АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология
|
ИНСУЛИНПРОДУЦИРУЮЩИЕ ОПУХОЛИ ОСТРОВКОВЫХ КЛЕТОК
Гиперинсулинемия, приводящая к гипогликемии, служит основным клиническим проявлением островковоклеточных опухолей, продуцирующих инсулин. Эти опухоли могут быть как доброкачественными, так и злокачественными, причем на долю последних приходится 10% всех опухолей. Инсулинпродуцирующие опухоли крайне редко встречаются у детей до 10-летнего возраста и в 90% случаев обнаруживаются у лиц в возрасте старше 30 лет. Они могут развиться в любой части поджелудочной железы, но более чем в 60% случаев обнаруживаются в ее теле и хвосте. Гистологически опухоль состоит из гроздьев типичных b-клеток. По гистологии самой аденомы невозможно решить, активно ли она секретирует инсулин, но избыточная секреция инсулина опухолью вызывает дегрануляцию островковых клеток в соседних участках поджелудочной железы, что и служит признаком активности неоплазмы. Экстракты из опухоли содержат большие количества инсулина (от
0,02 до 60,8 ЕД/г). У детей гиперинсулинемическая гипогликемия может обусловливаться гиперплазией b-клеток или незидиобластозом. Последний представляет собой гистологический феномен трансформации экзокринных клеток в эндокринные [17].
Патогенез гипогликемии у больных с функционирующими опухолями или гиперплазией островковых клеток сводится либо к абсолютному повышению уровня инсулина в плазме натощак или во время физической работы, либо к отсутствию снижения уровня инсулина, которое в таких условиях происходит в норме. Гиперинсулинемия ингибирует гликогенолиз и тормозит процессы глюконеогенеза за счет своих прямых печеночных эффектов, равно как и за счет угнетения мобилизации аминокислот и липолиза. Снижение продукции глюкозы в условиях продолжающейся утилизации ее мозгом и приводит к гипогликемии. При абсолютной (а не относительной) гиперинсулинемии снижение уровня глюкозы в плазме может быть связано и со стимуляцией поглощения сахара мышечной и жировой тканями. Гипогликемические эффекты гиперинсулинемии еще больше усиливаются при физической работе. Это объясняется тем, что работа повышает потребности в продукции глюкозы, поскольку в таких условиях она потребляется не только мозгом, но и мышцами (см. выше).
Диагноз ставят обычно на основании чрезмерно низкой концентрации глюкозы в плазме и повышенного уровня в ней инсулина в состоянии натощак, но иногда оказывается необходимым продлить голодание больного до 72 ч или провести пробу с умеренной физической нагрузкой, чтобы вызвать приступ. Примерно у 50% больных с островковоклеточными опухолями уровень глюкозы в плазме натощак находится ниже 600 мг/л, а содержание инсулина превышает 20 мкЕД/мл {2]. Еще у 25—35% больных гипогликемия провоцируется путем продления голодания всего на 4 ч (отказ от завтрака). И только в 10% случаев или меньше, чтобы спровоцировать гипогликемию, требуется 72-часовое голодание с последующей физической нагрузкой. В редких случаях гипогликемия может наблюдаться на фоне «нормального» уровня инсулина в плазме. Эта ситуация обычно отражает неспособность организма к нормальному снижению концентрации инсулина при голодании. В таких случаях полезным диагностическим показателем может служить отношение инсулин/глюкоза (И/Г). Если отношение И/Г превышает 0,30, то это обычно указывает на гиперинсулинизм [2]. Отсутствие периферической гиперинсулинемии может отражать также усиленную печеночную экстракцию гормона, поступающего в воротную вену, или эпизодический характер секреции инсулина островковоклеточными опухолями.
Дальнейшие указания на инсулиному можно получить при фракционировании инсулина плазмы на инсулин и проинсулин. Если у здоровых лиц на долю последнего приходится обычно около 20% от общего инсулина, содержащегося в плазме натощак, то у больных с инсулиномами он составляет, как правило, гораздо большую часть инсулина плазмы. В некоторых случаях его относительное количество может достигать 70% от общего иммунореактивного инсулиноподобного материала плазмы [18].
Дополнительным признаком, помогающим отличить гиперинсулинемическую гипогликемию от других ее видов (например, алкогольной гипогликемии, аддисоновой болезни), служит отсутствие кетонурии (или кетонемии). Этот признак отражает ингибиторный эффект инсулина на липолиз и кетогенез.
