ВПГ-инфекция
Генитальный герпес (ГГ) — одна из наиболее распространенных инфекций, передающихся половым путем (ИППП). ГГ является рецидивирующей неизлечимой вирусной инфекцией, вызываемой ВПГ II типа, иногда ВПГ I типа -возбудителем лабиального герпеса. Герпетическая инфекция у беременных относится к числу заболеваний, являющихся причиной акушерской патологии, внутриутробного инфицирования, эмбрио- и фетопатии. Наиболее частыми осложнениями ГГ во время беременности являются неонатальный герпес и повышенный риск ВИЧ-инфицирования.
Внутриу фобная инфекция __________________________________________________________ 309
Этиология. ВПГ относится к семейству Herpesviridae, подсемейству а-Нег-pesvirinae, виду ВПГ, имеет I и II типы (далее ВПГ-I и ВПГ-П). Вирион вируса состоит из ДНК-содержашего нуклеотида, что обусловливает его способность интегрироваться в генетический аппарат клетки хозяина, белкового капсида, состоящего из капсомеров и наружной липопротеиновой оболочки. Нуклео-капсид и наружная оболочка содержат ряд рецепторов, которые являются антигенами, и антирецепторов, благодаря чему ВПГ обладает пантропизмом и может присоединяться к клеткам как энтодермального, так и эктодермального происхождения (коже, слизистой оболочке, клеткам центральной и периферической нервной систем, печени, эндотелию сосудов, клеткам крови — Т-лим-фонитам, тромбоцитам, эритроцитам) (Fraser N.W., Valyi-Nagy Т., 1993). ДНК вируса состоит из 84 генов, ответственных за синтез различных протеинов, в том числе ферментов, необходимых для репликации вируса (тимидинкиназа и ДНК-полимераза).
Эпидемиология. ВПГ-инфекция является широко распространенной инфекцией. В Европе 10—40% беременных серопозитивны к ВПГ-П (от 10% в Англии до 31% в России). Инфицированность генитальным герпесом увеличивается с возрастом и числом половых партнеров. ВПГ-1-инфекция вызывает в основном лабиальный герпес, и 60—80% взрослого населения серопозитивны. В Европе возрастает частота генитального герпеса, вызываемого ВПГ-I, а первичный эпизод ГГ часто бывает обусловлен именно ВПГ-I, а не ВПГ-П (Engel-berg R. et al., 2003). У небеременных женщин в США распространенность ВПГ-И достигает 22%, и к 2025 г., согласно прогнозам, достигнет 50% (Fisman D.N. et al., 2002). У беременных женщин первичный ГГ в основном обусловлен ВПГ-И; большое количество беременных являются серонегативными, что делает возможным первичное инфицирование ВПГ во время беременности. В США частота ВПГ-П-инфекции во время беременности составляет 2,4—20,0 на 1000 беременностей, а ВПГ-I — 1,8 на 1000 беременностей.
Патогенез. Пути передачи вируса:
1) воздушно-капельный;
2) половой;
3) трансплацентарный;
4) контактный.
Воротами инфекции являются слизистые оболочки и кожа. Большинство случаев первичного ГГ возникает при половых контактах с лицами с бессимптомным течением инфекции, вирус проникает в организм через повреждения кожи и слизистых оболочек. По нервным волокнам он проникает в нервные ганглии, где переходит в пожизненное состояние латенции. При ГГ поражаются сакральные ганглии S2—S4. Затем ВПГ-инфекция из латентного состояния периодически переходит в активное состояние (рецидивирует). Частота рецидивов зависит от состояния иммунной системы индивидуума, но в большинстве случаев максимальна в течение первого года после заражения. Для объяснения механизмов персистенции ВПГ предложены 2 альтернативные теории (Fraser N.W., Valyi-Nagy Т., 1993):
/. Статическая теория. Согласно этой теории ВПГ находится в клетках паравертебральных сенсорных ганглиев в интегративном (свободном непродуктивном) состоянии. Под влиянием провоцирующего фактора он активируется и перемещается из ганглия по аксону периферического нерва в эпителиальные клетки, где реплицируется. Это происходит на фоне ослабления иммунитета. Происходит рецидив инфекции в виде типичных проявлений (высыпаний).
