АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

ЦИТОТОКСИЧЕСКИЕ T–ЛИМФОЦИТЫ (ПЕРФОРИН–ГРАНЗИМОВЫЕ КИЛЛЕРЫ)

Для осуществления функции антигенспецифичной цитотоксичности дифференцированы CD8⁺ Tab–лимфоциты и субпопуляция CD4⁺ перфорин–гранзимовых ЦТЛ. TCR этих лимфоцитов распознают свои Аг в комплексе с молекулами MHC–I (или MHC–II, если Т4 являются ЦТЛ) на мембране клеток собственного организма, которые в данном случае называют клетками–мишенями для киллерной атаки со стороны ЦТЛ. T–киллеры есть и среди Tgd. Тот же молекулярный механизм убийства клеток–мишеней реализуют и NK.

ЦТЛ являются киллерами–специалистами. В иммунной системе есть лимфоциты–киллеры и иного рода. Специализированный биохимический механизм киллинга локализован в ЦТЛ в гранулах. Неиммунные зрелые CD8⁺ ЦТЛ после выхода из тимуса (или иных мест дифференцировки для ЦТЛ) имеют только программу для биосинтеза эффекторных молекул, но не сами молекулы. После вовлечения их в иммунный ответ, распознавания ими своего Аг эта программа начинает действовать: происходит синтез de novo определённых веществ, которые называют цитотоксинами. В виде функционально неактивных молекул–предшественников эти цитотоксины накапливаются в гранулах. Гранулы с цитотоксинами ни в коей мере не разбросаны по клетке в беспорядке, они сориентированы локально в связи с TCR так, что обеспечивается возможность строго направленного киллерного удара T–лимфоцита по клетке–мишени. Эта строгая направленность ориентирована через TCR цитотоксического T–лимфоцита на клетку–мишень. Сами цитотоксины неспецифичны по Аг, они одинаковы для всех Аг. Однако при работе ЦТЛ не повреждаются ни сами ЦТЛ, ни здоровые клетки тканей организма, а только больные клетки, на которых экспрессированы Аг вирусов или других внутриклеточных патогенов.

Главное защитное биологическое предназначение ЦТЛ — санация организма от внутриклеточных инфекций

Такая направленная цитотоксичность особенно существенна при лечении от внутриклеточных инфекций тканей, которым не свойственна физиологическая регенерация путём деления клеток (нейронов, желёз внутренней секреции и др.). Не все иммунные механизмы санации настолько направленны. Пример менее векторного механизма санации — ГЗТ.

В некоторых случаях CD8⁺ T–лимфоцит способен активироваться при контакте с АПК без содействия CD4⁺ T–лимфоцитов (это в случае вирусинфицированных дендритных клеток). Иногда CD4⁺T–лимфоциты способствуют такой активации АПК, которая необходима для адекватной работы ЦТЛ. Собственно механизм работы иммунного ЦТЛ состоит в том, что ЦТЛ связывает своимTCR Аг на поверхности клетки–мишени и в области связи быстро формируется межклеточный синапс — зона контакта. Локально в области этого контакта ЦТЛ выбрасывает содержимое гранул. Этот процесс облигатно зависит от Ca²⁺.

Цитотоксины гранул ЦТЛ — это, как минимум, два типа белков:

Ú перфорин;

Ú гранзимы — сериновые протеазы.

Описан и цитолизин, но он недостаточно подробно охарактеризован.

Перфорин присутствует в гранулах в виде растворимого белка–предшественника. Но, будучи высвобожденным из гранул и в присутствии Ca²⁺, он в течение секунд полимеризуется в мембране клетки–мишени: липофильные участки молекул перфорина ориентируются наружу, гидрофобные — внутрь клетки. В результате образуется пора диаметром около 16 нм. Через эту пору внутрь клетки–мишени ЦТЛ инъецирует гранзимы. Охарактеризовано 3 гранзима ЦТЛ — А, В и С. Это специализированные сериновые протеазы, внутриклеточными субстратами которых являются специальные ферменты, предназначенные для инициации программы апоптоза. Таким образом, наилучшим способом удалить из организма инфицированную вирусом клетку является именно индукция в ней апоптоза, поскольку ферменты деградации нуклеиновых кислот и белков, активируемые при апоптозе, разрушат ДНК и белки не только клетки, но и вируса. Так и происходит в норме. Но если в клетке–мишени есть какие-то дефекты в механизмах апоптоза или эта программа вовсе не «поставлена», то ЦТЛ все равно разрушит клетку некрозом — осмотическим лизисом через поры, сформированные перфорином. Однако в этом случае неповреждённые вирусные частицы и нуклеиновые кислоты «разбегутся на свободу» по организму и заразят другие клетки. То же происходит в случаях наиболее «коварных» инфекций.

На организацию сигнала на апоптоз для клетки–мишени ЦТЛ требуется не более 5 мин, после чего он физически переходит к другой клетке–мишени, т.е. ЦТЛ является серийным киллером.

CD8⁺ ЦТЛ ещё и продуцируют цитокины, что следует обязательно иметь в виду при анализе конкретного иммунопатогенеза того или иного заболевания. Большинство иммунных ЦТЛ продуцирует ИФН–g, TNF–a, TNF–b (он же лимфотоксин). ИФН–g, во-первых, прямо ингибирует репликацию вирусов. Кроме этого, его вклад в противовирусную защиту состоит ещё и в том, что он индуцирует в клетках повышенную экспрессию молекул MHC–I и II, TAP (пептидтранспортных белков, необходимых для представления Аг в комплексе с молекулами MHC–I), что способствует более эффективному представлению вирусных Аг для T–лимфоцитов (и для распознавания, и для киллинга). ИФН–g активирует ещё и макрофаги, и NK. И наконец, ИФН–g является кофактором индукции дифференцировки иммунных CD4⁺ T–лимфоцитов в Тh1. Последнее означает, что CD8⁺ ЦТЛ вносят свой вклад в развитие других эффекторных механизмов иммунного ответа, а именно варианта с участием Тh1.

Дата добавления: 2014-12-12 | Просмотры: 2330 | Нарушение авторских прав