В прошлом рекомендовались провокационные тесты с введением лейцина, толбутамида (бутамид) или глюкагона. Однако разные опухоли различаются по своей способности реагировать на эти вещества, и ложно отрицательные результаты наблюдаются в 25% случаев или более. Кроме того, внутривенное введение бутамида может вызвать резкую гипогликемию у некоторых лиц и в отсутствие островковоклеточных опухолей. Рекомендовались также пробы на подавление, к которым относится введение рыбьего инсулина (не реагирующего с антисывороткой, используемой для определения инсулина человека), или обычного коммерческого инсулина с последующим определением С-пептида. В ходе последнего теста уровень С-пептида (как показатель эндогенной секреции инсулина) у здоровых лиц снижается, тогда как у больных с островковоклеточными опухолями остается повышенным [19]. Однако поскольку рыбий инсулин мало доступен, а определение С-пептида проводят лишь в небольшом числе лабораторий, эти тесты применяются не повсеместно. Наилучшим диагностическим приемом является повторное определение уровня глюкозы и инсулина в плазме после ночного голодания. Если при этом не получают нужных сведений, голодание следует продлить на 4 ч. Если ив этом случае не удается спровоцировать гипогликемию, голодание продлевают еще больше, до 72 ч.
Глюкозотолерантный тест обычно не помогает в диагностике островковоклеточной опухоли. Сахарная кривая может быть не изменена или даже соответствовать кривой при диабете. Последнее связано обычно с отсутствием реакции аденоматозной ткани на глюкозу в условиях атрофии неопухолевой островковой ткани. У больных, у которых уровень глюкозы в плазме после приема глюкозы обнаруживает прогрессивное снижение в течение 5—6 ч без признаков феномена «отдачи», можно заподозрить инсулиному. Такой характер сахарной кривой отчетливо отличается от ее характера у больных с реактивной гипогликемией, у которых наблюдается феномен «отдачи», т. е. спонтанное повышение уровня глюкозы через 3—6 ч после ее приема (см. ниже). В некоторых случаях островковоклеточные опухоли могут быть мультигормональными, т. е. продуцирующими не только инсулин, но и панкреатический полипептид, гастрин, глюкагон и серотонин порознь или в различных комбинациях.
При установлении диагноза гиперинсулинизма, вызванного островковоклеточной аденомой, опухоль следует удалять хирургически. Целесообразно попытаться локализовать опухоль до операции с помощью неинвазивных методов (ультразвуковое исследова- ние и компьютерная аксиальная томография), а также ангиографически через панкреатикодуоденальную артерию. Часто после удачной операции происходит резкое повышение уровня глюкозы в крови, поэтому может оказаться полезным определять глюкозу в крови каждые 15—30 мин после резекции, чтобы еще до завершения операции убедиться в удалении опухоли. По данным клиники Мейо, из 154 оперированных больных 7 (5,4%) погибло при операции [20]. В 15 случаях не удалось обнаружить никакой опухоли. Из оставшихся 132 опухолей 118 представляли собой аденомы, причем 7 из них были множественными. В 33 случаях опухоль на операции не выявлялась, поэтому было принято решение вслепую резецировать тело и хвост поджелудочной железы в надежде, что опухоль скрыта именно в этой части органа. В 15 случаях такой способ оказался успешным, т. е. опухоль действительно имела соответствующую анатомическую локализацию. Таким образом, хирургическая операция оказалась эффективной в отношении удаления опухолей у 132 из 154 больных (85%) и у 93% больных с диагнозом аденомы. В отношении 14 случаев карциномы, из которых только половина была найдена при операции, эффективность оказалась гораздо меньшей. Во второй половине случаев опухоль была слишком мала, чтобы ее удалось обнаружить при операции, и ее злокачественность проявлялась только метастазированием.