2. Динамическая теория. Согласно этой теории происходят постоянная Репликация и выброс из ганглия небольших количеств вирусных частиц. Достигая по нерву кожи, ВПГ вызывает микрофокусы инфекции, сдерживаемые механизмами защиты, что предупреждает рецидивы или ослабляет их проявление. На развитие рецидивов оказывает влияние состояние местного имму-
310____________________________________________________________________________ Главам
нитета, при ослаблении которого происходит репликация достигшего кожи вируса. Рецидива как такового не происходит, но вирус выделяется бессимптомно либо проявления инфекции атипичны (без высыпаний).
Способность к рецидивированию у ВПГ-П выше, чем у ВПГ-1. Наличие в организме антител к ВПГ-I не защищает организм от инфицирования ВПГ-11 однако при этом клинические проявления ГГ будут менее выражены, а период выделения вируса — короче. Асимптомное выделение вируса или субклиническое течение инфекции часто встречается среди ВПГ-11-серопозитивных лиц. Именно эти лица являются основным источником распространения вируса, что составляет приблизительно 70% среди общего количества зараженных ГГ (Mertz G.J., Rosenthal S.L., Stanberry L.R., 2003). Как и при ВИЧ-инфекции, к ВПГ более восприимчивы женщины, чем мужчины: трансмиссия наблюдается в 19% случаев от мужчин к женщинам, и лишь в 5% случаев — от женщин к мужчинам (Mertz G.J., Rosenthal S.L., Stanberry L.R., 2003).
Изменения иммунной системы у больных ГГ связаны как с первичным иммунодефицитом, так и с влиянием герпес-вирусов на иммунные клетки. ВПГ подавляет синтез различных клеточных белков, блокирует действие ИФН, нарушает функции иммуноцитов при их непосредственном инфицировании, что приводит к развитию системного или местного иммунодефицита (Сухих Г.В., Ванько Л.В., Кулаков В.И., 1997). Снижение синтеза ИЛ и экспрессия ранних генов в клетках, инфицированных герпес-вирусами, приводит к развитию аутоиммунных состояний.
Влияние герпетической инфекции на течение беременности и состояние плода обусловлено инфицированием плаценты, околоплодных вод и самого плода, следствием чего являются:
• поражение плаценты, плодных оболочек, развитие локальных или генерализованных поражений органов эмбриона и плода с последующими клиническими проявлениями в постнатальном периоде;
• развитие у беременной нарушений функции фетоплацентарной системы, гемостаза, гормонального баланса.
Клинические проявления. Только 1/3 случаев вновь приобретенной ВПГ-11-инфекции протекает с клиническими симптомами (Landenberg A.G.M. et al., 1999). Инкубационный период при герпетической инфекции составляет 3—6 дней. При первичной инфекции образуются пузырьки и язвы в области наружных половых органов и шейки матки. Изъязвления могут быть очень болезненными и сочетаться с дизурией, влагалищными выделениями и паховым лимфаденитом. Также типичны и общие проявления инфекции, включая миалгии, головную боль, лихорадку. Обычно высыпания заживают в течение 2—3 нед. Выделяется вирус в течение 11—14 дней от начала высыпаний. Клинически первичный генитальный герпес может быть истинной первичной инфекцией либо лишь первичным эпизодом уже имеющейся инфекции в зависимости от наличия антител к ВПГ-I или ВПГ-И (Hensleigh P.A. et al., 1997).
В течение 2 нед. после заражения начинают вырабатываться IgM, срок жизни которых составляет 7 дней. Если при повторных исследованиях выявляется постоянный или возрастающий титр этих антител, этот эпизод можно считать истинно первичной инфекцией. С 14-го дня начинается продукция IgG (срок жизни 21 день). Несколько позднее вырабатываются IgA. Если с 4-й недели от начала инфицирования наблюдается четырехкратное возрастание концентрации IgG в парных сыворотках, полученных с интервалом в 10—14 дней, это тоже эпизод первичной инфекции. IgM и IgA недолго сохраняются в организме человека (около 2 мес), тогда как IgG остаются на всю жизнь. При рециди-
Внутриутробная инфекция 311
рирующем течении герпетической инфекции в крови больных постоянно выявляются повышенные титры IgG, которые многократно возрастают в периоды обострений заболевания и находятся на постоянном базовом уровне в периоды ремиссий.
