АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология
|
Иммунная система и опухоли
В 60-х годах Фрэнк Бёрнет выдвинул гипотезу об иммунологическом надзоре (immune surveillance) применительно к опухолям. Эта теоретически привлекательная гипотеза, однако, за прошедшие годы не нашла твёрдой фактической опоры ни в клинике, ни в эксперименте. Злокачественные опухоли — весьма распространённые заболевания (на 3-м месте после инфекций и сердечно-сосудистых заболеваний среди причин досрочной смерти человека). Поэтому существует огромный практический материал, показывающий, что иммунологический контроль имеет отношение к опухолям далеко не всегда. У мышей-мутантов, у которых нет лимфоцитов (т.е. совсем нет иммунной системы), частота возникновения опухолей практически такая же, как у мышей с иммунной системой. Аналогично происходит и у людей с врождёнными иммунодефицитами. Если у них и встречаются какие–либо опухоли чаще, чем в среднем по популяции, то это вирусиндуцированные опухоли, т.е. по сути инфекции трансформирующими вирусами. Инфекции — действительно основной природный предмет иммунологического надзора.
Но опухолеродные вирусы, как и ретровирусы ВИЧ, биологически «обыгрывают» иммунную систему млекопитающих и человека, по крайней мере те вирусы, которые вызывают образование злокачественных опухолей, т.е. опухолевые клетки не проявляют свойств АПК и лимфоциты их «не видят», а этиологические факторы опухолей не индуцируют доиммунного воспаления. Опытный врач любой специальности знает, что как СПИДом может заболеть любой человек, так и злокачественная опухоль может развиться у ранее практически здорового человека с той же вероятностью, как у любого другого, организм которого подвергся канцерогенному воздействию из внешней среды.
Пример такого заболевания с синдромом иммунодефицита как атаксия–телеангиэктазия, при котором действительно повышена частота новообразований у пациентов, не является свидетельством существования иммунологического надзора за опухолями. Исследование молекулярного патогенеза этой нозологии показало, что при ней имеется мутация в гене ATM. Этот ген кодирует фермент, по структуре гомологичный фосфатидилинозитол–3'–киназе и имеющий прямое отношение к контролю процессов клеточного цикла, т.е. к пролиферации клеток, а также к рекомбинации ДНК. Это и объясняет повышенную частоту клеточных трансформаций при атаксиителеангиэктазии.
Опухоли настолько гетерогенны по этиологии и конкретным свойствам, что можно сказать они индивидуальны, как сам пациент, или даже более, чем пациент. Экспериментальная иммунология более 100 лет работает с опухолями. За эти годы идентифицированы единицы так называемых опухолеспецифичных трансплантационных Аг или Аг, которые могут быть распознаны иммунной системой и иммунный ответ на которые может закончиться отторжением опухоли (табл. 7.15). Наиболее охарактеризованные из этих Аг — Аг меланомы и так называемый муцин–1 (MUC–1), обнаруживаемый на клетках рака молочной железы и поджелудочной железы.