Если инсулинсекретирующую опухоль найти не удалось, если больной отказывается от операции или если опухоль злокачественна, то можно применить фармакологические средства лечения гипогликемии. От аллоксана, который, как можно было надеяться, должен был бы являться одним из таких средств, пришлось отказаться из-за его неэффективности у человека. С временным успехом можно вводить глюкагон, стероиды коры надпочечников или гормон роста, но эти соединения дороги и их применение небезопасно. Одним из доступных в настоящее время средств является диа-зоксид, который снижает секрецию инсулина и тем самым уменьшает эндокринные проявления опухоли. Обычно его применяют в дозе 200 мг три раза в 1-й день, а затем по 100 мг трижды в день. Поддерживающая-доза у детей составляет 12 мг/кг. Частым побочным эффектом является анорексия, но ее удается снять путем снижения дозы препарата. У большинства взрослых больных и иногда у детей развиваются отеки, которые снимают добавлением диуретиков тиазидового ряда, не только уменьшающих набухание тканей, но и способствующих антигипогликемическому эффекту диазоксида. Очень часто появляется тахикардия, вероятно, вследствие повышения секреции катехоламинов. Почти у всех больных развивается гирсутизм, что имеет значение особенно у женщин. Иногда отмечаются дерматит и тромбоцитопения, но они обычно не причиняют особого беспокойства.
Невозможность применять аллоксан у больных с неоперабельпыми инсулиномами и необходимость хронического лечения в случае использования диазоксида обусловили применение в такой ситуации стрептозотоцина. Это вещество небезопасно, поскольку его системное применение обычно сопровождается тошнотой и рвотой; а адекватные дозы часто вызывают повреждение почечных канальцев, что приводит к аминоацидурии, почечной глюкозурии и канальцевому ацидозу. Обычным осложнением является протеинурия, а нарушение клиренса креатинина может сохраняться в течение многих месяцев. Стрептозотоцин, вероятно, повреждает и печень, так как повышается уровень ферментов в плазме. Несмотря на все эти осложнения, применение стрептозотоцина представляется оправданным у инкурабельных больных, поскольку в успешных случаях лечение приводит к регрессии опухоли и исчезновению гиперинсулинизма. В одной из крупных серий наблюдений стрептозотоцин получали 52 больных с метастазирующей островковоклеточной карциномой [21]. Препарат применяли в дозах 0.6—1,0 г/м2 внутривенно обычно с недельными интервалами. В 64% оцененных случаев наблюдали частичную или полную нормализацию уровня инсулина и глюкозы в плазме. В 50% случаев отмечалось уменьшение поддающихся измерению опухолей (орга-номегалия, лимфоузлы или массы). У больных, реагировавших на этот вид лечения (по сравнению с теми, у кого применение стрептозотоцина не дало эффекта), значительно увеличился показатель выживаемости в течение 1 года, а средняя продолжительность жизни увеличилась в 2 раза (до 3,5 лет). Из-за присущей препарату токсичности в отношении почек стрептозотоцин следует применять лишь при неоперабельных или метастазирующих опухолях.
Как уже отмечалось, у новорожденных и детей нередко встречается гиперинсулинемическая гипогликемия в отсутствие выявляемой аденомы (или микроаденомы). Тщательное гистологическое исследование поджелудочной железы в таких случаях часто обнаруживает незидиобластоз — увеличение массы островковых клеток с непрерывным их образованием из эпителия протоков. Вместо типичных островков выявляются гроздья эндокринных клеток различных размеров и формы, которые широко инфильтрируют ацинарную ткань, причем можно наблюдать трансформацию структур протоков в группы эндокринных клеток. Масса этих клеток превышает 10% от всей паренхимы, тогда как в норме в поджелудочной железе на их долю приходится менее 3% [17]. Отношение между b-, aльфа-, D-(продуцирующие гастрин) и D1-(продуцирующие панкреатический полипептид) клетками составляет 62: 21:8,5: 8 соответственно. Лечение сводится к субтотальной панкреатэктомии и, в случае необходимости, к назначению диазоксида или тотальной панкреатэктомии.
Гиперинсулинемическая гипогликемия у новорожденных наблюдается при синдроме Бекуита, который характеризуется макроглоссией, висцеромегалией, микроцефалией и пупочной грыжей. Гипогликемия, встречающаяся у детей, родившихся от больных диабетом матерей, рассматривалась в главе 10.
