АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

ПУТЬ БИОСИНТЕЗА

Прочитайте:
  1. Антитела (иммуноглобулины): структура, свойства. Классификация антител: классы, субклассы, изотипы, аллотипы, идиотипы. Закономерности биосинтеза.
  2. Генетически обусловленные дефекты биосинтеза гормонов.
  3. НАРУШЕНИЕ БИОСИНТЕЗА И РАСПАДА БЕЛКОВ В ОРГАНАХ И ТКАНЯХ
  4. ОБЩИЕ АСПЕКТЫ БИОСИНТЕЗА БЕЛКА
  5. РЕГУЛЯЦИЯ СЕКРЕЦИИ И БИОСИНТЕЗА
  6. СТАДИИ БИОСИНТЕЗА
  7. СУБКЛЕТОЧНАЯ ЛОКАЛИЗАЦИЯ ЭТАПОВ БИОСИНТЕЗА
  8. СУБКЛЕТОЧНАЯ ЛОКАЛИЗАЦИЯ ЭТАПОВ БИОСИНТЕЗА
  9. ЭТАПЫ БИОСИНТЕЗА В СИМПАТИЧЕСКИХ НЕЙРОНАХ

Значительный интерес вызвало открытие синтеза белковых и по­липептидных гормонов в виде более крупных предшественников, которые затем путем расщепления модифицируются в более мел­кие (рис. 3—4) [4]. На самом деле белковые и полипептидные гормоны составляют только один из многих классов белков, син­тезируемых как предшественники. В качестве примеров белков. различных классов могут служить сывороточный альбумин, про­теины яичного белка, антитела, коллаген, ферменты поджелудоч­ной железы, вирусные и связанные с мембранами белки. Усилия исследователей в настоящее время сфокусированы на выяснении физиологической роли биосинтетических предшественников на пути образования гормонов, а также общего значения предшест­венников секретируемых белков.

Одна из вероятных функций последовательности предшествен­ников видна на примере инсулина. С-пептид проинсулина — со­единительный пептид, связывающий А- и В-цепи инсулина — принимает участие, по-видимому, в правильной сборке цепей, создавая возможность эффективного образования дисульфидных свя­зей. Такая стабилизирующая функция должна иметь место толь­ко применительно к ограниченному числу секретируемых белков, таких, как инсулин, поскольку многие белки существуют в виде одиночных полипептидных цепей, лишенных дисульфидных мостиков.

 

 

Рис. 3—4. Неполный перечень пребелков различных структурных классов.

Стрелками показаны участки расщеплений, в результате чего предшественники прев­ращаются в промежуточные или окончательные продукты. Не все предшественники для превращения в промежуточные формы пробелков проходят через стадию рас­щепления (Habener, Potts [4]).

 

В настоящее время складываются представления в пользу вероятной роли предшественников в посттрансляционных процес­сах, обусловливающих внутриклеточный транспорт и компартментализацию гормонов по ходу секреторного пути [5, 6]. Эта гипотеза, известная под названием сигнальной, предложена Mistein и сотр. [5], а также Blobel и Sabatini [6] для объясневия молекулярного механизма, с помощью которого белки, пред­назначенные для секреции из клетки, избирательно получают до­ступ к окруженным мембранами субклеточным органеллам, участ­вующими в их транспорте, упаковке и секреции.

На основании модели, приведенной на рис. 3—5, можно объ­яснить путь биосинтеза паратиреоидного гормона как представи­теля полипептидных гормонов с учетом положений сигнальной гипотезы. Этот путь включает последовательное расщепление биосинтетических предшественников: препропаратиреоидный гор­мон (пре-про-ПТГ) ® пропаратиреоидный ® паратиреоидный гормон. Инициация синтеза белка происходит на полирибосомах в мат­риксе клетки. Инициальная аминокислота (аминокислоты) — ме­тионин, кодируемая специфическим кодоном АУГ, отделяется от растущей полипептидной цепи, когда она достигает в длину при­мерно 20—30 аминокислот (примерная длина полипептида, по­крывающая протяженность крупной рибосомальной субъединицы). Этот процесс считается общим для синтеза всех белков, продуци­руемых эукариотами.

