АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Молекулярно-биологические исследования недостаточности 21-гидроксилазы

Прочитайте:
  1. E Дискинезия желчевыводящих путей по гиперкинетическому типу при недостаточности сфинктеров желчевыводящих путей
  2. F) недостаточности клапанов сердца
  3. II) Методы исследования и симптомы поражения III, IV, VI пары ЧН
  4. III. Данные объективного исследования
  5. III. Данные объективного исследования.
  6. VI. Клинические исследования
  7. VI. Степень хронической почечной недостаточности.
  8. XV. Лабораторные и инструментальные исследования
  9. А) Общее замедление тока крови находят при сердечной недостаточности.
  10. А) Типы недостаточности кровообращения

а. Сцепление с аллелями HLA. Ген 21-гидроксилазы CYP21B локализован на 6-й хромосоме — там же, где расположены гены HLA. Обнаружена связь определенных аллелей HLA с определенными формами врожденной гиперплазии коры надпочечников. Например, сольтеряющая форма врожденной гиперплазии коры надпочечников, обусловленная дефектом CYP21B, чаще встречается у носителей HLA-Bw47. Таким образом, анализ генотипа HLA позволяет рассчитать риск врожденной гиперплазии коры надпочечников у членов семей, в которых проявляется это заболевание. Если родственник полностью идентичен больному по аллелям HLA, у него также должен проявляться дефект 21-гидроксилазы. Если родственник гаплоидентичен больному по аллелям HLA (т. е. несет только один ген, определяющий развитие врожденной гиперплазии коры надпочечников), то он является гетерозиготным носителем дефекта (болезнь не развивается или протекает в стертой форме). Родственник, не имеющий одинаковых аллелей с больным, является, очевидно, здоровым гомозиготным носителем нормальных генов CYP21. Предсказания риска и степени тяжести врожденной гиперплазии коры надпочечников по генотипу HLA подтверждаются гормональными исследованиями. Например, у гетерозиготных носителей дефектного гена CYP21B уровень 17-гидроксипрогестерона после стимуляции АКТГ возрастает примерно до 1000 нг%, тогда как среди населения или у родственников, гомозиготных по нормальному гену CYP21B, он возрастает всего до 250 нг%.

б. Молекулярная генетика. У человека обнаружены два гена, кодирующие последовательность 21-гидроксилазы — CYP21B и CYP21A. Эти гены гомологичны, но транскрипционно активен только один из них — CYP21B. Ген CYP21A содержит несколько мутаций, из-за которых его экспрессия невозможна. CYP21B и CYP21A располагаются рядом с двумя генами четвертого компонента комплемента (C4A, C4B). У больных с недостаточностью 21-гидроксилазы найдены замены, делеции и точечные мутации в гене CYP21B. Примерно у 70—75% больных с гаплотипами HLA высокого риска обнаруживается нормальный ген CYP21B. По-видимому, у таких больных существуют точечные мутации гена CYP21B, которые невозможно обнаружить простыми методами гибридизации ДНК.

Клонирование и расшифровка нуклеотидных последовательностей ряда мутантных генов CYP21B показали, что нуклеотидные последовательности CYP21B, содержащие точечные мутации, идентичны содержащим такие же мутации последовательностям гена CYP21A. Предположили, что недостаточность 21-гидроксилазы может быть обусловлена не точечными мутациями гена CYP21B, а частичной или полной конверсией гена CYP21B (замещением отдельных участков или всего гена CYP21B элементами гена CYP21A).

Методами молекулярной генетики (ПЦР с последующей гибридизацией со специфическими олигонуклеотидами) идентифицировали точечные мутации гена CYP21B у членов более чем 100 семей с врожденной гиперплазией коры надпочечников, обусловленной недостаточностью 21-гидроксилазы. Были выяснены также функциональные эффекты этих мутаций. Мутация, обнаруженная у больных с простой (классической) вирилизирующей формой недостаточности 21-гидроксилазы, обусловливает синтез фермента, активность которого составляет менее чем 2% нормальной активности. Замена одной аминокислоты, имеющаяся у больных с неклассической формой недостаточности 21-гидроксилазы, обусловливает снижение активности фермента на 50—80%. У одного больного с сольтеряющей формой недостаточности 21-гидроксилазы была обнаружена крупная мутация, а активность фермента отсутствовала.

