АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

МНОЖЕСТВЕННАЯ МИЕЛОМА

Первое описания заболевания принадлежит английским врачам Бенс-Джонсу и Макинтайру, сообщившим об истории болезни пациента, умершего в 1846 году от болезни, которая проявлялась сильными болями в костях и отеками. При исследовании мочи был обнаружен белок, который при нагревании выпадал в осадок, а затем растворялся. При вскрытии больного хирург Далримпл обнаружил поражение костного мозга. Термин "множественная миелома" был предложен в 1873 году Дж.Рустицким. Связь этого заболевания с патологией плазматических клеток впервые предположил Райт в 1900 году.

Множественная миелома (синонимы: миеломная болезнь, миелома) -- злокачественная опухоль возникающая в результате мутации клетки происходящей из системы В-лимфоцитов. Следствием мутации является неконтролируемая пролиферация плазматических клеток одного клона.

Множественная миелома относится к достаточно частым заболеваниям системы крови. Ежегодно регистрируется 30 новых случаев на 1 млн. населения. Заболевание редко встречается у лиц моложе 40 лет. Пик заболеваемости приходится на возраст 65 лет. Среди 80 летних заболеваемость резко возрастает и составляет 37 новых случаев на 100 000 населения в год. Мужчины болеют несколько чаще (около 60%) чем женщины.

Этиология миеломной болезни неизвестна. Отмечается повышенная частота этого заболевания у лиц, подвергавшихся воздействию ионизирующей радиации. Также прослеживается некоторая генетическая предрасположенность к множественной миеломе.

Множественная миелома представляет собой злокачественную пролиферацию клона плазматических клеток в костном мозге, сопровождающуюся секрецией моноклонального иммуноглобулина (Ig). Опухолевые клетки при миеломе обладают определенными закономерностями роста. Важной особенностью этого заболевания является то, что большинство миеломных плазматических клеток в костном мозге находится вне клеточного цикла (фаза G0). На стадии клинических проявлений доля опухолевых клеток, находящихся в клеточном цикле (S-фаза), составляет менее 3%. На ранних стадиях заболевания рост опухоли носит экспоненциальный характер с 2 -- 3 дневным периодом удвоения. При достижении опухолью размеров, при которых она может быть распознана клинически (количество опухолевых клеток около 10^12 на квадратный метр поверхности тела, масса около 1 кг/м^2) фракция растущих клеток снижается. Рост опухолевых клеток практически полностью замедляется и приближается к нулевой отметки при массе опухоли около 5% от массы тела, однако такая опухолевая масса не совместима с жизнью. В некоторых случаях рост опухоли может остановиться ("опухоль достигает плато") при меньшей опухолевой массе. В таких случаях наблюдается относительно доброкачественное, более длительное течение заболевания.

Опухоль, ее продукты и реакции на них со стороны организма приводят к развитию многочисленных патологических изменений в различных органах и тканях. Пролиферация опухолевых клеток сопряжена с повышенной секрецией ими остеокластактивирующего фактора, что вызывает активацию остеокластов и, как следствие, повышенную резорбцию костной ткани. Костный лизис приводит к мобилизации кальция из костей и развитию гиперкальциемии. Деструктивные процессы развиваются в первую очередь в плоских костях и позвоночнике, реже в проксимальных отделах трубчатых костей и совсем редко в дистальных отделах трубчатых костей.

Класс и тип секретируемых миеломными клетками Ig определяют иммунохимический вариант заболевания. Согласно иммунохимической классификации выделяют пять основных (наиболее часто встречающихся) форм множественной миеломы: IgG, IgA, IgD, IgE и Бенс-Джонса. К редким вариантам относится IgM и несекретирующая миелома.