Рецидивы обычно протекают легче первичной инфекции и длятся не более 1 нед. Именно частота рецидивов определяет тяжесть ГГ, которая зависит от многих факторов: пола (чаще рецидивирует у женщин, чем у мужчин), тяжести первичного эпизода ГГ (при более выраженных клинически первичных эпизодах инфекции частота рецидивирования увеличивается), уровня ВПГ-антител (чрезмерно высокий уровень антител указывает на высокую частоту рецидивирования), типа ВПГ (ВПГ-П рецидивирует чаще, чем ВПГ-1 — 95% против 50%) (Centers for Disease Control and Prevention, 2002). Частота рецидивирования после первичного проявления ВПГ-инфекции составляет 0,34 в месяц для ВПГ-И (4 за год) и 0,08 в месяц для ВПГ-1 (1 в год).
Нераспознанная инфекция. ГГ часто протекает атипично. Только у 20% всех пациентов с различными жалобами правильно диагностируется ГГ, и только 10—20% людей с наличием ВПГ-2-антител отмечают клинические проявления ГГ (Wald A. et al., 2000). Таким образом, 4 из 5 больных ГГ не знают о том, что они инфицированы.
К атипичным проявлениям ГГ у женщин относятся вульводиния, вульвова-гиниты, эндометриты, сальпингоофориты, проктиты, уретриты и циститы герпетической этиологии при отсутствии в анамнезе типичных герпетических высыпаний на половых органах, а также зуд, отек и трещины наружных гениталий и перианальной области. Атипичная форма ГГ может протекать как бурно (развитие буллезного отека, язвенно-некротического вульвита и др.), так и субклинически (наличие микротрещин). ВПГ-инфекция имеет склонность к развитию многоочаговости и распространению инфекции с наружных на внутренние половые органы (Pereira F.A., 1996). Особой атипичной формой ГГ является нейропатия. При этом не выявляется никакой другой симптоматики, кроме жалоб на боли различной интенсивности по ходу пораженных веток нервов наружных половых органов, ягодиц и нижних конечностей, усиливающихся при контакте с одеждой, физической нагрузке, переутомлении. С герпетической невралгией тазового нервного сплетения часто связан тазовый ганглионеврит, который проявляется диспареунией, ноющими болями внизу живота, иррадиирующими в промежность и прямую кишку. Эти формы ГГ очень трудно поддаются лечению и требуют больших доз противовирусных препаратов.
Бессимптомное выделение вируса. Асимптомное или субклиническое виру-соносительство является частым явлением среди ВПГ-серопозитивных лиц, чаще наблюдается у женщин. Бессимптомное выделение вируса усиливается накануне и после клинических эпизодов ГГ (Wald A. et al., 2000).
Диагностика. Кулътуралъный метод по-прежнему является золотым стандартом в идентификации вируса. Для более точной позитивной диагностики ВПГ необходимо иметь свежие мазки (менее 72 ч) и желательно исследовать мазки при первичном эпизоде ГГ. ПЦР-диагностика является наиболее чувствительным тестом, дает возможность дифференцировать разные типы ВПГ, Увеличивает частоту диагностики вируса в 4—8 раз (Cone R.W. et al., 1994; Wald A. et al.,2003).
Серологические исследования. В настоящее время созданы типоспецифичес-кие серологические тесты. Для определения ВПГ-1- и ВПГ-П-антител используется Western blot-тест. Также используется типоспецифический тест на IgG (на аппарате ELISA), основанный на связывании со специфическим гликопро-
312 _________________________ ^_________________________________________________ Главам
теином G (gGl, gG2), что позволяет дифференцировать ВПГ-1 и ВПГ-П (Ashley R.L., 2001).
Лечение. Со времени создания специфических противовирусных препаратов (ацикловир) началась эра борьбы с герпетической инфекцией. В настоящее время созданы более мощные противогерпетические препараты (валацикло-вир, фамвир). Пероральный прием препаратов эффективнее, чем местная терапия. Противовирусная терапия назначается во время острой инфекции до заживления язв и прекращения выделения вируса. У лиц с тяжелым течением инфекции используется непрерывная супрессивная терапия.
