АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Генетический полиморфизм главного комплекса гистосовместимости

Прочитайте:
  1. А. Острое действие комплекса.
  2. Б) веретеноклеточный тип – клетки вытянутой формы с удлиненными ядрами. Полиморфизм незначительный. В цитоплазме мало пигмента
  3. Б) эволюционный полиморфизм
  4. Базового реанимационного комплекса
  5. Балансированный полиморфизм
  6. Биохимический и молекулярно-генетический методы изучения генетики человека.
  7. Бородавки вызываются различными типами папилломавируса человека (ПВЧ) и отличаются клиническим полиморфизмом.
  8. В эксперименте кот отсутствуют безусловные рефлексы. Какой отдел главного мозга, наивероятнее, был изъят у животных?
  9. Вещества с защитными комплексами
  10. Влияние окрашенного чувством комплекса на валентность ассоциаций.

Итак, в случае T–лимфоцитов комплекс «пептид–Аг» связывается не только с Рц T–лимфоцита для Аг, но и (причём по времени «до» T–лимфоцита) с молекулами MHC Аг–представляющих клеток. Разнообразие TCR природа создаёт комбинаторикой сегментов ДНК — уникальным процессом рекомбинации ДНК в соматических клетках. А как молекулы MHC приспособлены к открытому множеству заранее неизвестных Аг? Иначе, чем TCR и иммуноглобулины. Рекомбинации ДНК в генах MHC нет. Каждый человек наследует определённый набор генов MHC, один и тот же на всю жизнь. Гены MHC кодоминантны. Это значит, что на равных экспрессируются гены обеих гомологичных хромосом — от матери и от отца.

Гены MHC полигенны, т.е. существует не один, а несколько локусов классов I и II внутри комплекса MHC. Ещё есть и так называемые неклассические гены, правильнее их было бы назвать не принадлежащими к ранее охарактеризованным классам MHC I и II. Сколько же генов MHC? Этот участок генома картирован не полностью, но то, что известно о нем, показано на рис. 5.5.

Таким образом, генов MHC–I по 3 на каждой из гомологичных хромосом (А, В, С), следовательно, в сумме их 6. Генов MHC–II также по 3 на каждой из гомологичных хромосом (DP, DQ, DR), следовательно, в сумме их тоже 6. Если у матери и отца нет одинаковых аллелей, то каждый человек имеет 12 генов MHC классов I и II, вместе взятых. Неклассических генов MHC в области расположения генов класса I описано 6 (Е, F, G, Н, J, X). Возможно, будут открыты и новые гены. Неклассические гены MHC, видимо, неполиморфны или не столь полиморфны, как гены классов I иII.

Известны гены за пределами MHC, кодирующие молекулы, которые обеспечивают представление Аг T–лимфоцитам. Примером такой молекулы (и гена соответственно) является CD1, способная связывать и представлять T–лимфоцитам небелковые Аг (например, миколевую кислоту и липо-арабиноманнан оболочки микобактерий).

Описаны неполиморфные молекулы и из области MHC–II — DM и DQ. Функции HLA–DM в какой-то мере известны: стабилизация молекул MHC–II внутри клетки во время «ожидания» смыслового пептида и «катализ» присоединения к MHC–II смыслового пептида, а также генерация «протезного» CLIP–пептида. Гены полипептидных цепей, формирующих молекулу DQ, экспрессируются, по-видимому, только в тимусе и B–лимфоцитах, но функции этой молекулы неизвестны.

Полиморфизм классических генов MHC (классов I и II) означает наличие в популяции множества аллелей — вариантов одноимённого гена у разных особей.

Поэтому разные люди, неродственники, имеют различные аллели одноимённых генов и, следовательно, разные белки MHC на мембранах своих клеток. Вероятность существования одинаковых аллелей у неродственников, тем более совпадения по всем или многим локусам тем меньше, чем больше полиморфизм в популяции. Полиморфизм генов MHC признан наибольшим из всех известных генов человека.