Поскольку клетки, секретирующие Ig, продуцируют легкие цепи в избытке, то легкие цепи в большом количестве фильтруются через канальцы почек. Экскреция легких цепей может приводить к повреждению канальцев. В норме легкие цепи фильтруются, реабсорбируются в канальцах и катаболизируются. При увеличении концентрации легких цепей в канальцах клетки последних перегружаются этими белкам и последующее повреждение происходит вследствие токсических эффектов легких цепей.

Развивающаяся при поражении клубочков протеинурия не сопровождается артериальной гипертензией. Мочевые белки практически полностью представлены легкими цепями. При вовлечении в процесс большого количества клубочков протеинурия становится неселективной. Избыток легких цепей у больных миеломой приводит к формированию амилоидных фибрил и повышенному отложению их в различных органах. В первую очередь поражаются органы богатые коллагеном (кожа, сухожилия, суставы, мышцы, адвентиций сосудов). Кроме повышенной экскреции легких цепей, факторами, приводящими к нарушению функции почек являются гиперкальциемия, гиперурикемия, отложение депозитов амилоида, повышенная вязкость крови и рецидивирующая инфекция. Кроме того, может иметь место специфическая инфильтрация почек миеломными клетками.

У больных множественной миеломой имеет место дефицит нормальных гаммаглобулинов, что обусловлено, с одной стороны, сниженной продукцией нормальных антител, а с другой стороны, их повышенным разрушением. Предполагают, что снижение продукции нормальных антител связано с появлением у больных миеломой популяции циркулирующих регуляторных клеток, действие которых направленно на ограничение роста опухолевых клеток, но параллельно подавляющих синтез нормальных антител. Кроме того опухолевые клетки секретируют вещество подавляющее нормальный иммунный ответ В-лимфоцитов на антигенную стимуляцию.

Высокий уровень патологических иммуноглобулинов (М-градиент или парапротеины) влечет за собой возрастание более чем в 5 раз катоболизма различных фракций иммуноглобулинов. Иммунная недостаточность у больных ММ делает их очень восприимчивыми к бактериальной инфекции. Наиболее часто присоединяются пневмония и пиелонефрит. В легких патогенами выступают в основном золотистый стафилококк, Streptococcus pneumoniae, Klebsiella pneumoniae. Из мочевыводящих путей обычно высеваются грамотрицательные микроорганизмы.

Пролиферация опухолевых клеток в костном мозге приводит к развитию нормохромной, нормоцитарной анемии. Развитие анемии связано как с замещением нормального гемопоэза миеломными клетками, так и с продукцией опухолью факторов, ингибирующих нормальные гемопоэтические клетки. На поздних стадиях заболевания могут наблюдаться нейтропения и тромбоцитопения.

Физические особенности парапротеинов лежат в основе синдрома гипервязкости, который чаще всего наблюдается при наличии парапротеинов IgM, IgG и IgA. Вероятность развития синдрома гипервязкости возрастает с увеличением содержания парапротеинов в плазме крови больного. Для этого синдрома характерно нарушение периферического кровотока, которое может приводить к развитию трофических язв и гангрены конечностей. Нарушение микроциркуляции в сосудах головного мозга может служить причиной развития парапротеинемической комы. Если парапротеины содержат криоглобулины возможно появление синдрома Рейно.

Парапротеинемия и высокая протеинемия приводят к развитию кровоточивости у больных множественной миеломой. В основе повышенной кровоточивости лежит дисфункция тромбоцитов из-за большого количества патологических антител, фиксирующихся на цитоплазматической мембране этих клеток. Кроме того, взаимодействие парапротеинов с факторами свертывающей системы крови приводит к нарушению плазменного звена гемостаза.

У больных миеломной болезнью часто имеют место неврологические нарушения, в основе которых лежит ряд причины. Гиперкальциемия может вызывать психотические расстройства, сопорозное состояние и кому.

Высокая вязкость крови приводит к появлению повышенной утомляемости, головной боли, ощущение шума "работающего насоса", расстройства зрения.