Таблица 7. 16. Антигены опухолей, распознаваемые иммунной системой
Тип Аг
| Название
| Характеристика
| Тип опухолей, на которыхтакие Аг могут бытьэкспрессированы
| Эмбриональные
| MAGE*–1, MAGE–3
| Нормальный белок яичка
| Меланома; рак молочной железы; глиома
| Белки с нарушенной посттранскрипционной модификацией
| MUC–1
| Недостаточно гликозилиро-ванный муцин
| Рак молочной железы; рак поджелудочной железы
| Белки тканеспецифичной дифференцировки
| Тирозин–аза; Ig
| Фермент синтеза меланина Белок клона B–лимфоцитов
| Меланома; B–клеточные лимфомы
| Мутантный онкоген
| Ras
| ГТФ–связывающий белок, участвующий в проведении сигнала внутрь клетки
| Многие опухоли
| Мутантный проапоптозный белок (супрессор опухолевого роста)
| p53
| Регулятор митотического цикла
| Опухоли лёгких, молочной железы, ЖКТ, мозга, кроветворных тканей
| Общий продукт слившихся генов
| BCR–ABL
| Гибридный белок с активностью тирозинфосфатазы
| Продуцируется при транслокации t(9; 22) (филадельфийская хромосома) при хроническом миелолейкозе
| Белки онковирусов
| Белки Е6, Е7 вируса папилломы человека типа 16
| Продукты вирусных генов
| Рак шейки матки
| * MAGE — melanoma–associated testis–specific antigens (характерные для меланомы Аг); BCR — breakpoint cluster region (область разрыва), ABL — Abelson murine leukemia viral oncogene (вирусный онкоген Абельсона лейкоза мышей)
Опухоль развивается из своих клеток и с самого начала во внутренней среде, поэтому понятно, что иммунному ответу далеко не всегда есть на что развиваться, да и условий для доиммунного воспаления нет. Немногие известные ассоциированные с опухолями Аг представляют из себя следующее:
· вирусные Аг (тогда это злокачественная вирусная инфекция);
· эмбриональные Аг;
· нормальные клеточные белки, но в состоянии оверэкспрессии (over–expression), т.е. в нормальных клетках экспрессия таких белков минимальна, но при опухолевом перерождении клетки белки начинают экспрессироваться в больших количествах, достаточных для того, чтобы быть распознанными T–лимфоцитами;
· продукты мутантных онкогенов или проапоптозных белков.
Неиммунному лимфоциту, чтобы начать иммунный ответ, недостаточно только связать свой Аг в комплексе с молекулами MHC на той или иной клетке. Нужны ещё все необходимые и достаточные молекулы костимуляции. Если опухоль растёт не из профессиональных АПК, то этих молекул костимуляции на опухолевых клетках нет. И за фактом распознавания лимфоцитом (даже в тех случаях, когда есть что распознавать) не следует иммунный ответ, пока профессиональные АПК не процессируют опухолеспецифичные Аг. Обычно условия для этого отсутствуют.
Иногда в культуре опухолевых клеток обнаруживают сильную иммуносупрессорную активность. Один из таких цитокинов известен — это ТФР–b. Другие охарактеризованы пока недостаточно.
АТ к опухолеспецифичным Аг как таковые в большинстве случаев не угнетают рост опухолей. Напротив, они вызывают модуляцию Аг с поверхности клеток. Однако серьёзные разработки ведутся по получению так называемых иммунотоксинов — ковалентных конъюгатов опухоль–специфичных АТ с ядами.
Понятие иммунотерапии опухолей, учитывая вышесказанное, в большинстве случаев проблематично (если опухоль — не объект для иммунного распознавания). Тем не менее до стадии клинических испытаний в настоящее время доведен ряд предложений по иммунотерапии опухолей. Например, у больного при хирургическом удалении опухоли берут его опухолевые клетки. In vitro в них трансфецируют гены костимуляторных молекул — B7 и/или GM–CSF — и вводят опять больному. Таким образом, опухолевым клеткам пытаются привнести свойства профессиональных АПК в расчёте на то, что в организме в таком случае может произойти индукция противоопухолевого иммунного ответа. GM–CSF локально стимулирует лейкоциты общевоспалительного назначения.
Весьма существенны успехи химиотерапии опухолей. Возможно, есть перспективы у генетической терапии в плане активизации проапоптозных генов избирательно в опухолевых клетках.
· Глава 8 ЭФФЕКТОРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ИММУНИТЕТА
Эффекторные механизмы иммунитета состоят в том, что распознавшие (связавшие) Аг Рц — TCR на поверхности T–лимфоцита и/или иммуноглобулины в растворе физически подводят связанный Аг к таким клеткам или ферментам, которые специально предназначены для расщепления, окисления Аг до мелких метаболитов, которые организм может вывести через свои системы выделения (почки, ЖКТ) (табл. 8.1).
