АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Название «вакцины» было дано Л. Пастером всем прививочным препаратам, полученным из микроорганизмов и их продуктов

Э. Дженнером была получена первая живая вакцина, содержащая вирус коровьей оспы (vaccinus - коровий), идентичный по антигенным свойствам вирусу натуральной оспы человека, но маловирулентный для человека. Таким образом, первый вакцинный штамм был заимствован из природы. Заслугой Л. Пастера была разработка принципов направленного получения вакцинных штаммов - селекция спонтанных мутантов с пониженной вирулентностью и сохранными иммуногенными свойствами путем культивирования их в определенных условиях или пассирования через организм устойчивых к данной инфекции животных.

Исходя из этих принципов были получены вакцины первого поколения: против бешенства, туберкулеза, чумы, туляремии, сибирской язвы, полиомиелита, кори, паротита и др. Живые вакцины создают, как правило, напряженный иммунитет, сходный с постинфекционным.

В большинстве случаев достаточно бывает однократной вакцинации живой вакциной, так как вакцинный штамм может размножаться и персистировать в организме. Применение живых вакцин опасно для людей (особенно детей) с врожденными или приобретенными иммунодефицитными состояниями, на фоне которых возбудители с пониженной вирулентностью могут вызвать тяжелые инфекционные осложнения.

Убитые вакцины готовят из микроорганизмов, обладающих максимально выраженной иммуногенностью, инактивированных прогреванием, УФ-лучами или химическими веществами (формалином, фенолом, спиртом и др.) в условиях, исключающих денатурацию антигенов. Примерами убитых вакцин могут служить вакцины против коклюша, лептоспироза, клещевого энцефалита. Следует учитывать, что аттенуированный, или убитый, возбудитель, с точки зрения современной иммунологии, - это множество различных антигенных детерминант, из которых «протективностью», т.е. способностью индуцировать защитный иммунитет, обладают очень немногие. В связи с этим целесообразно усовершенствование вакцин путем использования компонентов бактериальных клеток и вирионов, обладающих наиболее выраженным протективным действием, и очистки вакцинных препаратов от токсичных или аллергизирующих компонентов. Выделение из бактериальных клеток компонентов, соответствующих протективным антигенам, позволило получить вакцины второго поколения - химические. По сравнению с убитыми и живыми вакцинами химические вакцины менее реактогенны. Примером может служить холерная вакцина, которая состоит из двух компонентов: холерогена-анатоксина и ЛПС, извлеченного из холерных вибрионов. Аналогами бактериальных химических вакцин являются вирусные субъединичные (расщепленные) вакцины, содержащие лишь некоторые наиболее иммуногенные компоненты вирионов. Примером является противогриппозная вакцина, включающая гемагглютинин и нейраминидазу, т.е. именно те антигены, против которых вырабатываются вируснейтрализующие антитела. Субъединичные вакцины оказались наименее реактогенными, но и наименее иммуногенными.

Для повышения иммуногенности химических и субъединичных вакцин к ним добавляют разного рода адъюванты (adjuvans - помогающий, поддерживающий): гидрооксид алюминия, алюминиево-калиевые квасцы, фосфат алюминия и др. Те же адъюванты добавляют для повышения иммуногенности и к препаратам анатоксинов.

Анатоксины получают путем обработки токсинов формалином (0,3% раствор) при температуре 37°С в течение 30 дней. При этом токсин утрачивает ядовитость, но сохраняет способность индуцировать синтез антитоксических антител. Анатоксинами широко пользуются для выработки активного антитоксического иммунитета при специфической профилактике столбняка, дифтерии и других инфекций, возбудители которых продуцируют экзотоксины.

Достижения современной фундаментальной иммунологии и молекулярной биологии позволяют получить в чистом виде антигенные детерминанты (эпитопы). Правда, изолированная антигенная детерминанта иммуногенностью не обладает. Поэтому создание вакцин новых поколений требует конъюгации антигенных детерминант с молекулой-носителем. В качестве носителей можно использовать как природные белки, так и синтетические полиэлектролиты. Конструирование таких искусственных вакцин позволяет соединить несколько эпитопов разной специфичности с общим носителем, ввести в такой комплекс необходимую адъювантную группировку.

Другой принцип используется при создании вакцин следующего поколения - генно-инженерных: на основе картирования геномов микроорганизмов гены, контролирующие нужные антигенные детерминанты, переносят в геном других микроорганизмов и клонируют в них, добиваясь экспрессии этих генов в новых условиях.