Д. Недостаточность 11бета-гидроксилазы (гипертоническая форма врожденной гиперплазии коры надпочечников)

1. Распространенность.Среди описанных случаев врожденной гиперплазии коры надпочечников 5—8% приходится на долю недостаточности 11бета-гидроксилазы. Этот дефект встречается примерно у 1 из 100 000 новорожденных белой расы. В то же время среди сефардов (евреев — выходцев из северной Африки) его частота выше. Не исключено, что и в других популяциях он более распространен, чем считалось ранее.



2. Патогенез и клиническая картина.11бета-гидроксилаза — это митохондриальный фермент, который обладает сильной 11-гидроксилазной и умеренной 18-гидроксилазной активностью. Ген 11бета-гидроксилазы CYP11B1 находится на 8-й хромосоме. При недостаточности 11бета-гидроксилазы нарушено превращение 11-дезоксикортизола в кортизол и 11-дезоксикортикостерона в кортикостерон. Как и при недостаточности 21-гидроксилазы, происходит избыточная секреция надпочечниковых андрогенов, которая обусловливает внутриутробную вирилизацию у девочек и постнатальную вирилизацию у девочек и мальчиков. Это заболевание часто сопровождается артериальной гипертонией, которую считают результатом гиперсекреции 11-дезоксикортикостерона, задержки натрия и воды и возрастания ОЦК. Может наблюдаться гипокалиемия. Лечение глюкокортикоидами тормозит избыточную секрецию кортикостероидов (11-дезоксикортизола, 11-дезоксикортикостерона, андростендиона) и тем самым препятствует дальнейшей вирилизации и вызывает ремиссию артериальной гипертонии. Как и при недостаточности 21-гидроксилазы, правильное лечение может обеспечить нормальный рост, нормальное половое развитие и фертильность. Наружные половые органы у девочек с вирилизацией поддаются хирургической коррекции.

3. Диагностика.Диагноз недостаточности 11бета-гидроксилазы устанавливают, если базальные и стимулированные АКТГ уровни 11-дезоксикортизола, 11-дезоксикортикостерона и андрогенов (особенно андростендиона) в сыворотке повышены и снижаются на фоне лечения глюкокортикоидами. Для подтверждения диагноза определяют уровень тетрагидро-11-дезоксикортизола, тетрагидро-11-дезоксикортикостерона и 17-кетостероидов в моче. Как уже говорилось, каждая лаборатория должна иметь собственные контрольные данные. По данным литературы, в норме уровень 11-дезоксикортизола в сыворотке колеблется между 11 и 160 нг%, а уровень 11-дезоксикортикостерона — между 3 и 60 нг%. У больных с классической формой недостаточности 11бета-гидроксилазы базальный уровень 11-дезоксикортизола в сыворотке повышен в 10—40 раз (составляет 1400—4300 нг%), а базальный уровень 11-дезоксикортикостерона — в 10—15 раз (183—2050 нг%). Без лечения уровень альдостерона и АРП нередко снижены из-за задержки натрия и воды (эффект избытка 11-дезоксикортикостерона). Клиническая картина и гормонально-метаболические сдвиги при недостаточности 11бета-гидроксилазы характеризуются значительной изменчивостью. В частности, далеко не всегда наблюдается сочетание артериальной гипертонии, гипокалиемии и вирилизации или сочетание повышения уровня 11-дезоксикортизола и повышения уровня 11-дезоксикортикостерона.

В семьях марокканских евреев с недостаточностью 11бета-гидроксилазы обнаружили точечную мутацию в 448-м кодоне CYP11B1, приводящую к замене аргинина на гистидин. Описаны и другие мутации CYP11B1 при недостаточности 11бета-гидроксилазы.

Е. Недостаточность 18-гидроксилазы(сольтеряющая форма врожденной гиперплазии коры надпочечников). 18-гидроксилаза — это митохондриальный фермент с сильной 18-гидроксилазной и слабой 11-гидроксилазной активностью. 18-гидроксилаза последовательно превращает кортикостерон в 18-гидроксикортикостерон и затем в альдостерон. Ген 18-гидроксилазы CYP11B2 находится на 8-й хромосоме. При недостаточности 18-гидроксилазной активности развивается дефицит альдостерона, который и приводит к потере соли.