Разрушение в следствии остеолитического синдрома поясничных позвонков сопровождается компрессией спинного мозга, корешковыми болями, нарушением функции тазовых органов. Инфильтрация периферических нервов амилоидом приводит к развитию моно или полинейропатий. Другой причиной развития сенсорной нейропатии может являться демиелинизация нервных волокон, генез которой до конца не ясен.

Клиническая картина.

Множественная миелома разительно отличается от всех остальных заболеваний системы крови обилием и разнообразием клинических проявлений чем нередко ставит перед клиницистами довольно трудные задачи.

Самым частым клиническим проявлением множественной миеломы являются боли в костях. Эту жалобу предъявляют 70% больных. Боль обычно охватывает позвоночник и ребра и может возникать остро. Ее появление больные нередко связывают с незначительной травмой без переломов костей. Боль при миеломе усиливается при движении. Обычно боль имеет мигрирующий характер. Возникновение упорной локальной боли свидетельствует о возможном возникновении патологического перелома.

Компрессионные изменения в позвоночнике проявляются симптомами сдавления костного мозга. Возникновение болей в суставах, как правило, свидетельствует об амилоидозе.

Костные повреждения могут становиться множественными и достигать значительных размеров. Нередко они становятся доступными для пальпации, особенно на черепе, ключицах, грудине и ребрах.

К моменту обращения за медицинской помощи поражение почек отмечается у половины всех больных миеломой. Клинические проявления миеломной нефропатии складываются из упорной протеинурии и постепенно развивающейся почечной недостаточности. При этом отсутствуют признаки характерные для классического нефротического синдрома: отеки, гипопротеинемия, гиперхолестеринемия. Миеломная нефропатия не сопровождается артериальной гипертензией. Поражение почек является опасным осложнением миеломной болезни. Миелоидная нефропатия стоит на втором месте среди причин смерти, уступая лишь инфекционным осложнениям.

Приобретенная иммунная недостаточность у больных миеломой открывает ворота рецидивирующим инфекциям. Наиболее распространены инфекции дыхательной системы и мочевыводящих путей. При миеломной болезни часто встречается инфекция обусловленная вирусами герпеса. Присоединение инфекции сопровождается появлением характерной для данного инфекционного процесса клинической картины. Следует отметить, что при миеломной болезни, в отличие от других лимфопролиферативных заболеваний, лихорадка как самостоятельный симптом без признаков инфекции практически не встречается.

Примерно в трети всех случаев миеломной болезни имеют место явления компрессии спинного мозга или поражения конского хвоста. Наиболее часто поражение спинного мозга проявляется нарушением функций тазовых органов. Полинейропатия, связанная с отложением амилоида или с процессами демиелинизации нервных стволов, встречается относительно редко.

Инфильтрация периферических нервов амилоидом может проявиться синдромом запястного канала. Может встретиться периферическая сенсомоторная невропатия типа "чулки-перчатки". Инфильтрация опухолевыми клетками костей черепа может приводить к параличу черепно-мозговых нервов. Локализация миеломного очага в костях орбиты вызывает поражение глазодвигательного нерва и последующую офтальмоплегию.

Гиперкальциемия сопровождается появлением таких симптомов, как потеря аппетита, тошнота, рвота. Высокий уровень кальция может приводить к сонливости, спутанности сознания, коме и развитию психотических расстройств.

Причиной неврологических нарушений являются также и повышенная вязкость крови. Она влечет за собой достаточно широкий спектр изменений от сонливости и головокружения до потери сознания и комы.

Повышенный уровень сывороточных иммуноглобулинов, обусловленный гиперпродукцией моноклонального белка, приводит к увеличению вязкости крови. Достигнув определенного уровня, она становится причиной разнообразных клинических проявлений. Самыми частыми из них являются носовые кровотечения и кровоточивость десен. Повышенная кровоточивость у больных с миеломной болезнью обусловлена нарушением функции тромбоцитов и плазменных компонентов гемостаза под влиянием парапротеинов.