При первичном генитальном герпесе проводится следующая противовирусная терапия:
• ацикловир (зовиракс) — в/в капельно 5—10 мг/кг в течение часа с интервалом 8 ч, курс лечения 5—10 дней; в таблетках, капсулах и суспензии -по 200 мг 5 раз в день 5 дней. Мазь и крем ацикловира 5% применяют для лечения кожных поражений герпетической инфекции 5 раз в день в течение 5 дней;
• валацикловир 500 мг 2 раза в день в течение 5 дней, фамцикловир 250 мг 3 раза в день. С целью предотвращения интранатального инфицирования целесообразно употреблять валтрекс по 500 мг 1 раз в сутки за 10 дней до предполагаемого срока родоразрешения;
• при смешанном инфицировании герпесом с хламидиями, микоплазмами или трихомонадами ацикловир назначают после лечения антибиотиками;
• иммуноглобулин человеческий нормальный — 3 мл в/м 1 раз в три дня, 5—7 инъекций в период рецидива или от 3 до 6 раз во время беременности;
• при осложненном течении герпетической инфекции (пневмония, энцефалит, гепатит, коагулопатия) лечение проводят вместе с инфекционистом.
Во время беременности противовирусные препараты вводят в дозе 7,5 мл/кг массы тела беременной каждые 8 ч в течение 14 дней;
• свечи с вифероном — по 1 свече 2 раза в день ректально в течение 5 дней.
Больным необходимо знать о возможном рецидивировании и бессимптомном носительстве инфекции, о необходимости контрацепции, осложнениях во время беременности.
При рецидивирующей инфекции лечение может быть поддерживающим (иммуномодуляторы), противовирусным периодическим (при рецидивах), противовирусным супрессивным (постоянным) в зависимости от тяжести течения инфекции и жалоб пациента. Обычно супрессивная противовирусная терапия назначается, когда число рецидивов в год превышает 6 (Corey L. et al., 2004). При этом в 80% случаев удается добиться подавления рецидивов и бессимптомного выделения вируса. Далее рекомендуется через 1 год непрерывной терапии сделать перерыв для оценки состояния инфекции. Поддерживающий режим при супрессивной терапии составляет 800 мг ацикловира в день (в 2 приема), 500 мг валацикловира 1 раз в день или 250 мг фамцикловира 2 раза в день.
При лечении тяжелых форм герпетической инфекции или для подготовки к беременности в России используется вакцинация против ВПГ, которая помогает снизить активность вирусной инфекции на 1 —2 года вследствие повышения уровня противогерпетических антител и усиления активности антитело-ассоциированного фагоцитарно-макрофагального звена иммунной системы (Хахалин Л.Н., 1999).
Генитальный герпес и беременность
Во время беременности первичный ГГ обычно имеет субклиническое течение или остается нераспознанным. Иногда на фоне присущей беременности
Внутри утробная инфекция _______________________________________________________________ 313
иммуносупрессии могут возникать по-настоящему тяжелые эпизоды первичного ГГ. Рецидивирующий герпес более часто возникает во время беременности, чем вне ее, хотя также может быть нераспознан (клинически проявляется как рецидивирующий кандидоз). Большинство детей с неонатальным герпесом рождаются от матерей с недиагностированной герпетической инфекцией во время беременности.
С увеличением срока беременности и нарастанием иммуносупрессии наблюдается увеличение как рецидивов ГГ, так и частоты бессимптомного выделения вируса. К родам у 2—5% серопозитивных матерей диагностируются рецидивы ГГ, а бессимптомное вирусоносительство, по данным ПЦР-диагно-стики, может достигать 20%.
ВПГ может передаваться плоду внутриутробно — 5%, интранатально — 85% и постнатально — 10% (Kimberlin D.W., 2004). При рецидивирующей инфекции риск передачи инфекции плоду антенатально невелик, так как неповрежденная плацента является надежным барьером на пути распространения вируса (5—8% всех случаев заражения). Однако при нарушении плацентарного барьера риск внутриутробного инфицирования возрастает в несколько раз. Редко наблюдается постнатальное заражение (менее 8% всех случаев), когда новорожденный может быть инфицирован через зараженное грудное молоко или контактно-бытовым путем от матери, отца, обслуживающего персонала родильных домов и др. (Александровский А.В., 1996). Большинство случаев инфицирования ВПГ наблюдается при естественном родоразрешении и составляет приблизительно 90% всех случаев неонатального герпеса. Обычно вирус проникает из инфицированных влагалищных выделений через глаза или носоглотку ребенка. Риск инфицирования возрастает, когда к моменту родов у матери нет достаточного защитного уровня противовирусных антител, что наблюдается при первичном заражении на поздних сроках беременности. Риск вертикальной трансмиссии вируса представлен в таблице 4.6 (Brown Z.A. et al., 1997). При рецидивирующем ГГ наличие у матери защитного противовирусного иммунитета создает надежную, хотя и неполную защиту для новорожденного.
