АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Ж. Тиреоидные гормоны

1. Общие сведения. Три десятилетия назад было показано, что эффекты T₄ и T₃ опосредуются внутриклеточными рецепторами. Позднее идентифицировали гены рецепторов тиреоидных гормонов: протоонкоген c-erb A-альфа на 17-й хромосоме (кодирующий рецептор типа альфа) и протоонкоген c-erb A-бета на 3-й хромосоме (кодирующий рецептор типа бета). Затем установили, что ген c-erb A-бета кодирует белок, связывающий T₄ и T₃ и обладающий высоким сродством к этим гормонам.

2. Синдромы резистентности к тиреоидным гормонам. Известно три таких синдрома.

а. Генерализованная резистентность к тиреоидным гормонам характеризуется повышением уровней свободных T₄ и T₃ в сыворотке и резистентностью всех тканей-мишеней к этим гормонам. Обычно при повышении уровней свободных T₄ и T₃ концентрация ТТГ в сыворотке снижается (по принципу отрицательной обратной связи). Однако при генерализованной резистентности к тиреоидным гормонам содержание ТТГ в сыворотке нормальное или увеличено и регулируется тиролиберином. Другие компоненты синдрома: низкорослость, зернистость или исчерченность эпифизов на рентгенограмме (из-за отсутствия эффекта тиреоидных гормонов оссификация эпифизов происходит неравномерно), другие аномалии опорно-двигательной системы и соматические аномалии. Резистентность органов-мишеней (костей, мозга, печени, сердца, гипофиза) к тиреоидным гормонам у разных больных различается. В частности, весьма разнообразны могут быть нарушения интеллекта: от нарушения внимания до умственной отсталости. Синдром наследуется, как правило, аутосомно-доминантно. В некоторых семьях обнаружена мутация гена c-erb A-бета в последовательности, кодирующей домен рецептора, связывающий T₄ и T₃. Такие мутации относятся к классу доминантно-негативных (мутантная форма рецептора присутствует в клетках вместе с нормальным рецептором и блокирует активность нормального рецептора). По-видимому, компенсаторное повышение уровня T₄ и T₃ обусловлено наличием мутантных рецепторов во многих тканях (т. е. доминантно-негативным ингибированием нормальных рецепторов).

б. У большинства больных с синдромом генерализованной резистентности к тиреоидным гормонам нет клинических признаков тиреотоксикоза, а у некоторых больных даже отмечается гипотиреоз. Напротив, при избирательной резистентности гипофиза к тиреоидным гормонам наблюдается тиреотоксикоз. Этот вариант заболевания наследуется, как правило, аутосомно-доминантно и тоже характеризуется нормальным уровнем ТТГ в сыворотке. У одного из больных обнаружили мутацию в 311-м кодоне гена рецептора тиреоидных гормонов, вызывающую нарушение связывания T₃. Однако присутствие мутантной формы рецептора не влияло на активность нормальных рецепторов. По-видимому, развитие заболевания у этого больного было обусловлено не доминантно-негативной мутацией гена рецептора T₄ и T₃, а каким-то другим генетическим дефектом.

в. Очень редко встречается частичная периферическая резистентность к тиреоидным гормонам, приводящая к гипотиреозу.Известен один случай:убольного после тиреоэктомии удавалось поддерживать эутиреоз только путем введения очень высоких доз лиотиронина; уровень ТТГ в сыворотке при этом снижался. Причины и механизмы развития этой формы резистентности к тиреоидным гормонам не выяснены.

Литература

1. Allgrove J, et al. Familial glucocorticoid deficiency with achalasia of the cardia and deficient tear production. Lancet 8077:1284, 1978.

2. Arai K, Chrousos GP. Syndromes of glucocorticoid and mineralocorticoid resistance. Steroids 60:173, 1995.

3. Bichet DG. Nephrogenic diabetes insipidus. Am J Med 105:431, 1998.

4. Bolander FF. Molecular Endocrinology. San Diego: Academic Press, Inc., 1989. P. 78.

5. Clark AJ, et al. Familial glucocorticoid deficiency: one syndrome, but more than one gene. J Mol Med 75:394, 1997.

6. Dufau ML. The luteinizing hormone receptor. Annu Rev Physiol 60:461, 1998.

7. Feldman D, Malloy PJ. Hereditary 1,25-dihydroxyvitamin D-resistant rickets Molecular basis and implications for the role of 1,25(OH)₂D₃ in normal physiology. Mol Cell Endocrinol 72:C57—C62, 1990.

8. Geffner ME, Golde DW. Selective insulin action on skin, ovary, and heart in insulin-resistant states. Diabetes Care 11:500, 1988.

9. Gelbert L, et al. Chromosomal localization of the parathyroid hormone/parathyroid hormone-related protein receptor gene to human chromosome 3p21.1-p24.2. J Clin Endocrinol Metab 79:1046, 1994.

10. LeRoith D, et al. Insulinlike growth factors and their receptors as growth regulators in normal physiology and pathologic states. Trends Endocrinol Metab 2:134, 1991.