Сравнительно недавно была обоснована принципиальная возможность получения вакцин на основе антиидиотипических антител. Это объясняется близким структурным сходством между эпитопом антигена и активным центром антиидиотипического антитела, распознающим идиотипический эпитоп антитела к данному антигену. Показано, например, что антитела против антитоксического иммуноглобулина (антиидиотипические) могут иммунизировать животное подобно анатоксину.

Вакцинация должна обеспечивать доставку антигенных эпитопов к иммунокомпетентным клеткам, при этом необходимо исключить возможность изменения их структуры под действием ферментов. Одно из перспективных решений этой проблемы связано с использованием липосом - микроскопических пузырьков, состоящих из двухслойных фосфолипидных мембран. Благодаря их сходству с клеточными мембранами липосомы не токсичны для организма, а заключенное в них вещество защищено от разбавления и деградации в крови. Липосомы способны адсорбироваться на клетках, причем их содержимое медленно поступает внутрь клетки. Фагоцитирующие клетки могут захватывать липосомы путем эндоцитоза с последующей деградацией их мембран. Антигены, включенные в состав поверхностной мембраны липосом, приобретают свойства адъюванта - способность вызывать сильный иммунный ответ. Другие антигены можно вводить в содержимое липосом. В эксперименте такие «липосомные» вакцины вызывали тысячекратное усиление иммунного ответа.

Часть вакцин используется для обязательной плановой вакцинации детского населения: противотуберкулезная вакцина BCG, полиомиелитная вакцина, коревая, паротитная, АКДС (адсорбированная вакцина против коклюша, дифтерии и столбняка).

Другие вакцины обязательны для введения определенным континентам в определенных районах (например, вакцина против клещевого энцефалита) или при опасности профессиональных контактов с возбудителем (например, вакцины против зооантропонозных инфекций). По эпидемиологическим показаниям начинают применять вакцины, предназначенные для предупреждения распространения эпидемий, например эпидемии гриппа.

При необходимости проведения массовой вакцинации населения по эпидемиологическим показаниям в настоящее время применяют безыгольный струйный инъектор. В основе безыгольного метода введения препарата лежит способность тонкой струи жидкости, выходящей под большим давлением, пробивать кожу и проникать на определенную глубину. Преимуществами такого метода являются: высокая производительность и экономичность, техническая простота соблюдения стерильности, исключение возможности передачи так называемых шприцевых инфекций (гепатит В, СПИД) и безболезненность. Общими требованиями к вакцинным препаратам являются: высокая иммуногенность (способность обеспечивать надежную противоинфекционную защиту), ареактогенность (отсутствие выраженных побочных реакций), безвредность и минимальное сенсибилизирующее действие.

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ОРГАНОВ И ТКАНЕЙ

В последние годы достигнуты значительные успехи в трансплантации органов, тканей и их клеточных культур. Благодаря этим операциям сохранены и продлены жизни десятков и сотен тысяч людей во всем мире. Вместе с тем остаются не решенными многие как биологические, так и чисто медицинские вопросы трансплантологии. Проблемы приживления трансплантата и сохранения его функции, а также возможности продления жизни трансплантированных больных продолжают волновать уже не первое поколение трансплантологов.

Основными условиями для достижения положительного результата трансплантации или приживления пересаженного органа и ткани считаются:

• иммунологическая совместимость, сродство тканей донора и реципиента;

• обеспеченность пересаженного органа или ткани адекватным питанием;

• способность трансплантата к регенерации после пересадки реципиенту;

• генетическое сродство трансплантируемых тканей и участка его нового местонахождения;

• сохранение функциональной способности ткани или органа после трансплантации.

Главными проблемами современной трансплантологии, от решения которых зависит соблюдение перечисленных выше условий, являются:

• обеспечение жизнеспособности пересаженного органа;

• предупреждение реакции отторжения (подбор оптимальной пары донор — реципиент);

• разработка оптимальной, малотравматичной хирургической техники трансплантации;

• вопросы реанимации, интенсивной терапии и выхаживания больных после трансплантации;

• подавление реакции отторжения в послеоперационном периоде (после трансплантации);

• обеспечение более длительного функционирования трансплантированного органа и выживания трансплантированных пациентов посредством контроля за ними в течение последующей жизни;

• разработка и оптимизация периодической иммунодепрессивной терапии и препаратов для ее проведения.