Ведение беременности. Лечение во время беременности направлено на профилактику рецидивирования и антенатального инфицирования плода (иммуноглобулины в/в, иммуномодуляторы, гомеопатические средства) (Хахалин Л.Н., 1999). Противовирусная терапия назначается лишь при развитии тяжелой формы, обычно первичного ГГ (как указано выше). При указании в анамнезе на ВПГ-инфекцию вирусологические исследования не нужны. Корреляции между выделением вируса во время беременности и накануне родов не отмечается. Поэтому ПЦР-диагностику на наличие антигена ВПГ в цервикальном канале
Таблица 4.6 Риск развития неонатального герпеса при разных видах ГГ у матери к моменту родов
Вид материнской инфекции к моменту родов
| Риск неонатального герпеса
| Первичная инфекция с клиническими проявлениями
| 50%
| Первичная инфекция с бессимптомным течением
| 40%
| Первый эпизод непервичной инфекции
| 33%
| Рецидив ГГ с клиническими проявлениями
| 3%
| Рецидивирующая бессимптомная инфекция
| 0,05%
| 314 _____________________________________________________________ Глава IV
следует проводить лишь накануне родов (38-39-я неделя) для решения вопроса о назначении противовирусной терапии и выборе метода родоразрешения а также во время беременности при первичном проявлении ГГ. При первичном обращении беременной к врачу проводятся исследования уровня противогерпетических антител у беременной и партнера с целью выявления дискордантных пар и оценки активности инфекции у беременной.
При выявлении дискордантной пары или при наличии у партнера часто рецидивирующей активной инфекции рекомендуется безопасный секс (использование презервативов) или назначение непрерывной супрессивной терапии партнеру на весь период беременности. Положительный эффект на течение герпетической инфекции оказывает внутривенное применение Ig (25 мл через день 3 раза) или специфического противогерпетического Ig (3 мл в/м 2 раза в неделю 5 раз) (Clark A.L., Gall S.A., 1997).
Для уменьшения числа операций кесарева сечения по причине ГГ во всем мире применяется назначение супрессивного курса ацикловира перед родами всем беременным с герпетической инфекцией (200 мг 4 раза в день за 10—14 дней до родов) (Хахалин Л.Н., 1999; Scott L.L., Alexander J., 1998). В метаанализе 5 рандомизированных исследований J.Sheffield и соавт. (2003) сообщили, что супрессивная терапия после 36 нед. беременности снижает риск рецидивирующей инфекции и частоту кесарева сечения. Согласно проведенным исследованиям, ацикловир считается практически безопасным для беременных женщин (Ratanajamit С. et al., 2003; Scott L.L., 1999). При длительной терапии возможна нейтропения новорожденного (Kimberlin D.W., 2004; Kimberlin D.W., Rouse D.J., 2004).
Ведение родов. К профилактическим мероприятиям относятся: проведение курса ацикловира за 10—14 дней до родов всем беременным с ГГ; обработка наружных половых органов противовирусными препаратами; ограничение числа влагалищных исследований и акушерских манипуляций (амниотомия, наложение электродов на головку плода) (Макацария А.Д., Долгушина Н.В., 2004). Показаниями к кесареву сечению являются: первичное инфицирование беременной в течение последнего месяца беременности (отсутствие в крови защитного уровня противогерпетических антител); наличие высыпаний ГГ накануне родов; выделение ВПГ из цервикального канала накануне родов; тяжелое течение рецидивирующей герпетической инфекции с наличием резистентности к препаратам ацикловира; преждевременное излитие околоплодных вод (более 8 ч безводного промежутка) при указании в анамнезе на наличие высыпаний ВПГ или бессимптомного выделения ВПГ в последний месяц беременности (Макацария А.Д., Долгушина Н.В., 2004; Scott L.L., 1999). За 10—14 дней до проведения кесарева сечения также назначается ацикловир в супрессивных дозах, так как даже оперативные роды полностью не предотвращают интранатального заражения плода ВПГ-инфекцией. Если при вышеперечисленных условиях роды проводятся через естественные родовые пути, новорожденным сразу после рождения назначаются лечебные дозы ацикловира внутривенно и проводятся вирусологические и серологические тесты на наличие ВПГ и антител в крови.
В послеродовом периоде рекомендуется обязательное грудное вскармливание новорожденных независимо от вида герпетической инфекции у матери, так как грудное молоко является источником противогерпетических антител даже при выявлении в нем антигена ВПГ (Макацария А.Д., Долгушина Н.В., 2004).