Достаточно часто при возрастании вязкости крови развивается ретинопатия и иногда может иметь место потеря зрения. Если парапротеины обладают свойствами криоглобулинов, то синдром гипервязкости может сопровождаться синдромом Рейно. Развитие синдрома гипервязкости отягощает почечную недостаточность.

В тяжелых случаях высокая вязкость крови значительно ухудшает перфузию дистальных отделов конечностей, что может приводить к появлению трофических язв и в отдельных случаях служить причиной для развития гангрены конечностей.

Комплекс лабораторно-инструментальных, так же как и клинические проявления, представлен разнообразными изменениями. В первую очередь следует отметить, что костные поражения к моменту появления клинических симптомов присутствуют у большинства больных. По данным рентгенологических исследований костная ткань поражается в 80% случаев. Изменения костей проявляются в виде генерализованного остеопороза, единичных или множественных очагов остеолиза и патологических переломов. Для миеломной болезни характерно образование в плоских костях округлых дефектов напоминающих след от пробойника. Поскольку повреждения костной ткани обусловлены остеолитической активностью остеокластов и лишь в редких случаях сопряжены с образованием остеобластами новой костной ткани, то радиоизотопное исследование костей является менее информативным методом исследования при миеломе, чем обычное рентгенологическое исследование.

Исследование гемограммы очень часто выявляется нормохромная, нормоцитарная анемия. О наличии парапротеинов свидетельствует ускорение СОЭ, которая может достигать очень высокого значения (60 -- 80 мм/час). Кроме того при исследовании мазка периферической крови выявляются такой признак парапротеинемии, как слипание эритроцитов в виде монетных столбиков. Нейтропения и тромбоцитопения выявляются обычно на поздних стадиях заболевания. Появление плазматических клеток в периферической крови не характерно для миеломной болезни, плазмоцитоз наблюдается очень редко и свидетельствует о наступлении терминальной стадии заболевания.

Иммуноэлектрофорез сыворотки крови больного с миеломой позволяет выявить присутствие М-градиента (парапротеина). М-градиент определяется в сыворотке у 80% больных миеломой. У 60% он является IgG, а у 20% -- IgA. Очень редко (у 1% больных) выявляется IgD. В 2/3 случаев М-белок имеет легкие цепи типа каппа, в остальных случаях типа лямбда. Примерно у 60% больных IgG-- и IgA-миеломой свободные легкие цепи экскретируются с мочей. У 20% больных М-градиент в сыворотке не определяется, несмотря на присутствие свободных легких цепей иммуноглобулина в моче (миелома Бенс-Джонса). Иммуноэлектрофорез мочи является наиболее точным и доступным методом для выявления в моче свободных легких цепей. Для определения количества иммуноглобулинов используются Различные методы исследования. В нашей стране пока наибольшее распространение получил метод Манчини.

Среди других исследований необходимо отметить определение уровня общего белка в сыворотке крови, уровня кальция и щелочной фосфатазы. Для определения стадии и прогноза течения заболевания с 1983 года широко используется определение уровня альфа2-микроглобулина.

Классическая диагностическая триада множественной миеломы включает:

-- количество плазмацитов в костном мозге более 10%;

-- литические повреждения костей;

-- сывороточный и/или мочевой М-градиент.

При отсутствии костных повреждений диагноз ставится, если имеет место плазмацитоз сопряженный с прогрессирующим увеличением содержания М-градиента или если присоединяются экстрамедуллярные (внекостномозговые) метастатические проявления.

Выделяют два подварианта миеломной болезни: солитарную костную плазмоцитому и экстрамедуллярную плазмоцитому. Для каждого из вариантов характерно отсутствие костномозгового плазмоцитоза, М-градиент определяется только у трети больных, и заболевание развивается обычно в более раннем возрасте.