В соответствии с двумя типами антигенсвязывающих Рц есть и два типа эффекторных механизмов:
· антителозависимые;
· T–лимфоцитзависимые/антителонезависимые.
Таблица 8. 1. Взаимосвязи факторов лимфоцитарного иммунитета с клетками–исполнителями деструкции антигенов
Факторы
| Клетки–исполнители
| Механизмы взаимодействий
| Механизмы деструкции
| Ig (АТ)
| АНТИТЕЛОЗАВИСИМЫЕ ЭФФЕКТОРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ
| IgM
| Эритроциты крови имакрофаги печени и селезёнки
| IgM (а также IgG3 и IgG1) фиксируют C3b и C4b, для которых есть Рц на эритроцитах (CR1). Эритроциты связывают иммунные комплексы и несут их в печень и селёзенку
| Макрофаги синусоидов печени и селезёнки фагоцитируют эритроциты с иммунными комплексами на поверхности или отдельно иммунные комплексы и расщепляют их
| IgG
| Фагоциты (нейтрофилы и макрофаги)
| Fcg–Рц фагоцитов связывают иммунные комплексы
| Фагоциты поглощают и расщепляют иммунные комплексы
|
| NK
| На NK есть Fcg–peцепторы, которые связывают IgG, связавшие в свою очередь Аг на поверхности инфицированных клеток
| NK убивают клетку–мишень, индуцируя в ней апоптоз. Мишень для NK «нашли» АТ (АЗКЦТ)
| IgE
| Дендритные клеткипокровных тканей
| Высокоаффинные Рц для IgE —FceRI — есть на дендритных клетках
| Через FceRI дендритные клетки «улавливают» в покровных тканях малые количества Аг (в том числе и растворимых), чем обеспечивают возможность инициировать иммунный ответ на них
|
| Тучные клеткипокровных тканей и сосудистого русла.Базофилы крови
| Высокоаффинные Рц для IgE —FceRI — есть на тучных клетках, базофилах и дендритных клетках
| Связывание через высокоаффинные Рц для IgE —FceRI — Аг приводит к дегрануляции вазоактивных медиаторов из тучных клеток и базофилов, что обеспечивает быстрое развитие сосудистых реакций (расширение сосудов, экссудация сыворотки) в тканях или системно и миоконстрикторных реакций (спазмы бронхов и ЖКТ)
|
| Эозинофилы
| Низкоаффинные Рц для IgE —FceRII — есть на эозинофилах
| Эозинофилы связывают Fc–концы IgE, уже связавшие свой Аг. Типичные природные инициаторы IgE–ответа — гельминты. Эозинофил, вступивший в такую связь,начинает синтезировать и секретировать белковые токсины (КБЭ и др.), которые убивают гельминта (IgE–опосредованная АЗКЦТ)
| IgA
|
| Специальные Рц для IgA (секреторные компоненты) есть на энтероцитах и эпителиальных клетках других слизистых. Они связывают мономерыIgA из крови, димеризуют их и экскретируют их в просвет органа в виде димеров
| Димеры IgA «пытаются» перехватить Аг ещё во внешней среде и не дать им всосаться во внутреннюю среду
|
| Эозинофилы
| Низкоаффинные Рц для IgA —FcaRII — есть на эозинофилах
| Эозинофилы связывают Fc–концы IgA, уже связавшие свой Аг. Эозинофил, вступивший в такую связь, начинает синтезировать и секретировать белковые токсины (КБЭ и др.), которые убивают гельминта (IgA–опосредованная АЗКЦТ)
| T–клетки
| АНТИТЕЛОНЕЗАВИСИМЫЕ ЭФФЕКТОРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ
| CD8+–ЦТЛ;CD4+–ЦТЛ
|
