АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Дифференцировка B–лимфоцитов

Дифференцировка B–лимфоцитов из общей лимфоидной клетки–предшественницы — потомка стволовой кроветворной клетки состоит из следующих этапов и процессов.

· Развитие молекулярно–генетического аппарата, обеспечивающего биосинтез иммуноглобулинов — это перестройка генов иммуноглобулинов (обеспечивающая разнообразие антигенсвязывающих областей иммуноглобулинов) и настройка этих генов на продуктивную интеграцию в клеточный метаболизм;

· Экспрессия генов молекул, обеспечивающих проведение сигнала с иммуноглобулинового Рц для Аг внутрь клетки;

· Экспрессия генов мембранных молекул, необходимых для участия B–лимфоцита во взаимодействиях с другими клетками, в первую очередь с T–лимфоцитами и фолликулярными дендритными клетками. Это молекулы CD40, MHC–II, CD45, Рц для цитокинов–факторов роста (ИЛ–7 во время лимфопоэза, ИЛ–2 во время иммуногенеза);

· Для эффективного функционирования B–лимфоцитов существенна экспрессия на мембране корецепторов CD19, CD20 и CD21. Не случайно именно эти мембранные молекулы используют как маркёры для определения содержания B–лимфоцитов лабораторными методами идентификации клеток.

Прежде чем описать последовательность событий дифференцировки B–лимфоцитов, скажем о существовании двух известных на настоящее время субпопуляций B–лимфоцитов — B₁ и B₂. B₂–лимфоциты — это те лимфоциты, про которые знали раньше. B₁–лимфоциты стали известны относительно недавно и «проявили» они себя при детальных анализах определённых клинических случаев лейкозов. B₁–лимфоциты несут мембранный маркёр, которого нет на B₁–лимфоцитах, — это молекула CD5. Та же молекула экспрессируется и на некоторой части T–лимфоцитов.

B₁–лимфоциты поддерживают свою физиологическую регенерацию в течение всей жизни из отдельной клетки–предшественницы, пул которой у взрослых не пополняется за счёт общей стволовой кроветворной клетки костного мозга. Эта отдельная клетка–предшественница отселяется из кроветворной ткани на свою анатомическую территорию — в брюшную и плевральную полости — ещё в эмбриональном периоде. Итак, место обитания B₁–лимфоцитов — прибарьерные полости. B₁–лимфоциты значительно отличаются от B₂–лимфоцитов по антигенраспознавательным способностям продуцируемых АТ. АТ, синтезированные B₁–лимфоцитами, не имеют значительного разнообразия вариабельных участков молекул иммуноглобулинов, но, напротив, ограничены в репертуаре распознаваемых Аг, и эти Аг — наиболее распространённые соединения клеточных стенок бактерий. Все B₁–лимфоциты — как бы один не слишком специализированный, но определённо ориентированный (антибактериальный) клон. АТ, продуцируемые B₁–лимфоцитами, почти исключительно IgM, переключение классов иммуноглобулинов в B₁–лимфоцитах не «предусмотрено». Таким образом, B₁–лимфоциты — «отряд» противобактериальных «пограничников» в прибарьерных полостях, предназначенных для быстрой реакции на «просачивающиеся» через барьеры инфекционные микроорганизмы из числа широко распространённых. В сыворотке крови здорового человека преобладающая часть иммуноглобулинов — продукт синтеза как раз B₁–лимфоцитами, т.е. это относительно полиспецифичные иммуноглобулины антибактериального назначения.

B₂–лимфоциты — это лимфоциты, характеризующиеся широким разнообразием антигенраспознающих участков молекул продуцируемых ими иммуноглобулинов. Они проходят свой лимфопоэз в раннем эмбриогенезе на территории печени, затем исключительно на территории костного мозга, а свой иммуногенез — строго в фолликулах периферических лимфоидных органов.

В лимфопоэзе B₂–лимфоцитов выделяют 6 этапов: [общая лимфоидная клетка–предшественница] ® ранняя про–B–клетка ® поздняя про–B–клетка ® большая пре–B–клетка ® малая пре–B–клетка ® незрелая B–клетка ® зрелая неиммунная B–клетка (выходит из костного мозга в периферическую лимфоидную ткань).

Клетки стромы костного мозга обеспечивают оседлость развивающихся B–лимфоцитов за счёт взаимодействия определённых молекул межклеточной адгезии и факторы роста для необходимого числа циклов пролиферации. Как и во всех случаях клеточной дифференцировки, самые ранние механизмы коммитации к данному пути, а не к другому, неизвестны. Но рад маркёров движения по пути B–лимфопоэза известны.

На ранней лимфоидной клетке–предшественнице экспрессируются несколько молекул адгезии, обеспечивающих оседлость в течение необходимого периода времени в костном мозге, среди нихVLA–4 (Very Late Antigen–4 — очень поздний Аг 4), лигандом которого на клетках стромы является VCAM–1 (Vascular Cell Adhesion Molecule–1 — молекула адгезии 1 к стенке сосуда). На ранней про–B–клетке, кроме молекул адгезии, экспрессируется Рц c–kit (CD117) для первого фактора роста — мембранной молекулы клеток стромы SCF — стволовоклеточного фактора. Это взаимодействие обеспечивает надлежащее число митозов ещё не поделённых на клоны по Рц для Аг предшественников B–лимфоцитов.

На следующей стадии — поздней про–B–клетке — экспрессируется Рц для ИЛ–7, воспринимающий секретируемый теми же клетками стромы цитокин ИЛ–7. Выявлен и ещё один цитокин, продуцируемый клетками стромы костного мозга, нокаут гена которого полностью отменяет развитие B–лимфоцитов — это SDF–1. Данные взаимодействия поддерживают пролиферацию про–B– и больших пре–B–клеток, в которых уже произошла перестройка генов тяжёлой цепи, но ещё не было перестройки генов лёгкой цепи. Таким образом накапливаются «полуклоны» B–лимфоцитов с уже известной специфичностью по тяжёлой цепи, но ещё неизвестной — по лёгкой. Это тоже механизм приумножения разнообразия Аг–связывающего репертуара цельных молекул иммуноглобулинов: с одной и той же тяжёлой цепью будут сочетаться в пары разные варианты будущих лёгких цепей.

Главные события дифференцировки B–лимфоцитов — перестройка генов иммуноглобулинов — начинаются на стадии ранней про–B–клетки с перестройки D–J в генах тяжёлых цепей, причём на обеих гомологичных хромосомах. В поздней про–B–клетке происходит рекомбинация ДНК V–DJ сначала на одной из гомологичных хромосом. Если она окажется непродуктивной, то та же попытка делается на второй гомологичной хромосоме. В случае продуктивной перестройки на первой хромосоме вторая использована не будет.

На следующей стадии в пре–B–клетке происходит перестройка V–J–лёгких цепей, причём сначала одной из цепей — k или l, на одной из гомологичных хромосом. Если не получится продуктивная перестройка с первой попытки в случае лёгких цепей, предпринимаются следующие.

Клетки, в которых не получилось ни одной продуктивной перестройки в генах тяжёлых и лёгких цепей, погибают по механизму апоптоза — явления, весьма распространённого для лимфоцитов.

Дата добавления: 2014-12-12 | Просмотры: 1470 | Нарушение авторских прав