Реакция трансплантационного иммунитета реализуется посредством образования антител (антителогенеза) к пересаженным тканям при «совместной работе» макрофагов (А--лимфоцитов), В--лимфоцитов (костномозговых) и Т--лимфоцитов (тимусного происхождения). Непосредственное участие в этом процессе принимают иммуноциты, в частности Т-киллеры. Таким образом, современная иммунологическая концепция трансплантации тканей и органов основывается на трицеллюлярной теории и обязана своим проявлением взаимодействию субпопуляций системы Т-, В-, А--лимфоцитов, где ведущая роль отводится субпопуляции Т-лимфоцитов (Т-хелперам, Т-регуляторам, Т-киллерам).

При первичной аллотрансплантации органа или ткани в течение первых 3−5 суток развивается афферентная стадия реакции трансплантационного иммунитета, во время которой иммунокомпетентные клетки реципиента распознают (идентифицируют) чужеродный антиген (ткань трансплантата). Затем, с 4−5-х суток, в пересаженной ткани или органе развивается нарушение микроциркуляции за счет нарастающего отека. Постепенно, но достаточно интенсивно, начинается инвазия трансплантата мононуклеарными клетками реципиента. В этот период развивается основная фаза иммунной реакции отторжения — Т-лимфоциты приобретают цитотоксичность, а система В--лимфоцитов активно синтезирует антитела к антигенам донора. В результате этого процесса тканевая структура (алло — или ксенотрансплантат) уничтожается. Активация системы гистосовместимости трансплантацией приводит к сенсибилизации организма реципиента и уже повторная пересадка от одного и того же донора или близкого к нему по антигенным свойствам вызывает реакцию отторжения ((тканевой несовместимости) в 2 и более раз быстрее.

Преодоление реакции тканевой несовместимости в целях достижения или продления клинического эффекта трансплантации осуществляется по двум наиболее распространенным и перспективным в плане дальнейшего совершенствования путям:

• иммунологическая селекция — подбор на основании типирования донора и реципиента, наиболее близких по антигенным свойствам;

• иммунодепрессивное воздействие на систему иммунологического гомеостаза реципиента посредством физических, химических и биологических факторов.

Иммунологическая селекция — наиболее физиологический и безопасный метод достижения цели трансплантации, но вместе с тем достаточно трудоемкое и сложное индивидуальное исследование реципиента и донора. Чтобы понять сущность этого метода, следует несколько подробнее остановиться на системе обеспечения иммунологического гомеостаза и антигенной гистосовместимости человека.

Расположенные на поверхности клеток антигены называются антигенами тканевой совместимости (гистосовместимости), в свою очередь генетические структуры, определяющие индивидуальность и синтез антигенов гистосовместимости, именуются генами тканевой совместимости. Все антигены гистосовместимости принято подразделять на антигены главного комплекса тканевой совместимости (МНС — major histocompatibility complex), на которые возложена основная ответственность за реакцию тканевого отторжения, и антигены малого комплекса тканевой совместимости.

У человека МНС-система (система главного комплекса гистосовместимости) известна под названием HLA-комплекс (лейкоцитарные антигены человека (англ. Human leucocyte antigens). HLA-комплекс связан с одним локусом в соответствующей паре аутосомных хромосом и подразделяется на пять генетических структурных единиц: А, В, С, D и DB-сублокусы. Антигены, принадлежащие А, В, С и DB-сублокусам, определяются серологически и обозначаются SD-детермииантами. Антигены, принадлежащие D-сублокусу HLA-комплекса, определяются MCL-реакцией (реакцией культуры смешанных лейкоцитов (англ. Mixed lymphocyte culture) донора и реципиента и обозначаются LD-детерминантами.

Перечисленные выше реакции составляют так называемый дотрансплантационный иммунологический мониторинг и являются основой для типирования совместимости донора и реципиента при трансплантации. По законам генетики, каждый индивид имеет только два антигена одного HLA-сублокуса. У гетерозиготных индивидов можно установить не более восьми SD-детерминант и не более двух LD-детерминант HLA-комплекса. Если же индивид является гомозиготным, то серологическое типирование укажет по меньшей мере четыре SD-детерминанты, а клеточное типирование одну LD-детерминанту. Если у типируемого находят по два HLA-A и HLA-B антигена, то его обозначают «full-house» («полный дом» антигенов)

Исходя из антигенной гистосовместимости человека, на современном этапе развития клинической трансплантологии, в частности аллотрансплантации органов, эффективность ее определяют три основных фактора.