 

 

Рис. 3—5. Схематическое изображение пути биосинтеза паратиреоидного гормона.

КОПаза—карбоксипептидаза В (Habener, Potts [4]),

 

Гидрофобная специфическая для прегормона последователь­ность пре-про-ПТГ, кодируемая последовательностью оснований мРНК, непосредственно прилегающей (3 -конец) к инициальному кодону АУГ (сигнальные кодоны), выступает затем в роли «во­дителя» или сигнала, который каким-то, до сих пор не выяснен­ным, образом обеспечивает контакт комплекса полирибосома — синтезируемая цепь с мембраной эндоплазматического ретикулу­ма. Контактируя с этой мембраной либо за счет чисто гидрофоб­ных взаимодействий, либо, что вероятнее, за счет специфических рецепторов мембраны, растущая полипептидная цепь проходит через мембрану во внутрицистернальное пространство. Сразу же после этого или, вероятно, еще в процессе прохождения пре-про-ПТГ в цистерну сигнальная последовательность отщепляется, по-видимому, под действием специфической пептидазы, локализо­ванный в эндоплазматическом ретикулуме, что приводит к обра­зованию про-ПТГ. Этот промежуточный предшественник (про-ПТГ) движется затем по каналам, образованным мембранами эн­доплазматического ретикулума, в пластинчатый комплекс, где от него под сочетанным действием ферментов, обладающих актив­ностью, сходной с активностью трипсина и карбоксипептидазы В, отщепляется МНа-концевой гексапептид. Окончательный гормо­нальный продукт включается в секреторные гранулы и высво­бождается во внеклеточное пространство в ответ на снижение концентрации кальция во внеклеточной жидкости.

Правильность этой модели подтверждается многими данными» [7—11]. При структурном анализе первичных продуктов транс­ляции некоторых мРНК, кодирующих различные секретируемые белки, было обнаружено, что многие, если не все, белковые гор­моны и секретируемые белки синтезируются вначале в виде пред­шественников с гидрофобными N1-12-концевыми участками (см. рис. 3—4). По-видимому, препропаратиреоидный гормон [12] явля­ется типичным представителем целого класса биосинтетических предшественников (пребелков) белковых гормонов, к которым от­носятся инсулин, СТГ, пролактин, ТТГ и АКТГ, а также негор­мональных секретируемых белков, таких, как ферменты поджелу­дочной железы, протеины яичного белка, иммуноглобулины, сы­вороточный альбумин, «мелиттин» (или меллитин — пчелиный яд) и некоторые ассоциированные с мембраной бактериальные белки. Характерным для сигнальных последовательностей пред­шественников является то, что они расположены на NH2-концевой части белков. Эти последовательности различаются по длине, включая от 15 до 25 аминокислотных остатков; в центральных их частях содержится гидрофобный участок, состоящий из 10— 12 аминокислот. Столь высокая степень гидрофобности характер­на для белков, известных своим специфическим взаимодействием с мембранами.

Приведенные данные позволяют считать, что обеспечение воз­можности движения через мембрану — основная функция сигналь­ной последовательности. Таким образом, благодаря специфическо­му характеру последовательности предшественника из множества клеточных белков отбираются, отделяются, транспортируются и поступают на секреторный конвейер клетки белки, предназначен­ные для секреции.

Если в отношении прегормонов или препрогормонов сущест­вуют веские доказательства их транспортной функции, то функ­ция промежуточных предшественников—прогормонов—остается неизвестной. Радиоавтографические исследования миграции вновь синтезированных белков в клетке показали, что превращение прогормона в конечные продукты происходит в пластинчатом комп­лексе клетки. Например, период в 15 мин между началом сип-теза пре-про-ПТГ и первым появлением ПТГ практически совпа­дает со сроком, необходимым для попадания радиоавтографических гранул в пластинчатый комплекс [13]. Превращение прогормона в гормон может быть также избирательно заблокировано действи­ем на ткани ингибиторов продукции энергии в клетке (антимицин А и динитрофенол), равно как и веществами, нарушающими функцию микротрубочек (винбластин и колхицин). Эти данные указывают на то, что транслокация прогормона из ШЭР в плас­тинчатый комплекс является энергозависимым процессом, и что в движении прогормона могут принимать участие микротрубочки. Однако отсутствуют прямые доказательства того, что прогормон сам по себе, или его химические взаимодействия, играет су­щественную роль в транспорте вновь синтезированного белка из ШЭР в пластинчатый комплекс или что он в какой-либо мере определяет упаковку гормона в пузырьки или гранулы. Недавно проведенные исследования, согласно которым синтез многих сек­ретируемых белков не требует образования промежуточных, или проформ предшественников (см. рис. 3—4), порождают определенные сомнения в справедливости такого представления [4]. Непо­нятно, почему некоторые секретируемые белки, например паратиреоидный гормон, инсулин и сывороточный альбумин, образу­ются с помощью промежуточных предшественников, тогда как другие, например СТГ, пролактин и овальбумин, не проходят через эту стадию.

