Хронический миелолейкоз: этиология, патогенез, клиника, диагностика, принципы лечения
Хронический миелолейкоз (ХМЛ) – миелоидная опухоль, развивающаяся из полипотентной клетки-предшественницы, пролиферация и дифференцировка которой приводит к расширению ростков кроветворения, представленных преимущественно зрелыми и промежуточными формами. Закономерным исходом ХМЛ является бластный криз.
Эпидемиология: 20% всех лейкозов, на 3-ем месте по распространенности после острых лейкозов и ХЛЛ.
Клеточный субстрат ХМЛ: преимущественно гранулоциты (в основном нейтрофилы).
Этиология ХМЛ – достоверно доказана роль в возникновении ХМЛ:
а) ионизирующего излучения (пострадавшие от бомбардировки Хиросимы и Нагасаки; больные спондилоартритом, получавшие рентгенотерапию)
б) химических агентов (бензол и др. органические растворители)
Патогенез ХМЛ:
1. Перенос большей части длинного плеча хромосомы 22 на длинное плечо хромосомы 9, а малой терминальной части длинного плеча 9 хромосомы на хромосому 22 с образованием Рh-хромосомы («филадельфийской» - диагностический признак для ХМЛ)
2. На длинном плече хромосомы 9 расположен протоонкоген ABL, кодирующий образование белка семейства тирозинпротеинкиназ; при транслокации часть протоонкогена переносится на длинное плечо хромосомы 22 в тот участок, где произошел разрыв и находится ген BCR; в результате этого слияния на хромосоме 22 образуется ген BCR-ABL, который кодирует химерный белок, имеющий более выраженную тирозинкиназную активность, чем его нормальный прототип.
3. Активация различных участков химерного гена обусловливает цепь событий, ведущих к увеличению клеточной пролиферации.
Клиника и диагностика ХМЛ:
а) начальная стадия – ХМЛ практически не выявляется (при случайном исследовании ОАК можно выявить изменения: лейкоцитоз, базофильно-эозинофильная ассоциация), клиника отсутствует
б) стадия акселерации (развернутая стадия):
- появляется быстрая утомляемость, потливость, субфебрилитет, потеря массы тела
- тяжесть и боли в левом подреберье при увеличении селезенки (она может быть даже в малом тазу); возможны инфаркты селезенки с отрыми болями
- печень слабо увеличена
- л/у практически не увеличены
- геморрагический синдром обычно отсутствует
- в легких – пневмония, связанная с лейкемической инфильтрацией и вторичной инфекцией
Диагностика:
1) ОАК – нормохромная анемия средней степени тяжести, лейкоцитоз, увеличение базофилов и эозинофилов, снижение лимфоцитов и немного – моноцитов, присутствие всех форм нейтрофилов (миелобластов, промиелоцитов, юных, палочкоядерных, сегментоядерных, лейкемический провал отсутствует), тромбоциты умеренно снижены, СОЭ ускорено
2) миелограмма - увеличение числа мегакариоцитов, процента незрелых гранулоцитов с повышением миелоидно-эритроидного соотношения до 20-25: 1 (в норме – 3-4: 1); снижение ЩФ нейтрофилов менее 25 ед; Ph-хромосома в кроветворных клетка миелоидного ряда
3) БАК - увеличение витамина В12 в 10-15 раз, увеличение мочевой кислоты (гиперурикемический синдром), значительное повышение ЛДГ.
в) терминальная стадия (бластный криз) – характерно появление в клетках костного мозга дополнительных хромосомных нарушений, в период ремиссии бластного криза эти дополнительные хромосомные нарушения исчезают:
- ухудшение самочувствия, стойкое повышение температуры, истощение больного
- увеличение селезенки и в меньшей степени печени
- дистрофические изменения внутренних органов
- рефрактерность к проводимой терапии
- геморрагический синдром
- частые инфекционные осложнения и др. проявления острого лейкоза
Лечение ХМЛ:
1. Химиотерапия:
В лечении ХМЛ применяются ряд препаратов: а) миелосан (бусульфан, милеран) – алкилирующий препарат, использовался в лечении ХМЛ первым; б) гидроксимочевина (литалир) - ингибитор рибонуклеотидазы – фермента, необходимого для синтеза ДНК; в) α-интерферон – позволяет получить гематологическую, цитогенетическую ремиссию, понижает уровни ЛДГ и витамина В12; г) цитозар - пиримидиновый нуклеозид, активный метаболит которого угнетает ДНК-полимеразу, что ведет к нарушению синтеза ДНК и подавлению роста Ph-позитивных клеток; д) рубомицин-антрациклин
В настоящее время фазу акселерации и терминальную фазу применяют схему 3+7 (рубомицин-антрациклин + цитозар) каждые 1,5-2 месяца.
