­однородность строения средней оболочки (Анестиади В. X., На-горнев В. А., 1982 г.). Субинтимальный слой, занимающий при­мерно 1/4—1/5 часть медии, по строению не похож на осталь­ную часть средней оболочки. Отличительным признаком этого слоя является более рыхлое размещение гладкомышечных кле­ток и волокон, а также отсутствие их правильной ориентации. В нижней трети грудного и брюшном отделе аорты субинтималь-ный слой выражен сильнее. По наружной границе средней обо­лочки лежит наружная эластическая мембрана. Наружная обо­лочка аорты построена из рыхлой волокнистой соединительной ткани с большим количеством толстых эластических и коллаге-новых волокон, имеющих главным образом продольное направ­ление.

Аортальный эластин включается в экстрацеллюлярный мат-рикс первично на ранних стадиях эмбрионального развития (Rucker R. В., Tinker D., 1977 г.; Mecham R. P., 1991 г.). Эластичес­кие волокна состоят из поперечно-соединенных тропоэластино-вых мономеров и микрофибриллярных протеинов, таких как фи-бриллин-1, которые организованы в тонкую эластическую мемб­рану, характеризующую архитектонику аортальной медии. Элас­тин является одним из самых стабильных структурных компонен­тов экстрацеллюлярного матрикса, и период его биологического полураспада достигает десятилетий (Lefevre M., Rucker R. В., 1980 г.; Shapiro S. D. et al., 1991 г.), что делает упругость и элас­тичность основным свойством нормальной стенки аорты. И на­против, разрушение эластина средней оболочки аорты — наибо­лее частое морфологическое изменение при АБА (Zatina M. A. et al., 1984r.;CampaJ.S.etal., 1987 r.;Tilson M. D., 1988 г.; PowellJ.T., 1990 г.; White J. V. et al., 1993 г.; Не С. M., Roach M. R., 1994 г.).

Sterpetti A. V. и соавт. (1988 г.) предложили различать два типа АБА: в сочетании с окклюзирующими поражениями других сегментов артериального русла и без подобных поражений. По их наблюдениям, среди 526 больных, оперированных по поводу АБА, 25% не болели атеросклерозом. Причем они отметили, что

именно в группе неатеросклеротических АБА было значительно большее количество разрывов по сравнению с группой атеро-склеротических АБА.

«Семейные» АБА также наблюдались чаще в группе неате­росклеротических АБА.

Следующим отличием этих двух групп была определенная ге-нерализованная слабость аортальной стенки у больных с неате-росклеротическими АБА, чем и объясняется более высокий риск разрывов, кровотечения и частого развития ложных аневризм анастомозов после реконструктивных операций.

Обнаружены определенные генетические вариации в хромо­соме у 16 больных с АБА, что имеет отношение к повышению ак­тивности альфа-2-гаптаглобулина, ведущего к увеличению гид­ролиза нитей эластина эластазой.

Другое направление исследований свидетельствует о струк­турных изменениях стенок аорты вследствие протеолизиса. Так, R. W. Bussuti и соавт. (1980 г.) доказали высокую активность кол-лагеназ в стенке аорты у больных с АБА, причем у больных с разрывом она была значительно выше.

Cannon D. J. и соавт. (1984 г.) провели контрольные исследо­вания у курящих больных с аневризмой дуги аорты (АДА) и син­дромом Лериша для определения влияния курения на процесс протеолизиса. Было выявлено увеличение протеолитических эн-зимов в плазме курильщиков с АБА и отсутствие этих изменений у курильщиков с синдромом Лериша. Это. позволяет предполо­жить протеазно-антипротеазный дисбаланс вследствие курения именно у больных с АБА и тем самым считать данный фактор од­ним из компонентов влияния на формирование АБА.