Полиморфизм этих генов в популяции выгоден для выживания вида: не у одного, так у другого человека в популяции организм может быть сумеет представить T–лимфоцитам своим вариантом молекул MHC Аг того или иного (в том числе и из вновь возникающих) инфекционного микроорганизма. Но вот каждый конкретный человек либо сумеет, либо нет воспринять конкретный микробный Аг и если не сумеет, то не сможет защититься от данного микроба иммунным ответом и инфекция может убить его.

Конкретные варианты MHC закрепляются в эволюции естественным отбором (в отличие от TCR и иммуноглобулинов ), и каждая отдельная особь оказывается приспособленной к регионарным видам и штаммам инфекционных микроорганизмов, на защиту от которых шел отбор MHC у предков.

Для отдельных локусов MHC известно более сотни аллельных вариантов, и поскольку далеко не каждый человек на Земле типирован по MHC, привести точное число аллелей нельзя. Международные банки данных располагают сведениями не менее чем о 349 аллелях HLA–A, 647 аллелях HLA–B, 182 аллелях HLA–C, 108 аллелях HLA–DPB1, 28 аллелях HLA–DQA1, 61 аллелеHLA–DQB1, 394 аллелях HLA–DRB1 и 81 аллеле HLA–DRB2.

Каждый отдельный аллельный вариант молекулы MHC преимущественно связывает пептиды с определёнными якорными АК–остатками.

От 1 до 10% T–лимфоцитов любого здорового организма реагируют активацией при контакте с аллогенными по MHC клетками. На любой случайный Аг, однако, реагирует гораздо меньшее число T–лимфоцитов антигенспецифичных клонов. Столь высокий уровень аллореактивности T–лимфоцитов оставался непонятным (учитывая отсутствие в природе пересадок органов и тканей) до открытия двойного распознавания Р. Цинкернагелем и П. Дохерти. Тогда стало возможным предполагать, что аллореактивность — результат перекрестной реактивности с не своими MHC TCR, отобранных при позитивной селекции в тимусе на связывание со своими MHC.

Поэтому приходится признать, что отторжение аллогенного трансплантата происходит в результате того, что 1–10% T–лимфоцитов реципиента «ошибаются», принимая донорские MHC за свои (перекрестно реагируют), тогда как 99–90% T–лимфоцитов реципиента «не видят» чужой трансплантат, поскольку на нем не те MHC, на связывание с которыми прошла позитивная селекция тимоцитов.

Почему же число генов MHC I + II у индивидуума 12 и не больше? Ведь чем больше было бы генов MHC, тем большее разнообразие Аг могли бы представлять АПК для распознавания T–лимфоцитам. Ограничение числа генов MHC можно объяснить механизмами позитивной и негативной селекции тимоцитов на связывание с MHC, представленными в тимусе во время и на месте лимфопоэза T–лимфоцитов.

Исследования показывают, что из каждого подмножества тимоцитов, оставленных живыми при позитивной селекции на связывание с конкретным вариантом молекулы MHC, 5% будет элиминировано при негативной селекции как слишком аутореактивные, т.е. каждый вариант молекул MHC «стоит жизни» 5% тимоцитов. На 12 вариантов молекул MHC (если считать только классы I и II) в тимусе должно быть ликвидировано 12´5 = 60% тимоцитов. Реально в тимусе погибает более 95% тимоцитов и лишь менее 5% выходят в периферические лимфоидные органы. Видимо, в эволюции увеличивать полигенность MHC больше было нельзя.

Есть ещё такой термин, как «гены MHC–III». Это область генома внутри комплекса MHC между I и II, в которой картированы гены, кодирующие синтез следующих белков:

1) компонентов системы комплемента C4a и C4b, C2, фактора В;

2) цитокинов — фактора некроза опухолей (TNF–a) и лимфотоксина;

3) гены 21–гидроксилазы — CYP21A, CYP21B (фермента, участвующего в биосинтезе стероидных гормонов).

До настоящего времени неизвестно, что кодирует (и кодирует ли) значительная часть ДНК этой области.