| 1. Сами непосредственно связывают Аг на поверхности клеток своего организма (в естественных условиях — вирусинфицированных клеток) и убивают эти клетки
| Гибель клеток–мишеней (индуцированный апоптоз)
|
| Макрофаги, NK
| 2. Продуцируют цитокины, в том числе ИФН–g
| 1. ИФН–g сам по себе ингибирует репликацию ДНК,в том числе вирусной 2. ИФН–g активирует макрофаги, чем способствует реакции ГЗТ
|
|
|
| 3. ИФН–g активирует NK к противовирусной «атаке» 4. ИФН–g является кофактором, способствующим дифференцировке CD4+ Тh1
| CD4+ Тh1
| Макрофаги
| Продуцируют ИФН–g
| Макрофаги, активированные ИФН–g интенсивно продуцируют и секретируют активные формы кислорода, радикал NO–; протеазы, которые создают локально очаг воспаления, называемый ГЗТ
| CD4+ Th2
|
| Продуцируют цитокины, в том числе:
|
|
| B–лимфоциты
| ИЛ–4
| Переключает синтез иммуноглобулинов на IgE и IgG1 со всеми вытекающими последствиями
|
| Эозинофилы
| ИЛ–5
| Стимулирует эозинофилопоэз в костном мозге и активирует эозинофилы в периферических тканях
|
| Макрофаги
| ИЛ–10
| Ингибирует функционирование макрофагов
| Примечания. C3b и C4b — компоненты комплемента; NK — естественные киллеры; КБЭ — катионный белок эозинофилов;
Выработка АТ B–лимфоцитами тоже зависит от Т—B–взаимодействия, в этом смысле почти все иммунные реакции (кроме биосинтеза АТ B–лимфоцитами в ответ на тимуc–независимые Аг 1–го типа) можно рассматривать как T–лимфоцитзависимые. Но на стадии реализации именно эффекторных механизмов иммунитета разделение их на «антителозависимые» и «T–лимфоцитзависимые, но антителонезависимые» помогают проще понять конкретные иммунные реакции и процессы.
«По старинке» антителозависимые иммунные реакции называют гуморальным иммунитетом, T–лимфоцитзависимые — клеточным иммунитетом.
Деструкцию тканей, повреждённых патогеном, т.е. собственно то, что и называют эффекторной фазой иммунного ответа, надо осуществлять в тех местах в организме, где он находится — в поражённых тканях. Зрелые неиммунные лимфоциты тропны к периферическим лимфоидным органам и тканям и именно и только туда они мигрируют по завершении лимфопоэза. Но иммунные лимфоциты имеют уже совсем иные свойства миграции: они нужны в разных тканях организма, куда проник патоген. Поэтому на мембране иммунных лимфоцитов есть специальные Рц, узнающие эндотелий в очагах поражения (воспаления). Так иммунные T–лимфоциты останавливаются, претерпевают экстравазацию и достигают мест локализации повреждённых патогеном клеток и межклеточного матрикса. Сюда же цитокины иммунных T–лимфоцитов (RANTES и др.) привлекают из кровотока лейкоциты, которые и будут исполнителями деструкции патогена. Схема экстравазации лимфоцитов и лейкоцитов показана на рис. 7.4.
Дата добавления: 2014-12-12 | Просмотры: 999 | Нарушение авторских прав
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 | 44 | 45 | 46 | 47 | 48 | 49 | 50 | 51 | 52 | 53 | 54 | 55 | 56 | 57 | 58 | 59 | 60 | 61 | 62 | 63 | 64 | 65 | 66 | 67 | 68 | 69 | 70 | 71 | 72 | 73 | 74 | 75 | 76 | 77 | 78 | 79 | 80 | 81 | 82 | 83 | 84 | 85 | 86 | 87 | 88 | 89 | 90 | 91 | 92 | 93 | 94 | 95 | 96 | 97 |
|