Теория редких металлов основана на экспериментальных ис­следованиях, свидетельствующих о том, что у мышей развитие аневризм обусловлено дефектом Х-связанной хромосомы, кото­рая ведет к ненормальному метаболизму меди. У больных с АДА М. D. Tilson, G. Davis (1983 г.) выявили дефект меди в печени и в коже при биопсии. Дефицит медной лизил-оксидазы может вы­звать дефицит коллагена и эластина в стенке аорты, ослабление ее матрицы и формирование аневризм.

АБА структурно характеризуется деградацией экстрацеллю-лярного матрикса средней оболочки аортальной стенки с увели­чением содержания коллагена и снижением эластина (Rizzo R. J. et al., 1989 г.; White J. V. et al., 1993 г.; Minion D. J. et al., 1994 г.;

Dobrin P. B. et al., 1994 г.). Эти изменения сопровождаются повы­шением активности металлопротеиназ (Vine N., Powel J. Т., 1991 г.;

Freestone Т. et al., 1995 г.). Биохимический дисбаланс синтеза фибриллярных белков экстрацеллюлярного матрикса, по мне­нию исследователей, приводит к дезинтеграции структуры аор­тальной стенки (Minion D. J. et al., 1994 г.; Dobrin P. В., Mrkvicka R., 1994 г.; Freestone Т. et al., 1995 г.). Существуют исследования, которые доказывают, что с ростом диаметра АБА содержание эластина в стенке аорты снижается, а содержание коллагена уве­личивается (Sakalihasan N. et al., 1993 г.). Синтетическая актив­ность гладкомышечных клеток медии, которые ответственны за формирование экстрацеллюлярного матрикса, тоже снижается, что, вероятно, также ведет к снижению механических свойств аорты (Thompson R. W., 1996 г.). Плотность гладкомышечных клеток в медии достоверно снижается (Lopez-Candales A. et al., 1997 г.). Было продемонстрировано, что снижение количества гладкомышечных клеток сопровождает увеличение активности так называемого фактора р53, который является медиатором торможения цикла клеточного развития и программирует клетку на гибель (Lopez-Candales А. et al., 1997 г.). Другая характерная особенность АБА — изменение клеточного состава в наружных слоях стенки аорты, сопровождающееся массивной инфильтра­цией медии и адвентиции макрофагами и лимфоцитами (Koch A. E. et al., 1990 г.; Louwrens Н., Peace W. Н., 1994 г.; Thompson М. М. et al., 1996 г.). Макрофаги в стенке аневризмы выделяют раз­личные цитокины (Anderson D. W. et al., 1996 г.; Holmes D. R., 1997 г.) и продукты воспаления, подобные фактору альфа опу­холевого некроза и интерлейкину-8 (Реагсе W. Н. et al., 1992 г.;

Koch A. E. et al., 1993 г.). Цитокины, продуцируемые макрофага­ми, в свою очередь стимулируют активность металлопротеиназ (Nolan К. D. et al., 1992 г.), и, что особенно важно, макрофаги сами по себе стимулируют активность металлопротеиназы-9 и металлопротеиназы-3 (Newman К. М. et al., 1994 г.). Таким обра­зом, макрофаги, скорее всего, являются основным источником повышенной протеазной активности в стенке брюшной аневриз­мы (Newman К. М. et al., 1994 г.). По мнению некоторых исследо­вателей, именно протеазы матрикса, запуская механизмы хрони­ческого воспаления стенки аорты, могут приводить к образова­нию АБА (Shah P. К., 1997 г.). Доказательство роли протеаз в развитии АБА привело к предложениям использовать ингибито­ры протеаз в профилактике и предотвращении дальнейшего рос­та аневризм (Grange J. J. et al., 1997 г.).