Антигенпредставляющие молекулы «не–MHC»CD1

В организме у человека есть семейство, состоящее из 5 близкородственных генов, которые неполиморфны и кодируют соответственно 5 изоформ мембранных белков, по структуре похожих наMHC–I. Это кластер CD1: CD1a, CD1b, CD1c, CD1d, CD1e; a, b и с обладают значительной гомологией и составляют одно подсемейство, d и е — второе. Молекулы CD1 — гетеродимеры, состоящие из a–цепи с молекулярной массой 45 тыс. и b2–микроглобулина. Антигенсвязывающая «впадина» на a–цепи уже и глубже, чем у молекул MHC–I, но главное, что место связывания Аг имеет большое химическое сродство к гидрофобным лигандам. Так, Аг, которые связывают молекулы кластера CD1a, b и с, имеют гидрофобную область (цепи жирных кислот) и гидрофильную область из полярных или заряженных групп (гетерополисахариды). Например, CD1 связывают липогликаны микобактерий, состоящие из гидрофобных липидсодержащих фосфатидилинозитольных групп, связанных с крупными комплексами гидрофильных гетерополисахаридов. Какие T–лимфоциты распознают такие Аг в комплексе с CD1? Экспериментально показано, что из Tab эти Аг распознают лимфоциты, TCR которых кодируется сегментом Va24. Эти T–лимфоциты либо CD4/CD8, либо CD8+, по функции и те, и другие, если взаимодействуют с CD1a, b, с, ЦТЛ. CD4/CD8T–лимфоциты, которые взаимодействуют с CD1d, продуцируют большие количества ИЛ–4. Разные изоформы молекулы CD1 экспрессированы на различных клетках (табл. 5.5).

Таблица 5. 5. Экспрессия различных изоформ молекулы CD1 на разных клетках

Изоформа На каких клетках экспрессирована
Человек  
1. CD1a Дендритные клетки; клетки Лангерганса; кортикальные тимоциты
2. CD1b Дендритные клетки; кортикальные тимоциты
3. CD1c Дендритные клетки; клетки Лангерганса; кортикальные тимоциты; B–лимфоциты
4. CD1d B–лимфоциты; эпителиальные клетки кишки; другие нелимфоидные клетки (?)
5. CD1e Неизвестно
Мышь  
6. CD1.1 Тимоциты; B–лимфоциты; T–лимфоциты; макрофаги; дендритные клетки; энтероциты; клетки печени
7. CD1.2 Неизвестно

T–лимфоциты с рецептором gd для антигена (Tgd)

В экспериментах с кольцевыми ДНК перестроенных генов TCR в T–лимфоцитах обнаружены гомологичные гены, не являющиеся, однако, ни a-, ни b–генами цепей TCR. Таким образом были открыты T–лимфоциты, экспрессирующие молекулу CD3, но не экспрессирующие ни a-, ни b–цепи TCR. Такие TCR, состоящие из двух других полипептидных цепей обозначили следующими по алфавиту буквами — g и d.

О Tgd известно следующее. В эмбриогенезе Tgd появляются раньше, чем Tab. У мышей первая «волна» Tgd на 14-е сутки эмбрионального развития (у мыши период беременности 21 сут) заселяет эпителий кожи. Эти T–лимфоциты называют отростчатыми эпидермалъными T–клетками. У человека таких клеток не находят. В эмбриогенезе Tgd второй «волны» заселяют эпителий слизистых оболочек репродуктивного тракта. Эпидермальные Tgd как первой, так и второй «волны» имеют гомогенный по V–области TCR.

В постнатальной жизни из дифференцирующихся в тимусе лимфоцитов Tgd составляют меньше 1%. Также меньше 1% таких T–лимфоцитов на территории периферических лимфоидных органов и в периферической крови — это территории Tab. Но Tgd в постнатальном периоде вовсе не исчезают, они постоянно дифференцируются, причём из общей клетки–предшественницы с Tab, только экстратимически, вероятно, в слизистых оболочках преимущественно ЖКТ. Tgd нормально дифференцируются у бестимусных мышей nude.