При солитарной костной плазмоцитоме в дебюте заболевания обнаруживают единичный костный дефект. Для верификации диагноза часто приходится прибегать к интраоперационному получению материала из места выявленного дефекта. По мере увеличения длительности заболевания очаги солитарной плазмацитомы могут появляться в новых участках скелета и возможно поражение опухолевыми клетками костного мозга.

При экстрамедуллярной плазмоцитоме поражается лимфоидная ткань расположенная вне костной системы. Узлы экстрамедуллярной плазмацитомы могут находиться достаточно поверхностно и быть доступными для пальпации. Для верификации диагноза необходимо получить материал из обнаруженного узла.

В течении множественной миеломы выделяют три стадии, что позволяет прогнозировать продолжительность жизни больных и решать вопрос о тактике лечения. Критерии, используемые для определения стадии заболевания, представлены ниже.

Стадии множественной миеломы по Durie и Salmon, 1975.

Стадия I: Низкая масса опухолевых клеток (менее 0.6 х 10^12 клеток/м²). Критерии: совокупность следующих признаков:

-- гемоглобин выше 100 г/л;

-- кальций сыворотки меньше 3 ммоль/л;

-- рентгенологически определяется нормальная структура костной ткани или только солитарный очаг;

-- уровень продукции М-компонента:

а) IgG менее 50 г/л

б) IgA менее 30 г/л

в) экскреция легких цепей с мочей менее 4 г/сут;

Стадия II: Средняя масса опухолевых клеток (О.6 -- 1.2 х 10^12 клеток/м²). Критерии: промежуточное значение показателей между величинами I и III стадий.

Стадия III: Высокая масса опухолевых клеток (более 1.2 х 10^12 клеток/м²). Критерии: любой из следующих признаков:

-- гемоглобин ниже 85 г/л;

-- кальций сыворотки более 3 ммоль/л;

-- рентгенологически определяется выраженный остеодеструктивный процесс;

-- уровень продукции М-компонента:

а) IgG более 70 г/л

б) IgA более 50 г/л

в) экскреция легких цепей с мочей более 4 г/сут;

Подстадия А: Почечная недостаточность отсутствует, креатинин сыворотки менее 20 мг/л

Подстадия Б: Почечная недостаточность, креатинин сыворотки более 20 мг/л

Наибольшие количество диагностических ошибок возникает в тех случаях миеломной болезни, когда отсутствуют выраженное ускорение СОЭ, повышение уровня общего белка сыворотки крови и не определяется М-градиент в сыворотке крови. Такая ситуация наиболее часто встречается при миеломе Бенс-Джонса и миеломе IgD. Как правило, такие больные попадают в поле зрения врача в связи с выявлением протеинурии.

Количество теряемого белка может быть от незначительного количества до 30 и более грамм в сутки. Протеинурия отличается постоянством и стойкой тенденцией к увеличению по мере прогрессирования опухоли. Несмотря на очень большое количество теряемого белка, нефротический синдром не развивается. Не бывает артериальной гипертензии и связанных с ней осложнений.

Более половины всех больных отмечают в качестве первой жалобы появление болей в позвоночнике. Часто у таких больных в качестве первичного представления рассматривают пояснично-крестцовый радикулит, спондилоартроз или болезнь Бехтерева.

Очень трудны для распознавания варианты множественной миеломы, протекающие с амилоидозом. Значительные отложения амилоида могут наблюдаться при недлительно существующей опухоли ("большой амилоидоз встречается при маленькой миеломе"). В таких случаях клинической картине заболевания над проявлениями миеломной болезни могут превалировать признаки поражения амилоидом того или иного органа или системы органов.

При подозрении на миеломную болезнь должны быть обязательно выполнены следующие исследования:

-- морфологическое (гистологическое и цитологическое) исследование костного мозга;

-- рентгенологическое исследование костей скелета (исключение может быть сделано для дистальных отделов конечностей от средней трети и ниже, то есть для тех мест, где миеломные очаги практически не встречаются);

-- иммуноэлектрофорез сыворотки и мочи.