Как уже указывалось, в противоположность атеросклероти-ческим бляшкам, которые локализуются преимущественно в ин-тимальном слое, АБА характеризуются образованием воспали­тельных инфильтратов, преимущественно в медии и адвентиции (Koch А. Е. et al., 1990 г.; Louwrens Н., Реагсе W. Н., 1994 г.;

Thompson М. М. et al., 1996 г.). Еще одной особенностью АБА яв­ляется наличие в адвентициальных инфильтратах большого ко­личества как В-, так и Т-лимфоцитов, тогда как для окклюзирую-щего атеросклероза характерно выявление только Т-клеток (Koch А. Е. et al., 1990 г.). В последних исследованиях сообщает­ся о перманентном выявлении в стенке АБА так называемых со­судистых дендритных клеток, сходных с клетками Лангерганса (Sprecher Е., Becker Y.,1993 г.). Это свидетельствует о наличии сложных иммунных реакций в тканях аневризматической стенки (Bobryshev Y. V. et al., 1998 г.). В клетках тканевых культур, вы­деленных из стенок аневризм, уровень секреции простагландина Е2 превышал в 50 раз таковой в тканевых культурах из стенок нормальных аорт (Holmes D. R. et al., 1997 г.), что привело к воз­никновению гипотезы о том, что простагландин Е2 является стержневым воспалительным медиатором в аневризматической стенке. Эта гипотеза породила появление экспериментальных работ, в которых делаются попытки нестероидными противовос­палительными средствами (например индометацин) прервать по­рочный круг воспаления в аортальной стенке и таким образом препятствовать росту аневризмы (Franklin I. J. et al., 1999 г.). В литературе есть указания и на другой биохимический механизм — не повышения активности протеаз, а, напротив, снижения актив­ности их ингибиторов. В частности, у ряда пациентов с АБА от­мечено снижение уровня альфа-1-антитрипсина — основного ингибитора эластазы (Cohen J. R., 1990 г.). Исходя из этого, по­явилось предположение о том, что в развитии АБА может также играть роль дисбаланс между эластазой и альфа-1-антитрипси­ном.

Cohen J. R. и соавт. (1990 г.) обнаружили генетическую пред­расположенность больных с АБА к MZ-фенотипу альфа-1-анти-трипсина. Этот факт сближает энзимную теорию образования АБА с генетической.

Семейные случаи формирования АБА вполне доказаны. В частности, Darling и соавт. (1989 г.) сравнили в этом отношении две группы: 542 больных с АБА и 500 — без АБА. В 1-й группе у ближайших родственников 15,1% больных обнаружена АБА, во 2-й контрольной группе ~ лишь у 1,8%. У сестер относитель­ный риск формирования АБА был значительно выше, чем у бра­тьев (22,9 и 9,9 соответственно).

Наследственные корни заболевания были подтверждены разносторонними генетическими исследованиями АБА с приме­нением методов молекулярной биологии (Clifton М. А., 1977 г.;

Tilson М. D., Roberts М. Р., 1988 г.; Baird P. А. et al., 1995 г.;

Verloes A. et al., 1995 г.; Keulen С. J. et а!., 1999 г.). В частности, Webster М. W. и соавт. (1991 г.) выявили, что 25% пациентов, у которых при скрининговом ультразвуковом исследовании была выявлена АБА, являются детьми от одних родителей. Сходную частоту АБА (29%) выявили среди братьев Н. Bengtsson и соавт. (1992 г.). Наконец, по сообщению F. A. Lederle и соавт. (1997 г.), которые изучали распространенность АБА среди 73 451 амери­канских ветеранов в возрасте 50—79 лет, семейная история ане­вризм была выявлена у 5,1% пациентов. Изучение механизмов наследования показало, что оно происходит в аутосомно-доми-нантной форме (Tilson М. D., Seashore М. R.,1984 г.) и может быть связано с одним геном (Verloes A. et al., 1995 г.). Kuivaniemi Н. и соавт. (1991 г.) эти и собственные данные позво­лили сделать заключение о том, что семейная история АБА может быть обусловлена генетическим дефектом. Молекулярно-биологические исследования частично подтвердили это мнение и выявили, что у части больных с АБА имеются дефекты в син­тезе важных фибриллярных белков — коллагена или эластина, составляющих каркасную структуру стенки аорты (Powell J. Т. et al., 1993 г.; Keulen С. J. et al., 1999 г.). Это, в свою очередь, может являться причиной генетически наследуемой АБА (Anderson D. W. et al., 1996 г.). Предположительно, эти генные дефекты могут быть выявлены в локусе генетического кода COL3A1, ответственного за синтез коллагена третьего типа, или локусе COL5A2, ответственного за синтез коллагена пятого ти­па (белок, определяющий диаметр белковых фибрилл и влияю­щий на упругую растяжимость экстрацеллюлярного матрикса). Однако генетические факторы развития АБА не нашли пока окончательного подтверждения и требуют дальнейшего изуче­ния (Keulen С. J. et al., 1999 г.).