Если значение прогормона для клеточного транспорта не известно, то некоторые детали его расщепления уже изучены. В от­личие от того, что наблюдается в отношении прегормонов, в ко­торых аминокислотные остатки по месту отщепления сигнальной последовательности от остальной части молекулы (гормона или прогормона) в разных прегормонах неодинаковы (см. рис. 3—4 и 3—5), места расщепления пробелковых интермедиатов посто­янно содержат основные аминокислоты лизин или аргинин (или и ту и другую), обычно по 2—3 вместе (см. рис. 3—4). Этот суб­страт легко и предпочтительно атакуется эндопептидазами, обла­дающими трипсиноподобной активностью. После эндопептидазного расщепления оставшиеся основные аминокислоты подвергают­ся избирательному отщеплению под действием экзопептидаз с активностью, подобной активности карбоксипептидазы В.

Вполне вероятно, что все пробелки расщепляются в ходе об­щего ферментативного процесса внутри пластинчатого комплекса клеток различного происхождения. Однако роль этого общего про­цесса расщепления прогормонов, находящихся на секреторном конвейере, остается неизвестной, как и значение самого сущест­вования пробелковых интермедиатов некоторых, но не всех, сек­ретируемых белков. Дальнейшее ферментативное расщепление пептида-предшественника, отделившегося от пропаратиреоидного гормона, может представлять собой один из этапов клеточной де­градации этого пептида, или, что более вероятно, трипсиноподобная и карбоксипептидазо-В-подобная активности могут быть не­разделимыми свойствами единого ферментного комплекса. Не ис­ключено также, что части пептидов-предшественников, отщепляемые от пробелка, могут обладать пока не установленной собственной и самостоятельной биологической активностью, а их дальнейшее расщепление необходимо для проявления этой актив­ности. Такая ситуация, вероятно, складывается в процессе обра­зования АКТГ, b-липотропина и эндорфинов (опиатоподобные пептиды), которые одновременно появляются в результате рас­щепления общего крупного белкового предшественника [14].

 

 

Рис. 3—6, Особенности секреции различных белковых гормонов. Секреция в ответ на специфиче­ские внешние стимулы (а, б); циркадный ритм секреции (в, г); «спонтанная» секреция, предпо­ложительно возникающая под влиянием ЦНС (д, е) (в— Jubiz W. и соавт., J. Cim. Invest.» 1972, 51, 2040; r—Gallager T.F. и соавт., J. din. EndocrinoL Metab., 1973, 36, 1058; д— Yen S.S. С. и соавт., J. din. EndocrinoL Metab., 1972, 34, 671; е — Finkelstein J.W. и соавт., J. Clin. EndocrinoL Metab., 1972, 35, 665).

 