11. McKusick VA. Mapping the genes for hormones and growth factors and the mutations causing disorders of growth. Growth Genet Horm 5:1, 1989.

12. Michell RH. Post-receptor signalling pathways. Lancet 1:765, 1989.

13. Okusa MD, Bia MJ. Bartter's syndrome. In MP Cohen, PP Foa (eds), Hormone resistance and other endocrine paradoxes. New York: Springer, 1987. Pp. 231.

14. Stavrou SS, et al. A novel mutation of the human luteinizing hormone receptor in 46XY and 46XX sisters. J Clin Endocrinol Metab 83:2091, 1998.

15. Taylor SI. Molecular mechanisms of insulin resistance: Lesson from patients with mutations in the insulin receptor gene. Diabetes 41:1473, 1992.

16. Theriault A, et al. Regional chromosomal assignment of the human glucocorticoid receptor gene to 5q31. Hum Genet 83:289, 1989.

17. Tsai-Morris CH, et al. A novel human luteinizing hormone receptor gene. J Clin Endocrinol Metab 83:288, 1998.

18. Usala SJ, Weintraub BD. Thyroid hormone resistance syndromes. Trends Endocrinol Metab 2:140, 1991.

19. Usdin TB, et al. Assignment of the human PTH2 receptor gene (PTHR2) to chromosome 2q33 by fluorescence in situ hybridization. Genomics 37:140, 1996.

20. Van Dop C. Pseudohypoparathyroidism: Clinical and molecular aspects. Semin Nephrol 9:168, 1989.

21. Wu SM, et al. Genetic heterogeneity of adrenocorticotropin (ACTH) resistance syndromes: identification of a novel mutation of the ACTH receptor gene in hereditary glucocorticoid deficiency. Mol Genet Metab 64:256, 1998.

Глава 3. Адренорецепторы, их стимуляторы и блокаторы

Д. Леви

I. Общие сведения. Адренорецепторы — это белки наружной клеточной мембраны, которые распознают и связывают адреналин, норадреналин и синтетические аналоги катехоламинов и опосредуют их физиологическое и фармакологическое действие. Адренорецепторы присутствуют во всех органах, тканях и клетках (см. табл. 3.1). Они участвуют в регуляции обмена веществ, секреции, мышечного сокращения, АД. Различают бета- и альфа-адренорецепторы. Рецепторы обоих типов выделены и очищены, их структура и функции детально исследованы. Показано, что бета-адренорецепторы сопряжены с аденилатциклазой, катализирующей превращение АТФ во второй посредник — цАМФ. Промежуточным звеном между адренорецептором и исполнительными системами клетки (кальциевыми и калиевыми каналами наружной клеточной мембраны, аденилат- и гуанилатциклазами, фосфолипазами A и C, другими ферментами) являются белки, связывающие гуаниловые нуклеотиды (G-белки). Различают два типа G-белков — стимулирующие и ингибирующие. Взаимодействие адренорецепторов с G-белками — важнейшее звено механизма передачи сигналов через клеточную мембрану.

Классификация адренорецепторов основана на различиях их чувствительности к фармакологическим препаратам — адреностимуляторам и адреноблокаторам (характеристика этих препаратов дана в табл. 3.2 и табл. 3.3). Различают альфа₁-, альфа₂-, бета₁-, бета₂- и бета₃-адренорецепторы.

В основе физиологических реакций, опосредуемых адренорецепторами, лежит их взаимодействие с эндогенными лигандами — катехоламинами. Адреноблокаторы конкурируют с катехоламинами за связывание с рецепторами. Связываясь с рецепторами, но не активируя их, адреноблокаторы препятствуют взаимодействию катехоламинов с рецептором и возникновению клеточной реакции. Адреноблокаторы могут действовать на все адренорецепторы или на отдельные подтипы рецепторов. Например, пропранолол с одинаковой эффективностью блокирует бета₁- и бета₂-адренорецепторы (неселективный бета-адреноблокатор). Другие вещества (метопролол, бетаксолол и атенолол) блокируют преимущественно бета₁-адренорецепторы (селективные бета₁-адреноблокаторы), хотя могут влиять и на бета₂-адренорецепторы. Фентоламин — конкурентный блокатор обоих подтипов альфа-адренорецепторов. Празозин, теразозин и доксазозин — селективные альфа₁-адреноблокаторы. Некоторые вещества, например пиндолол, не только действуют как бета-адреноблокаторы, но и обладают внутренней симпатомиметической активностью (см. табл. 3.3).

Важнейшая фармакологическая характеристика рецептора — специфичность его активного центра в отношении стереоизомеров стимуляторов и блокаторов. Например, правовращающий изомер пропранолола, в отличие от левовращающего, практически лишен бета-адреноблокирующей активности. Лекарственные формы пропранолола представляют собой рацемическую смесь этих энантиомеров.

Дата добавления: 2015-02-05 | Просмотры: 1088 | Нарушение авторских прав