АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

ПРОИСХОЖДЕНИЕ РЕГУЛЯТОРНЫХ ЛИГАНДОВ

Для того чтобы лиганд мог играть роль в сложной регуляции, прежде всего необходимо, чтобы менялась его концентрация в тех условиях внешней среды, при которых стимуляция регули­руемых им биохимических реакций создавала бы преимущества для организма.

Tomkins [1] предположил далее, что регуляторная роль таких лигандов, как цАМФ, могла бы обусловливаться тем обстоятель­ством, что они накапливаются в качестве побочных продуктов реакций, протекающих обычно с незначительной скоростью, но ускоряющихся в условиях ингибирования основных метаболиче­ских превращений предшественников этих лигандов. Например, аденозинтрифосфат (АТФ) обычно превращается в аденозиндифосфат (АДФ) или аденозинмонофосфат (АМФ). Эта реакция может протекать сопряженно с другими, такими, как превраще­ние глюкозы в глюкозо-6-фосфат. В условиях дефицита глюкозы ее фосфорилирование и, соответственно, превращение АТФ в АДФ могло бы тормозиться. При этом большее количество АТФ ока­залось бы доступным для альтернативных превращений, таких, как образование цАМФ. В таких условиях цАМФ мог бы ста­новиться «символом» дефицита глюкозы в том смысле, что он накапливался бы при снижении уровня сахара.

Коль скоро существует механизм регуляции уровня лиганда соответствующими стимулами, появляется необходимость создания механизма воздействия лиганда на соответствующую метаболи­ческую реакцию (или реакции). Это предполагает необходимость взаимодействия лиганда с другими молекулами в клетке. Связы­вающие белки для таких продуктов, как цАМФ, вероятно, уже существовали к моменту появления этих продуктов, поскольку должны были присутствовать ферменты, образующие лиганд при связывании с его предшественниками [1]. Если бы такие белки подверглись модификации, обусловившей приобретение активности (или активностей), позволяющей воздействовать на метаболиче­ские реакции, и если бы эта активность (активности) при свя­зывании с лигандом увеличивалась, то налицо были бы все эле­менты сложной регуляции. Генетические явления (мутация, деле­ция генной последовательности или включение дополнительных генных последовательностей) могли бы придать генам соответст­вующих белков способность кодировать синтез молекул с необхо­димыми регуляторными свойствами. Присутствие регуляторных белков должно обеспечивать любым клеткам преимущество в борь­бе за существование, так как они способствуют клеточным реак­циям, направленным на преодоление возникающей угрозы (напри­мер, дефицит глюкозы), явившейся причиной образования регуля­торного лиганда. Например, некоторые бактерии (Escherichia coli) при низкой концентрации глюкозы накапливают цАМФ [I]. Этот нуклеотид стимулирует затем продукцию ферментов, которые метаболизируют другие углеводы, такие, как галактоза и лактоза.

Описанные эффекты поэтому обеспечивают мобилизацию других углеводных ресурсов, которые могут утилизироваться организмом в условиях отсутствия глюкозы. Таким образом, цАМФ — ключе­вой медиатор действия гормонов и нервных сигналов у человека — возник в качестве регулятора метаболизма у гораздо более просто организованных видов.

Регуляторные лиганды могут становиться символами субстрат­ного дефицита и в других обстоятельствах. Гуанозинтетрафосфат («магическое пятно») регулирует у бактерий белковый обмен [1, 2]. Он образуется из ГТФ, используемого в процессах биосинтеза. белка. Как подчеркнул Tomkins [1], при ограниченной доступ­ности аминокислот на синтез белка должно было бы уходить. меньше ГТФ и поэтому могло было бы образовываться большее количество «магического пятна». Таким путем накопление нуклеозидтетрафосфата могло бы символизировать дефицит амино­кислот. Тогда, если только предсуществуют дополнительные эле­менты регуляторной системы, «магическое пятно» могло бы способствовать смягчению первоначального воздействия (амино­кислотного дефицита) за счет, например, стимуляции распада-других белков, являющихся источником аминокислот. Rousseam и Baxter [2] предположили, что в условиях торможения метабо­лизма или утилизации холестерина по обычным путям может включаться регуляция продукции стероидных гормонов. Рост кле­ток сопряжен с включением холестерина в состав мембран. Когда в результате действия любого из множества факторов рост ока­зывается заблокированным, могло бы наблюдаться большее пре­вращение холестерина в другие молекулярные формы, такие, как стероидные гормоны. Таким образом, стероиды могли бы, как это и есть в действительности (особенно в отношении половых стероидов), приобретать значение символов для регуляции роста клеток. Продукцию стероидов могут увеличивать и другие фак­торы. Возможно, например, что при снижении уровня углеводов (рис. 2—1) и, следовательно, образующегося из них пирувата нарушается утилизация ацетил-СоА в окислительных процессах через цикл лимонной кислоты и в процессах липогенеза. Это могло бы привести к большему поступлению ацетил-СоА в реак­цию: ацетил-СоА® холестерин® стероиды. Такая последователь­ность событий могла бы объяснить, каким образом глюкокорти­коиды стали символами дефицита глюкозы [2] и приобрели роль в метаболизме, которую они играют ныне, повышая продукцию глюкозы и увеличивая содержание сахара за счет торможения его поглощения некоторыми тканями. У человека глюкокортикои­ды в регуляции углеводного обмена играют гораздо меньшую роль, чем такие гормоны, как инсулин и глюкагон. Однако хотя продукция глюкокортикоидов у человека и не очень чутко реаги­рует на изменение уровня сахара в крови, тяжелая гипогликемия все же приводит к резкому увеличению секреции этих стероидов, а у других животных (лосось) глюкокортикоиды играют более важную роль в регуляции уровня сахара в крови [2, 3].

Рис. 2—1. Метаболические взаимосвязи между глюкозой, ацетил-СоА и стероидными гормонами. Цифрами обозначе­ны три главные пути превра­щения ацетил-СоА. Жирные и пунктирные стрелки указыва­ют соответственно на преиму­щественные и минорные ме­таболические превращения в условиях дефицита глюкозы.

ОМГ-СоА — оксиметилглютарил-СоА (Baxter, Rousseau [2]).

Конечно, не все символы, контролирующие метаболизм, ре­гулируются простым увеличением их синтеза. В регуляции го­меостаза большое участие принимают и ионы, такие, как Са²⁴, Mg²⁺, К⁺ и Сl^– (см. главу 4). В этих случаях изменения мета­болизма приводят не к образованию ионов, а к изменению их концентрации в некоторых клеточных пространствах (цитозоле, митохондриях, саркоплазматическом ретикулуме и др.). Напри­мер, дефицит глюкозы или других субстратов мог бы обусловли­вать нехватку АТФ или изменение соотношения АТФ/АДФ, что в свою очередь должно было бы влиять на активность транспорт­ных систем, участвующих в поддержании ионных концентраци­онных градиентов по обе стороны мембраны. Взаимодействуя с определенными белками, как было описано, ионы затем могли бы приобрести регуляторную роль.

Дата добавления: 2015-02-05 | Просмотры: 973 | Нарушение авторских прав