Новые препараты в терапии ХМЛ:
а) гомохаррингтонин – синтетический аналог китайского растительного алкалоида
б) децитабин – ингибитор гиперметилирования в клеточных циклах (данный процесс наблюдается при прогрессировании опухолей, в период бластного криза)
в) полностью транс-ретиноевая кислота (ATRA) + IFNα
г) топотекан – ингибитор фермента топоизомеразы I, необходимой для репликации ДНК
д) ГМ-КСФ + IFNα
е) ингибитор мутантной тирозинкиназы Гливек (иматиниб мозилат) – соединяесь с активными центрами BCR-ABL-тирозинкиназы, он нарушает процессы взаимодействия субстратов внутри клетки, что приводит к гибели клеток, содержащих белок р210, т.е. Ph-позитивных
2. Лучевая терапия: показана при резко выраженной спленомегалии и перисплените, при экстрамедуллярных опухолевых образованиях, угрожающих жизни больного
3. При угрозе разрыва селезенки показана спленэктомия.
4. В период клинико-гематологической ремиссии показана трансплантация костного мозга.
59. Хронический лимфолейкоз: этиология, патогенез, клинические варианты, диагностика, осложнения, принципы лечения.
Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) – клональное лимфопролиферативное неопластическое заболевание, характеризующееся пролиферацией и увеличением в периферической крови количества зрелых лимфоцитов на фоне лимфоцитарной инфильтрации костного мозга, лимфатических узлов, селезенки и других органов.
Эпидемиология: около 30% всех лейкозов; заболеваемость 2,7 на 100 тыс.; болеют в основном пожилые; в 95% случаев клеточный субстрат представлен В-лимфоцитами, в 5% - Т-лимфоцитами
Этиология ХЛЛ:
1) ретровирусы – их роль в развитии ХЛЛ сегодня уже очевидна
2) наследственная предрасположенность (хромосомные аномалии, обнаруживаются в 100% случаев; наиболее характерны трисомия 12, делеция длинного плеча 13 хромосомы, избыток генетического материала в 14 хромосоме и др.)
В настоящее время развитие ХЛЛ не ассоциируется с воздействием ионизирующего излучения, лекарств, химических веществ.
Патогенез В-клеточного ХЛЛ (как наиболее частой формы):
1. Возникновение патологического клона клеток-предшественниц, дифференцирующихся только по В-лимфоцитарному пути, вследствие воздействия вирусов или спонтанных генетических мутаций
2. Развитие патологического клона клеток по законам опухолевой прогрессии, но значительно медленнее и менее агрессивно, чем при остром лейкозе, с преобладанием зрелых лимфоцитов, накапливающихся вначале в лимфатических узлах, далее – в лимфоидных тканях, печени, селезенки, костном мозге.
3. Прогрессирующая лимфоцитарная инфильтрация костного мозга, приводящая к нарушениям гемопоэза (анемии, гранулоцитопении, тромбоцитопении), продукции иммуноглобулинов, возникновению аутоиммунных конфликтов (из-за неполноценности лимфоцитов патологического клона).