Молекулярные механизмы «выбора» дифференцировки клетки–предшественницы в Tgd или в Tab точно неизвестны. Молекулярные генетики подозревают о существовании специальных последовательностей в ДНК — «silencers» —"выключающих» возможность перестройки и экспрессии генов TCR либо ab либо gd. Гены d–цепи локализованы внутри генов a–цепи — между Va и Ja. Поэтому d–цепи надо «успеть» перестроить свои сегменты до того, как произойдёт перестройка генов a–цепи, поскольку при перестройке генов V–J a–цепи гены d–цепи необратимо выбрасываются. Гены d–цепи содержат не менее 4 V–сегментов, диссеминированных среди V–сегментов a–цепи, 3 D–сегмента, 3 J–сегмента и один C–ген. Особенностью перестройки генов d–цепи является использование двух D–сегментов (VDDJ), при этом с каждого края блока VDDJ добавляются некодируемые нуклеотиды и это существенно повышает разнообразие антигенсвязывающих возможностей d–цепи.

Гены g–цепи TCRgd имеют два C–сегмента, 3 J–сегмента перед первым C–сегментом и 2 J–сегмента перед вторым C–сегментом, 12 V–сегментов.

В зрелых Tgd часто обнаруживают продуктивно перестроенные гены b–цепи, а в зрелых Tab — перестроенные, но непродуктивно (out-of-frame) гены g и d–цепей.

На мембране Tgd не выявили экспрессию молекулы CD4. Молекула CD8 на части Tgd экспрессирована, но не в виде ab–гетеродимера, как на CD8+ Tab, а в виде гомодимера из двух a–цепей.

Tgd распознают Аг иначе, чем Tab. По своим антигенраспознающим способностям Рц T–лимфоцитов gd напоминает иммуноглобулины в большей степени, чем другой Рц T–лимфоцитов ab. CDR3(Complementarity–Determining Region–3) d–цепи длинная и вариабельная, как у L–цепи иммуноглобулинов, a CDR3 g–цепи короткая и не слишком вариабельная, как у L–цепи иммуноглобулинов. Как и иммуноглобулины, TCRgd способны связывать нативные Аг и независимо от классических молекул MHC, т.е. для Tgd не обязателен или вовсе не нужен предварительный процессинг Аг в АПК. В некоторых экспериментах Аг для Tgd представляют неклассические молекулы MHC (например, CD1). Разнообразие АК–состава CDR3 TCRgd больше, чем у TCRab, и больше, чем у иммуноглобулинов, т.е. в целом Tgd способны распознавать немалое множество различных Аг.

Антигены какого рода распознают Tgd? Они «замечены» в распознавании фосфолипидных Аг микобактерий, углеводов, белков теплового шока.

По функциям Tgd, как и Tab, могут быть продуцентами цитокинов и/или цитотоксическими T–лимфоцитами.

Предполагают, что Tgd локализованные в барьерных тканях и имеющие гомогенный по V–области Рц, распознают белки теплового шока (стресc–протеины), выделяемые травмированными кератиноцитами, и начинают продуцировать цитокины, которые «организуют» иммунный ответ на микробы, проникающие в организм при травме покровных тканей.

У мышей с «knock–out» по генам TCRab, но с сохранными генами TCRgd, возможен санирующий иммунный ответ против, например, вируса простого герпеса, Listeria monocytogenes, возбудителя малярии.


Дата добавления: 2014-12-12 | Просмотры: 1193 | Нарушение авторских прав



1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 | 44 | 45 | 46 | 47 | 48 | 49 | 50 | 51 | 52 | 53 | 54 | 55 | 56 | 57 | 58 | 59 | 60 | 61 | 62 | 63 | 64 | 65 | 66 | 67 | 68 | 69 | 70 | 71 | 72 | 73 | 74 | 75 | 76 | 77 | 78 | 79 | 80 | 81 | 82 | 83 | 84 | 85 | 86 | 87 | 88 | 89 | 90 | 91 | 92 | 93 | 94 | 95 | 96 | 97 |



При использовании материала ссылка на сайт medlec.org обязательна! (0.005 сек.)