1) совместимость донора и реципиента по HLA-A и HLA-B антигенам;

2) совместимость по HLA-DL антигенам; 3) индуцирование образования антител реципиента к структурным единицам главного и минорного комплексов гистосовместимости путем переливания крови а также неспецифическая активация субпопуляции Т-цитотоксических клеток.

Приведенные выше сведения говорят о чрезвычайно выраженном полиморфизме HLA-системы и можно представить себе те трудности, с которыми встречаются трансплантологи при подборе совместимых донора и реципиента. Так, возможное число HLA-A и HLA-B антигенов — 800, а в популяции они могут составлять 800 гомозигот и около 640 000 комбинаций гетерозигот. Из этого следует, что вероятность отбора идентичного А-В генотипа составляет не более чем 1: 640 000. Если же в этот расчет включить другие HLA-сублокусы, то число возможных комбинаций вырастает до невероятной величины.

подобрать для нуждающегося в трансплантации органа иммунологически полностью совместимого донора практически невозможно, а ожидание реципиентом донора, по антигенным свойствам наиболее близким к его собственным, порой занимает весьма длительное время. Исходя из этого, в клинической трансплантологии создаются трансплантационные объединения (банки органов), где в специальных картах (Waiting list — карта периода ожидания) регистрируются все потенциальные реципиенты. Эти карты содержат полную информацию об иммунологическом, гематологическом и клиническом состояниях реципиента, что позволяет провести трансплантацию в условиях максимальной совместимости, а также унифицировать и стандартизировать до — и послеоперационный мониторинг и схемы иммунодепрессивной терапии.

Другой путь достижения цели трансплантации или продления ее клинического эффекта осуществляется посредством иммунодепрессивного воздействия, включающего три группы мероприятий.

• специфическая иммунодепрессия. Основывается на блокаде иммунокомпетентной системы реципиента антимитотическими препаратами — азатиоприн, глюкокортикоидами — преднизолон, урбазон, препаратами, извращающими нормальный синтез антител, — хлорамфеникол, винкобластии, а также антилимфоцитарными сыворотками. В результате воздействия этих препаратов значительно увеличивается срок выживаемости HLA-совместимых аллотрансплантатов, а также выживаемость несовместимых реципиентов. Вместе с тем этот метод имеет существенные недостатки, одним из которых является формирование у реципиента состояния иммунодефицита, вследствие чего повышается восприимчивость к инфекции и опухолевому росту.

• Замена гематолимфоидной системы реципиента до аллотрансплантации клетками костного мозга донора. Достигается путем тотального радиологического уничтожения лимфоидных тканей реципиента с последующей пересадкой костного мозга. Метод имеет не очень широкое распространение из-за своей сложности и большой вероятности развития тяжелых последствий.

• Селективная элиминация Т-киллерных лимфоцитов с одновременной стимуляцией активности Т-регуляторных клеток. Иммунодепрессантом, обладающим подобным действием, является недавно разработанный, но уже хорошо известный и широко распространенный препарат — sandimmun (циклоспорин А).

Увеличение числа успешных трансплантаций благодаря использованию иммунодепресии и длительный период активного наблюдения за этими пациентами позволили выявить многочисленные ее побочные действия. Так, у трансплантированных больных по сравнению с общей популяцией достоверно возрастает опасность развития опухолевых заболеваний, что связано с подавлением иммунной системы реципиента.

Другой опасностью иммунодепрессии является развитие инфекционно-воспалительных, грибковых, паразитарных и вирусных заболеваний. При использовании преднизолона более часто встречаются такие осложнения, как синдром Кушинга, желудочно-кишечные кровотечения, острые язвы желудка и кишечника со свойственными им осложнениями, катаракта, первичная (эссенциальная) гипертензия.

Назначение больших доз стероидных гормонов приводит к развитию асептического некроза шейки бедра и других костей. Длительное введение антилимфоцитарного глобулина вызывает развитие сывороточного нефрита, нефрита Масуги, тромбоцитопении и аллергических реакций. Азатиоприн может приводить к подавлению функции костного мозга и вызывать угнетение пролиферации. Установлено, что стероиды и азатиоприн обладают мутагенным действием, что вполне может приводить к аномалии развития плода при беременности и врожденным дефектам. Вместе с тем эта угроза иммунодепрессивной терапии реально пока не доказана.

Дата добавления: 2014-12-12 | Просмотры: 1225 | Нарушение авторских прав