Клинические проявления и диагностика ХЛЛ:
а) начальный период:
- общее состояние удовлетворительное, жалобы на небольшую слабость, потливость, частые простудные заболевания
- небольшое увеличение л.у. (в первую очередь – шейных, затем подмышечных, остальные л.у. увеличиваются в развернутой стадии заболевания); л.у. эластично-тестотваты, безболезненны, не спаяны с кожей и между собой, не изъязвляются и не нагнаиваются
Диагностика: лейкоцитоз 10-30*109/л, не имеющий тенденции к увеличению; абсолютный лимфоцитоз до 60-80%
б) период выраженных клинических проявлений:
- жалобы на резко выраженную общую слабость, снижение работоспособности, значительную потливость, особенно ночью, похудание, повышение температуры тела
- выраженная лимфаденопатия (увеличены практически все группы периферических л.у. в различной степени – от горошины до куринового яйца); л.у. эластично-тестоватые, безболезненные, не спаяны между собой и с кожей
- неспецифические поражения кожи (обострения ранее существовавших болезней – экземы, псориаза; опоясывающий герпес, иногда генерализованного характера; крапивница, нейродермит; грибковые поражения)
- проявления лейкемической инфильтрации внутренних органов:
- значительно увеличенная селезенка (но меньше, чем при ХМЛ), плотная селезенка с гладкой поверхностью, реже – увеличенная печень с загругленным плотноватым краем и гладкой поверхностью
- язвенное поражение желудка, ДПК, желудочно-кишечные кровотечения, синдром мальабсорбции (из-за лейкемической инфильтрации слизистой ЖКТ)
- очаговые (клинически не проявляются) или диффузные диссеменированные (клинически – одышка, кашель, кровохарканье, крепитация над всей поверхностью легких) инфильтраты в легких; фибринозный или экссудативный плеврит; частые инфекционно-воспалительные заболевания органов дыхания
- очаговые поражения миокарда (клинически не проявляются) или миокардиодистрофия; повышение проницаемости сосудов различного калибра
- поражение почек с умеренной протеинурией, реже микрогематурией без нарушения их функции
- приапизм у мужчин (длительная и болезненная эрекция из-за лейкемической инфильтрации кавернозных тел)
- нейролейкемия с развитием менингита, менингоэнцефалита, параличей и даже комы
Диагностика:
1) ОАК: лейкоцитоз (50-200*109/л), резкий лимфоцитоз периферической хрови (10*109/л и более при норме < 4,5*109/л); в лейкоцитарной формуле лимфоцитов 80-90%, преимущественно зрелых (размеры 10-12 мкм, форма округлая или овальная, ядро расположено экцентрично, хроматин гомогенный, разделен светлыми бороздами, цитоплазма неширокая, светло-голубая); тени Боткина-Гумпрехта (полуразрушенные ядра лимфоцитов); нормохромная нормоцитарная анемия; тромбоцитопения; увеличение СОЭ
2) миелограмма: выраженная лимфоидная инфильтрация (более 30% лимфоцитов от общего числа миелоцитов), значительное уменьшение гранулоцитов
3) пункция л.у. – проводится в трудных дифференциально-диагностических случаях; пунктат состоит из преимущественно зрелых малых лимфоцитов
4) пункция селезенки – выполняется при алейкемическом лимфолейкозе, протекающем без увеличения
л.у. и без четких морфологических проявлений ХЛЛ в стернальном пунктате), главным образом при доминировании в клинической картине спленомегалии; характерно значительное увеличение количества лимфоцитов и пролимоцитов
5) ОАМ: протеинурия, нерезко выраженная микрогематурия
6) БАК: гипогаммаглобулинемия, которая усугубляется по мере прогрессирования процесса; гипоальбуминемия;
изменения ферментов печени
7) иммунологический анализ крови и иммунотипирование: определение В- или Т-клеточной формы ХЛЛ; снижение содержания в крови IgG и особенно IgA и IgM; цитогенетическое и цитохимическое исследование лимфоцитов
8) методы инструментальной диагностики (УЗИ, КТ и др.) для выявления поражения внутренних органов.
в) терминальная стадия:
- резко прогрессирующее ухудшение общего состояния больных, истощение, выраженная интоксикация, исчезновение аппетита, высокая температура тела
- развитие тяжелых осложнений (различных инфекционно-воспалительных процессов, почечной недостаточности, нейролейкемии, кардиомиопатии и сердечной недостаточности, геморрагических кровотечений)
Осложнения ХЛЛ:
1) инфекционно-воспалительные процессы (особенно характерен генерализованный герпес), частые флегмоны (в т.ч. и от инъекций), присоединение внутрибольных инфекций, туберкулеза
2) ателектазы легких, нарушения вентиляции (при гиперплазии лимфатических фолликулов бронхиального дерева и инфильтрации опухолевыми клетками самой легочной ткани), плевриты
3) ХПН (при инфильтрации паренхимы почек)
4) синдром цитолиза (гемолиз, анемия, ретикулоцитоз, тромбоцитопения и тяжелые геморрагии)
5) кардиомиопатия и развитие сердечной недостаточности (при инфильтрации миокарда)
Основные клинические варианты ХЛЛ: а) доброкачественная; б) прогрессирующая; в) спленомегалическая; г) абдоминальная; д) опухолевая; е) костномозговая; ж) пролимфоцитарная.