Дата добавления: 2015-02-05 | Просмотры: 951 | Нарушение авторских прав
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 | 44 | 45 | 46 | 47 | 48 | 49 | 50 | 51 | 52 | 53 | 54 | 55 | 56 | 57 | 58 | 59 | 60 | 61 | 62 | 63 | 64 | 65 | 66 | 67 | 68 | 69 | 70 | 71 | 72 | 73 | 74 | 75 | 76 | 77 | 78 | 79 | 80 | 81 | 82 | 83 | 84 | 85 | 86 | 87 | 88 | 89 | 90 | 91 | 92 | 93 | 94 | 95 | 96 | 97 | 98 | 99 | 100 | 101 | 102 | 103 | 104 | 105 | 106 | 107 | 108 | 109 | 110 | 111 | 112 | 113 | 114 | 115 | 116 | 117 | 118 | 119 | 120 | 121 | 122 | 123 | 124 | 125 | 126 | 127 | 128 | 129 | 130 | 131 | 132 | 133 | 134 | 135 | 136 | 137 | 138 | 139 | 140 | 141 | 142 | 143 | 144 | 145 | 146 | 147 | 148 | 149 | 150 | 151 | 152 | 153 | 154 | 155 | 156 | 157 | 158 | 159 | 160 | 161 | 162 | 163 | 164 | 165 | 166 | 167 | 168 | 169 | 170 | 171 | 172 | 173 | 174 | 175 | 176 | 177 | 178 | 179 | 180 | 181 | 182 | 183 | 184 | 185 | 186 | 187 | 188 | 189 | 190 | 191 | 192 | 193 | 194 | 195 | 196 | 197 | 198 | 199 | 200 | 201 | 202 | 203 | 204 | 205 | 206 | 207 | 208 | 209 | 210 | 211 | 212 | 213 | 214 | 215 | 216 | 217 | 218 | 219 | 220 | 221 | 222 | 223 | 224 | 225 | 226 | 227 | 228 | 229 | 230 | 231 | 232 | 233 | 234 | 235 | 236 | 237 | 238 | 239 | 240 | 241 | 242 | 243 | 244 | 245 | 246 | 247 | 248 | 249 | 250 | 251 | 252 | 253 | 254 | 255 | 256 | 257 | 258 | 259 | 260 | 261 | 262 | 263 | 264 | 265 | 266 | 267 | 268 | 269 | 270 | 271 | 272 | 273 | 274 | 275 | 276 | 277 | 278 | 279 | 280 | 281 | 282 | 283 | 284 | 285 | 286 | 287 | 288 | 289 | 290 | 291 | 292 | 293 | 294 | 295 | 296 | 297 | 298 | 299 | 300 | 301 | 302 | 303 | 304 | 305 | 306 | 307 | 308 | 309 | 310 | 311 | 312 | 313 | 314 | 315 | 316 | 317 | 318 | 319 | 320 | 321 | 322 | 323 | 324 | 325 | 326 | 327 | 328 | 329 | 330 | 331 | 332 | 333 | 334 | 335 | 336 | 337 | 338 | 339 | 340 | 341 | 342 | 343 | 344 | 345 | 346 | 347 | 348 | 349 | 350 | 351 | 352 | 353 | 354 | 355 | 356 | 357 | 358 | 359 | 360 | 361 | 362 | 363 | 364 | 365 | 366 | 367 | 368 | 369 | 370 | 371 | 372 | 373 | 374 | 375 | 376 | 377 | 378 | 379 | 380 | 381 | 382 | 383 | 384 | 385 | 386 | 387 | 388 | 389 | 390 | 391 | 392 | 393 | 394 | 395 | 396 | 397 | 398 | 399 | 400 | 401 | 402 | 403 | 404 | 405 | 406 | 407 | 408 | 409 | 410 | 411 | 412 | 413 | 414 | 415 | 416 | 417 | 418 | 419 | 420 | 421 | 422 | 423 | 424 | 425 | 426 | 427 | 428 | 429 | 430 | 431 | 432 | 433 | 434 | 435 | 436 | 437 | 438 | 439 | 440 | 441 | 442 | 443 | 444 | 445 | 446 | 447 | 448 | 449 | 450 | 451 | 452 | 453 | 454 | 455 | 456 | 457 | 458 | 459 | 460 | 461 | 462 | 463 | 464 | 465 | 466 | 467 | 468 | 469 | 470 | 471 | 472 | 473 | 474 | 475 | 476 | 477 | 478 | 479 | 480 | 481 | 482 | 483 | 484 | 485 | 486 | 487 | 488 | 489 | 490 | 491 | 492 | 493 | 494 | 495 | 496 | 497 | 498 | 499 | 500 | 501 | 502 | 503 | 504 | 505 | 506 | 507 | 508 | 509 | 510 | 511 | 512 | 513 | 514 | 515 | 516 |
|