Дата добавления: 2015-02-05 | Просмотры: 776 | Нарушение авторских прав



1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 | 44 | 45 | 46 | 47 | 48 | 49 | 50 | 51 | 52 | 53 | 54 | 55 | 56 | 57 | 58 | 59 | 60 | 61 | 62 | 63 | 64 | 65 | 66 | 67 | 68 | 69 | 70 | 71 | 72 | 73 | 74 | 75 | 76 | 77 | 78 | 79 | 80 | 81 | 82 | 83 | 84 | 85 | 86 | 87 | 88 | 89 | 90 | 91 | 92 | 93 | 94 | 95 | 96 | 97 | 98 | 99 | 100 | 101 | 102 | 103 | 104 | 105 | 106 | 107 | 108 | 109 | 110 | 111 | 112 | 113 | 114 | 115 | 116 | 117 | 118 | 119 | 120 | 121 | 122 | 123 | 124 | 125 | 126 | 127 | 128 | 129 | 130 | 131 | 132 | 133 | 134 | 135 | 136 | 137 | 138 | 139 | 140 | 141 | 142 | 143 | 144 | 145 | 146 | 147 | 148 | 149 | 150 | 151 | 152 | 153 | 154 | 155 | 156 | 157 | 158 | 159 | 160 | 161 | 162 | 163 | 164 | 165 | 166 | 167 | 168 | 169 | 170 | 171 | 172 | 173 | 174 | 175 | 176 | 177 | 178 | 179 | 180 | 181 | 182 | 183 | 184 | 185 | 186 | 187 | 188 | 189 | 190 | 191 | 192 | 193 | 194 | 195 | 196 | 197 | 198 | 199 | 200 | 201 | 202 | 203 | 204 | 205 | 206 | 207 | 208 | 209 | 210 | 211 | 212 | 213 | 214 | 215 | 216 | 217 | 218 | 219 | 220 | 221 | 222 | 223 | 224 | 225 | 226 | 227 | 228 | 229 | 230 | 231 | 232 | 233 | 234 | 235 | 236 | 237 | 238 | 239 | 240 | 241 | 242 | 243 | 244 | 245 | 246 | 247 | 248 | 249 | 250 | 251 | 252 | 253 | 254 | 255 | 256 | 257 | 258 | 259 | 260 | 261 | 262 | 263 | 264 | 265 | 266 | 267 | 268 | 269 | 270 | 271 | 272 | 273 | 274 | 275 | 276 | 277 | 278 | 279 | 280 | 281 | 282 | 283 | 284 | 285 | 286 | 287 | 288 | 289 | 290 | 291 | 292 | 293 | 294 | 295 | 296 | 297 | 298 | 299 | 300 | 301 | 302 | 303 | 304 | 305 | 306 | 307 | 308 | 309 | 310 | 311 | 312 | 313 | 314 | 315 | 316 | 317 | 318 | 319 | 320 | 321 | 322 | 323 | 324 | 325 | 326 | 327 | 328 | 329 | 330 | 331 | 332 | 333 | 334 | 335 | 336 | 337 | 338 | 339 | 340 | 341 | 342 | 343 | 344 | 345 | 346 | 347 | 348 | 349 | 350 | 351 | 352 | 353 | 354 | 355 | 356 | 357 | 358 | 359 | 360 | 361 | 362 | 363 | 364 | 365 | 366 | 367 | 368 | 369 | 370 | 371 | 372 | 373 | 374 | 375 | 376 | 377 | 378 | 379 | 380 | 381 | 382 | 383 | 384 | 385 | 386 | 387 | 388 | 389 | 390 | 391 | 392 | 393 | 394 | 395 | 396 | 397 | 398 | 399 | 400 | 401 | 402 | 403 | 404 | 405 | 406 | 407 | 408 | 409 | 410 | 411 | 412 | 413 | 414 | 415 | 416 | 417 | 418 | 419 | 420 | 421 | 422 | 423 | 424 | 425 | 426 | 427 | 428 | 429 | 430 | 431 | 432 | 433 | 434 | 435 | 436 | 437 | 438 | 439 | 440 | 441 | 442 | 443 | 444 | 445 | 446 | 447 | 448 | 449 | 450 | 451 | 452 | 453 | 454 | 455 | 456 | 457 | 458 | 459 | 460 | 461 | 462 | 463 | 464 | 465 | 466 | 467 | 468 | 469 | 470 | 471 | 472 | 473 | 474 | 475 | 476 | 477 | 478 | 479 | 480 | 481 | 482 | 483 | 484 | 485 | 486 | 487 | 488 | 489 | 490 | 491 | 492 | 493 | 494 | 495 | 496 | 497 | 498 | 499 | 500 | 501 | 502 | 503 | 504 | 505 |



При использовании материала ссылка на сайт medlec.org обязательна! (0.004 сек.)