Выполнение предложенных условий обеспечивает достаточно надежное и своевременное выявление миеломной болезни.

Лечение.

Поскольку опухолевые клетки при множественной миеломе обладают особенностями кинетики, то в ряде случаев заболевание может выходить на плато при общей массе опухолевых клеток являющейся совместимой с жизнью. Примерно у 10% больных миелома протекает с минимальными клиническими проявлениями и прогрессирует очень медленно. Таким больным не требуется проведение специальной противоопухолевой терапии.

Подавляющее большинство больных множественной миеломой нуждаются в лечении. Лечение строится по двум направлениям. Первое направление включает в себя систематическую химиотерапию по одной из существующих схем, а второе направление заключается в симптоматическом поддерживающем лечении направленным на предотвращение осложнений болезни и побочных явлений химиотерапии.

Обычно химиотерапия проводится прерывистыми курсами с применением алкилирующих препаратов в сочетании с глюкокортикоидными гормонами.

Несмотря на то, что полной элиминации опухолевых клеток добиться не удается, у больных может наступить клиническая ремиссия заболевания. Оптимальные сроки для проведения терапии пока не установлены. Обычно длительность лечения составляет в среднем 1,5 года, а курсы химиотерапии повторяются практически ежемесячно. Отмена терапии сопровождается рецидивом заболевания в течение года. Возобновление лечения позволяет добиться улучшения у 80% больных. Несмотря на то, что поддерживающая терапия позволяет в ряде случаев увеличивать продолжительность ремиссии, достичь увеличения продолжительности жизни при этом не удается.

Использование методов миелотрансплантации в сочетании с интенсивной полихимиотерапией позволяет получать обнадеживающие результаты при лечении более молодых больных миеломой.

У больных с солитарной костной плазмацитомой или экстрамедуллярной плазмоцитомой хороший эффект достигается после локальной лучевой терапии. Курсовая доза лечения обычно составляет 40 -- 50 Гр, после чего, как правило, наблюдается достаточно длительная ремиссия.

Успешное лечение множественной миеломы в значительной степени зависит от эффективной борьбы с многочисленными осложнениями этого заболевания. Для коррекции гиперкальциемии используют введение солевых растворов и стимуляцию кальцийуреза. В качестве кальцийуретического средства используют фуросемид. Показано назначение глюкокортикоидов, обычно используется преднизолон. В ряде случаев возникает необходимость добиться быстрого устранения гиперкальциемии. Для этого используют препараты непосредственно подавляющие активность остеокластов, например митрамицин. Кратковременного эффекта можно добиться при введении кальцитонина. Длительный контроль за гиперкальциемией осуществляется с помощью препарата дихлорометан дифосфат, эффективно уменьшающего резорбцию костной ткани.

При возникновении синдрома повышенной вязкости для борьбы с его проявлениями используют плазмаферез, проводя сеансы через день до достижения положительного эффекта. Кроме того, этот метод может быть использован для лечения острой почечной недостаточности. Достигаемое при выполнении плазмафереза уменьшение белковой нагрузки на почки приводит к улучшению функциональных показателей.

Для профилактики инфекций у больных миеломой используют парентеральное введение гаммаглобулина. Для лечения возникшей инфекции необходимо безотлагательно использовать полнодозную терапии антибактериальными препаратами широкого спектра действия.

Прогноз.

Общий прогноз при множественной миеломе неблагоприятный. Средняя продолжительность жизни в зависимости от стадии заболевания представлена ниже.

Стадия I А -- 62 месяца.

Стадия I Б -- 58 месяцев.

Стадия II А,Б -- 55 месяцев.

Стадия III А -- 30 месяцев.

Стадия III Б -- 15 месяцев.

Дата добавления: 2014-12-12 | Просмотры: 1934 | Нарушение авторских прав