АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Рецептор B–лимфоцитов для антигена (BCR)

Экспрессия на поверхности клетки продуктов перестроенных генов иммуноглобулинов, кроме того, что является главным «опорным» параметром конечной цели всей дифференцировки B–лимфоцитов, в динамике служат ещё и решающими ориентирами процесса развития этих клеток.

Собственно связывание Аг — функция вариабельных доменов димера из тяжёлой и лёгкой цепей иммуноглобулина во всех физических состояниях молекулы этого белка, но чтобы быть Рц для Аг на клетке « чистой» молекулы иммуноглобулина мало. Кроме того, что мембранная форма иммуноглобулина имеет дополнительный гидрофобный трансмембранный участок полипептида в тяжёлых цепях, в формировании BCR участвуют ещё два обязательных полипептида, называемые (неудачно) Iga (CD79a) и Igb (CD79b). Шесть полипептидных цепей BCR показаны на рис. 4.6. Дело в том, что собственный цитоплазматический участок трансмембранной формы тяжёлых цепей состоит из остатков 3 АК. Этого мало, чтобы иметь эффективные связи с внутриклеточной метаболической «машиной». Рц же по определению не только воспринимает сигнал (физически связывает лиганд), но и проводит его внутрь клетки. Так вот компоненты BCR Iga и Igb своими цитоплазматическими участками молекулы связаны с внутриклеточными тирозинкиназами, что и обеспечивает проведение сигнала от связывания Аг внутрь клетки, чтобы та могла изменить свой метаболизм в соответствии с внешними запросами. В цитоплазматических участках Iga и Igb присутствуют характерные последовательности остатков АК, называемые иммунорецепторными тирозинсодержащими активирующими последовательностями (ITAM — Immunoreceptor Tyrosine–based Activation Motifs); ITAM впервые открыты именно в Iga и Igb. Такие же последовательности присутствуют в проводящих сигнал компонентах Рц T–клеток для Аг. Таким образом, известно, что первой биохимической реакцией активации внутриклеточных процессов после связывания Рц Аг является фосфорилирование остатков тирозина в ITAM.

Рис. 4. 6. Строение рецептора B–лимфоцита для антигена.

Iga и Igb имеют по одному внеклеточному домену, которым они прочно нековалентно связаны с тяжёлыми цепями иммуноглобулинового компонента BCR. Экспрессия Iga и Igb начинается на стадии про–B–клетки и поддерживается в течение всего онтогенеза B–лимфоцита до самой терминальной стадии — плазмоцита, на котором экспрессия BCR прогрессивно уменьшается до полного исчезновения.

Для того чтобы произошла эффективная активация B–клетки через BCR, необходима перекрестная сшивка Аг нескольких BCR. Для этого молекула Аг должна иметь повторяющиеся эпитопы на своей поверхности. Дальнейшие события активации B–лимфоцита показаны на рис. 4.7.

Выявлены 4 тирозинкиназы, ассоциированные с BCR: Fyn, Btk, Lyn и Syk. Сначала первые 3 обеспечивают фосфорилирование двух остатков тирозина в ITAM Iga и Igb. К фосфорилированным тирозинам присоединяется и тем активируется к действию Syk, продолжающая активационный каскад. Тирозинкиназы активируются в результате фосфорилирования в одном месте и ингибируются в результате тоже фосфорилирования, но в другом месте молекулы: так устроено, чтобы процесс активации клетки не принимал характера «вразнос».

Для активации необходимо дефосфорилирование ингибирующих участков молекул тирозинкиназ. Такое дефосфорилирование катализирует мембранная тирозинспецифичная фосфатаза CD45. Эта молекула имеет несколько изоформ, экспрессирована на всех белых клетках крови, поэтому её название — общий Аг лейкоцитов.

Внутри клетки действует ещё одна фосфатаза — SHP, которая дефосфорилирует активационные тирозины, чем ограничивает процесс активации лимфоцита. Мыши, у которых этот фермент отсутствует по причине мутации, реагируют на существенно меньшие дозы Аг, чем нормальные мыши, у них необыкновенно повышен уровень пролиферации лимфоцитов, и эти мыши умирают через несколько недель после рождения с клинически признаками разлитой аутоиммунной патологии.

Тирозинкиназа Syk активирует фосфолипазу C–g (PLC–g) и Ras. Ras в свою очередь активирует киназу Raf, которая фосфорилирует внутриклеточные белки по остаткам серина или треонина, что вносит свой вклад в активацию ДНК–связывающих белков и тем самым способно инициировать транскрипцию.

Рис. 4. 7. Активация B–лимфоцита: внутриклеточная передача «сигнала».

Фосфолипаза C–g катализирует превращение фосфатидилинозитола бифосфата на диацилглицерол (ДАГ) и фосфатидилинозитол трифосфат (PIP₃). ДАГ активирует протеинкиназу С — серин/треонинкиназу, которая начинает фосфорилировать белки по остаткам серина или треонина, что, как и при работе Raf, заканчивается активацией транскрипции. PIP₃ стимулирует повышение в клетке концентрации ионов Ca²⁺. В результате активируются кальций–зависимые ферменты, что также действует в направлении активации транскрипции.

Ответы клеток–мишеней происходят при сочетании двух феноменов — пролиферации и биосинтеза специфических белков.

О том, что проведение сигнала внутрь клетки — не только конечная цель, но и необходимо для самого процесса дифференцировки, свидетельствует тот факт, что генетический дефект в тирозинкиназе Btk имеет следствием иммунодефицитную патологию с полным отсутствием у человека B–лимфоцитов — Х–сцепленную агаммаглобулинемию Брутона.

Дата добавления: 2014-12-12 | Просмотры: 1335 | Нарушение авторских прав