Неонатальный герпес. Частота неонатального герпеса колеблется от 1,65 на 100 000 новорожденных в Великобритании до 20-50 на 100 000 в США (Александровский А.В., 1996). Различают 3 основные формы неонатального герпеса:
рнугриут робная инфекция ________________________________________________ ____________ 3^
• диссеминированная инфекция: новорожденные с висцеральными повреждениями, включая легкие и печень, с или без вовлечения головного мозга — 25%;
• повреждения ЦНС (герпетический энцефалит) — 30%;
• локализованная форма (поражение кожи, глаз или рта) — 45%.
При развитии диссеминированной инфекции летальность высокая (80%) при отсутствии лечения, 20% выживших детей имеют те или иные осложнения (Gab-ler-Sandberger E., 1996). При терапии ацикловиром летальность составляет 30% (Kimberlin d/w. et al., 2001). При развитии энцефалита летальность 50%, у выживших детей велик риск развития дальнейших нарушений со стороны ЦНС (Gabler-Sandberger E., 1996). Наилучший прогноз отмечается при локализованной форме инфекции, при которой летальность низкая, и только 1/3 детей в дальнейшем страдает от неврологических или других осложнений. При наличии ВПГ-1-ассо-циированного неонатального герпеса прогноз для жизни и здоровья лучше, чем при ВПГ-П-инфекции, и обычно проявляется в виде локализованной формы неонатального герпеса (Александровский А.В., 1996). ВПГ-П чаще вызывает развитие диссеминированной формы инфекции и герпетического энцефалита.
Для профилактики развития неонатального герпеса у всех новорожденных от матерей с ГГ или при подозрении на него сразу после рождения необходимо исследовать пуповинную кровь на наличие ВПГ в крови, а также определить титр противогерпетических антител (IgM, IgG), сравнить его с титром у матери. При выявлении у ребенка антигена ВПГ или антител класса М при уровне антител класса G, более высоком, чем у матери, следует диагностировать нео-натальный герпес и проводить профилактическую противогерпетическую терапию, иммуностимулирующую терапию (Ig) (Макацария А.Д., Долгушина Н. В., 2004). При развитии у новорожденного в течение первых 6 нед. жизни симптомов энцефалита или септицемии при наличии герпетической инфекции у матери следует заподозрить неонатальный герпес и обследовать новорожденного. Даже при отсутствии лабораторного и клинического подтверждения неонатального герпеса через 3—4 нед. после рождения необходимо повторить исследования на обнаружение ВПГ и определение титра IgM и IgG в крови новорожденного. В случае обнаружения IgM или 3—4-кратного возрастания титра IgG следует также диагностировать неонатальный герпес.
При подтверждении неонатального герпеса проводится непрерывная терапия ацикловиром внутривенно независимо от формы неонатального герпеса, в течение 3 нед. (Scott L.L., 1999). При правильном назначении терапии летальность при диссеминированной форме инфекции составляет 50%, при герпетическом энцефалите — 14%, при локализованной форме инфекции — 0%. При применении даже больших доз ацикловира побочных эффектов у новорожденных не отмечается.
Профилактика ГГ и неонатального герпеса. ГГ является важной проблемой здоровья населения. Различными экспертными группами были составлены положения и рекомендации по профилактике герпетической инфекции (American College of Obstetricians and Gynecologists, 1999; Centers for Disease Control and Prevention, 2002). Они включают в себя программы по консультированию населения, диагностике инфекции (определение уровня противогерпетических антител всем беременным женщинам и парам, планирующим беременность), консультирование ВПГ-дискордантных пар.
Дата добавления: 2014-12-11 | Просмотры: 1052 | Нарушение авторских прав
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 | 44 | 45 | 46 | 47 | 48 | 49 | 50 | 51 | 52 | 53 | 54 | 55 | 56 | 57 | 58 | 59 | 60 | 61 | 62 | 63 | 64 | 65 | 66 | 67 | 68 | 69 | 70 | 71 | 72 | 73 | 74 | 75 | 76 | 77 | 78 | 79 | 80 | 81 | 82 | 83 | 84 | 85 | 86 | 87 | 88 | 89 | 90 | 91 | 92 | 93 | 94 | 95 | 96 | 97 | 98 | 99 | 100 | 101 | 102 | 103 | 104 |
|