Первопричины запуска механизмов воспаления неизвестны. Однако в последнее время в качестве возможных агентов назы­вают многие микроорганизмы, в том числе и условно-патоген­ные, например Pseudomonas aeruginosa (Buckmaster M. J. et al., 1999 г.). Особую роль отводят Chlamidia pneumoniae — одному из внутриклеточных патогенов, с которым связывают развитие заболеваний сосудов, в том числе ИБС (Dahlen G. Н. et al., 1995 г.;

Gupta S., Camm A. J., 1997 г.), цереброваскулярной патологии (Wimmer M. L. et al., 1996 г.). Исследования J. Juvonen и соавт. (1997 г.), Е. Petersen и соавт. (1998 г.) выявили ДНК Chlamidia pneumoniae в стенке аневризмы более чем в половине случаев АБА. В то же время прямых причинных связей с развитием АБА вновь безусловно выявлено не было.

Суммируя все данные, современные представления о патоге­незе развития АБА можно свести к следующим механизмам:

1. Атеросклеротические изменения стенки аорты.

2. Изменения в матриксе аортальной стенки.

3. Активация протеолиза в стенке брюшной аорты.

4. Воспалительные изменения в стенке аорты.

5. Генетические дефекты в синтезе фибриллярных белков брюшной аорты.

Поскольку причины этих нарушений до настоящего времени однозначно неизвестны, не существует и надежных медикамен­тозных или терапевтических средств, предотвращающих дегене­ративные изменения в стенке аорты и дальнейший рост аневриз­мы с исходом в разрыв. Следовательно, единственным эффек­тивным способом лечения АБА на сегодняшний день остается резекция аневризмы с замещением ее протезом (Hollier L. Н., et al., 1992 г.). Возможно, дальнейший прогресс в изучении патоге­неза АБА приведет к появлению эффективных терапевтических средств профилактики возникновения и прогрессирования анев­ризм указанной локализации (Grange J. J. et al., 1997 г.).

Клинический материал Института сердечно-сосудистой хи­рургии проанализирован с 1975 г. (с момента стабилизации ис­следований и хирургического опыта по разделу оперативного ле­чения АБА) по 1993 г. За этот период хирургическое лечение проведено у 324 больных. Из них мужчин с болевой формой бы­ло 147, женщин — 25, с безболевой — соответственно 140 и 12. В возрасте до 30 лет с болевой формой было 8 больных; 31—40 лет — 12; 41-50 лет — 13; 51-60 лет — 61; 61-70 лет — 42; 80 лет — 7; с безболевой формой — соответственно 11, 12, 28, 64, 47 и 19 больных.

Таким образом, наши данные о соотношении мужчин и жен­щин с АБА (7,7: 1) соответствуют литературным. Не противоре­чивы они и по возрасту оперированных больных: среди 324 боль­ных самую большую группу (66%) составляют пациенты в возра­сте 51-70 лет. Отсутствуют в этих группах существенные разли­чия по клиническому течению, а также в распределении больных по этиологии заболевания. Атеросклеротическая природа забо­левания выявлена нами у 301 больных (92,8%), редкие этиологи­ческие формы АБА — у 7,2% (неспецифический аортоартериит — у 16, фибромускулярная дисплазия — у 4 и медионекроз — у 3).

Дата добавления: 2015-09-18 | Просмотры: 490 | Нарушение авторских прав