Дата добавления: 2015-02-05 | Просмотры: 824 | Нарушение авторских прав



1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 | 44 | 45 | 46 | 47 | 48 | 49 | 50 | 51 | 52 | 53 | 54 | 55 | 56 | 57 | 58 | 59 | 60 | 61 | 62 | 63 | 64 | 65 | 66 | 67 | 68 | 69 | 70 | 71 | 72 | 73 | 74 | 75 | 76 | 77 | 78 | 79 | 80 | 81 | 82 | 83 | 84 | 85 | 86 | 87 | 88 | 89 | 90 | 91 | 92 | 93 | 94 | 95 | 96 | 97 | 98 | 99 | 100 | 101 | 102 | 103 | 104 | 105 | 106 | 107 | 108 | 109 | 110 | 111 | 112 | 113 | 114 | 115 | 116 | 117 | 118 | 119 | 120 | 121 | 122 | 123 | 124 | 125 | 126 | 127 | 128 | 129 | 130 | 131 | 132 | 133 | 134 | 135 | 136 | 137 | 138 | 139 | 140 | 141 | 142 | 143 | 144 | 145 | 146 | 147 | 148 | 149 | 150 | 151 | 152 | 153 | 154 | 155 | 156 | 157 | 158 | 159 | 160 | 161 | 162 | 163 | 164 | 165 | 166 | 167 | 168 | 169 | 170 | 171 | 172 | 173 | 174 | 175 | 176 | 177 | 178 | 179 | 180 | 181 | 182 | 183 | 184 | 185 | 186 | 187 | 188 | 189 | 190 | 191 | 192 | 193 | 194 | 195 | 196 | 197 | 198 | 199 | 200 | 201 | 202 | 203 | 204 | 205 | 206 | 207 | 208 | 209 | 210 | 211 | 212 | 213 | 214 | 215 | 216 | 217 | 218 | 219 | 220 | 221 | 222 | 223 | 224 | 225 | 226 | 227 | 228 | 229 | 230 | 231 | 232 | 233 | 234 | 235 | 236 | 237 | 238 | 239 | 240 | 241 | 242 | 243 | 244 | 245 | 246 | 247 | 248 | 249 | 250 | 251 | 252 | 253 | 254 | 255 | 256 | 257 | 258 | 259 | 260 | 261 | 262 | 263 | 264 | 265 | 266 | 267 | 268 | 269 | 270 | 271 | 272 | 273 | 274 | 275 | 276 | 277 | 278 | 279 | 280 | 281 | 282 | 283 | 284 | 285 | 286 | 287 | 288 | 289 | 290 | 291 | 292 | 293 | 294 | 295 | 296 | 297 | 298 | 299 | 300 | 301 | 302 | 303 | 304 | 305 | 306 | 307 | 308 | 309 | 310 | 311 | 312 | 313 | 314 | 315 | 316 | 317 | 318 | 319 | 320 | 321 | 322 | 323 | 324 | 325 | 326 | 327 | 328 | 329 | 330 | 331 | 332 | 333 | 334 | 335 | 336 | 337 | 338 | 339 | 340 | 341 | 342 | 343 | 344 | 345 | 346 | 347 | 348 | 349 | 350 | 351 | 352 | 353 | 354 | 355 | 356 | 357 | 358 | 359 | 360 | 361 | 362 | 363 | 364 | 365 | 366 | 367 | 368 | 369 | 370 | 371 | 372 | 373 | 374 | 375 | 376 | 377 | 378 | 379 | 380 | 381 | 382 | 383 | 384 | 385 | 386 | 387 | 388 | 389 | 390 | 391 | 392 | 393 | 394 | 395 | 396 | 397 | 398 | 399 | 400 | 401 | 402 | 403 | 404 | 405 | 406 | 407 | 408 | 409 | 410 | 411 | 412 | 413 | 414 | 415 | 416 | 417 | 418 | 419 | 420 | 421 | 422 | 423 | 424 | 425 | 426 | 427 | 428 | 429 | 430 | 431 | 432 | 433 | 434 | 435 | 436 | 437 | 438 | 439 | 440 | 441 | 442 | 443 | 444 | 445 | 446 | 447 | 448 | 449 | 450 | 451 | 452 | 453 | 454 | 455 | 456 | 457 | 458 | 459 | 460 | 461 | 462 | 463 | 464 | 465 | 466 | 467 | 468 | 469 | 470 | 471 | 472 | 473 | 474 | 475 | 476 | 477 | 478 | 479 | 480 | 481 | 482 | 483 | 484 | 485 | 486 | 487 | 488 | 489 | 490 | 491 | 492 | 493 | 494 | 495 | 496 | 497 | 498 | 499 | 500 | 501 | 502 | 503 | 504 | 505 | 506 | 507 | 508 | 509 | 510 | 511 | 512 | 513 | 514 | 515 | 516 |



При использовании материала ссылка на сайт medlec.org обязательна! (0.004 сек.)