Для определения показаний к началу лечения выделяют клинические стадии ХЛЛ: 0 стадия – Т-лимфоцитоз; 1 стадия – Т-лимфоцитоз и лимфаденопатия, 2 стадия – сплено- или гепатомегалия, 3 стадия – аутоиммунная гемолитическая анемия, 4 стадия – аутоиммунная тромбоцитопения.
Лечение ХЛЛ:
1. На ранней стадии болезни при стабильном лейкозе лечение не проводят, показано лишь наблюдение и периодический контроль анализов крови (терапия «ждать и наблюдать»); показания к началу лечения: ухудшение общего состояния (появление лихорадки, потливости, похудания и др.) с увеличением л.у. и внутренних органов; нарастание лейкоцитоза выше 50*109/л; появление аутоиммунных феноменов; учащение и тяжесть инфекционных осложнений.
2. Первоначальная цитостатическая терапия:
а) при лейкоцитозе и умеренной лимфаденопатии: лейкеран (хлорбутин) 4-10 мг 1 раз/сут, затем терапия поддержания 4-8 мг через день
б) при лейкоцитозе и выраженной лимфаденопатии: циклофосфан (эндоксан) 200-400 мг внутрь 1 раз/сут, затем прерывистая терапия 200-300-400 мг 1 раз/сут через день 10 дней, после двухнедельного перерыва – повторить курс.
3. При неэффективности монохимиотерапии – полихимиотерапия по следующим программам: СНОР – циклофосфамид, винкристин, адриамицин, преднизолон; СОР – циклофосфамид, винкристин, преднизолон; САР – циклофосфамид, адриамицин, преднизолон; М2 – циклофосфамид, кармустин, винкристин, мелфалан, преднизолон и др.
4. При резистентности к цитостатикам: лимфоцитоферез + введение гамма-иммуноглобулина.
5. Дистанционная гамма-терапия показана при резком увеличении отдельных групп л.у. и селезенки и при выраженной генерализованной лимфаденопатии.
Новые перспективные препараты для лечения ХЛЛ: гемцитабин; кладрибин; мабтера (ритуксимаб – химерные антитела против поверхностного В-клеточного CD20); антитела Campath-1H (анти-CD52).
Дата добавления: 2014-12-12 | Просмотры: 1375 | Нарушение авторских прав
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 | 44 | 45 | 46 | 47 | 48 | 49 | 50 | 51 | 52 | 53 | 54 | 55 | 56 | 57 | 58 | 59 | 60 | 61 | 62 | 63 | 64 | 65 | 66 | 67 | 68 | 69 | 70 | 71 | 72 | 73 | 74 | 75 | 76 | 77 | 78 | 79 | 80 | 81 | 82 | 83 | 84 | 85 | 86 | 87 | 88 | 89 | 90 | 91 | 92 | 93 | 94 | 95 | 96 | 97 | 98 | 99 | 100 | 101 | 102 | 103 | 104 | 105 | 106 | 107 | 108 | 109 | 110 | 111 | 112 | 113 | 114 | 115 | 116 | 117 | 118 | 119 | 120 | 121 | 122 | 123 | 124 | 125 | 126 | 127 | 128 | 129 | 130 | 131 | 132 | 133 | 134 | 135 | 136 | 137 | 138 | 139 | 140 | 141 | 142 | 143 | 144 | 145 | 146 | 147 | 148 | 149 | 150 | 151 | 152 | 153 | 154 | 155 | 156 | 157 | 158 | 159 | 160 | 161 | 162 | 163 | 164 | 165 | 166 | 167 | 168 | 169 | 170 | 171 | 172 | 173 | 174 | 175 | 176 | 177 | 178 | 179 | 180 | 181 | 182 | 183 | 184 | 185 | 186 | 187 | 188 | 189 | 190 | 191 | 192 | 193 | 194 | 195 | 196 | 197 | 198 | 199 | 200 | 201 | 202 | 203 | 204 | 205 | 206 | 207 | 208 | 209 | 210 | 211 | 212 | 213 | 214 | 215 | 216 | 217 | 218 | 219 | 220 | 221 | 222 | 223 | 224 | 225 | 226 | 227 | 228 | 229 | 230 | 231 | 232 | 233 | 234 | 235 | 236 | 237 | 238 | 239 | 240 |
|