АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

СТАДИИ БИОСИНТЕЗА

Прочитайте:
  1. II. Лист сестринской оценки риска развития и стадии пролежней
  2. II. Стадии I, IIа, IIb
  3. III. Местно распространенный рак молочной железы III стадии
  4. АДАПТАЦИИ К ФИЗИЧЕСКИМ НАГРУЗКАМ.СТАДИИ АДАПТАЦИОННЫХ ИЗМЕНЕНИЙ У СПОРТСМЕНОВ.ЦЕНА И ВИДЫ АДАПТАЦИИ.
  5. Адаптация, её стадии, общие физиологические механизмы. Долговременная адаптация к мышечной деятельности её проявление в состоянии покоя, при стандартных и предельных нагрузках.
  6. Алкоголизм (определение, стадии развития, отличия от бытового пьянства). Течение и прогноз.
  7. АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ НЕМЕДЛЕННОГО ТИПА: стадии развития
  8. Аллергология: определение, задачи. Аллергены. Аллергия: стадии развития, типы реакций. Понятие об экологической иммунологии и аллергологии.
  9. Антитела (иммуноглобулины): структура, свойства. Классификация антител: классы, субклассы, изотипы, аллотипы, идиотипы. Закономерности биосинтеза.
  10. Асфиксия. Этиология, патогенез, стадии развития.

Биосинтез стероидных гормонов проходит сложную последова­тельность контролируемых ферментами этапов (рис. 3—17 [37, 38]. Ближайшим химическим предшественником надпочечнико­вых стероидов является холестерин, который не только поглоща­ется клетками коры надпочечников из крови, но и образуется внутри этих клеток. Синтез холестерина начинается с ацетил-СоА и проходит через ряд промежуточных продуктов. Точное соотно­шение поглощенного из крови и образованного в самих клетках холестерина неизвестно, но, по-видимому, оба процесса играют существенную роль в обеспечении биосинтеза стероидных гормо­нов необходимым субстратом. Холестерин, будь то поглощенный из крови или синтезированный в коре надпочечников, накапли­вается в цитоплазматических липидных каплях (см. раздел, по­священный клеточному пути биосинтеза). Затем в митохондриях холестерин превращается в прегненолон путем образования вна­чале 20а-оксихолестерола, потом 20а, 22-диоксихолестерола и, на­конец, расщепления цепи между 20-м и 22-м углеродным атомом с образованием прегненолона. Считается, что превращение холе­стерина в прегненолон является ограничивающим скорость этапом биосинтеза стероидных гормонов и что именно этот этап кон­тролируется стимуляторами надпочечников: АКТГ, калием и ан­гиотензином II. В отсутствие стимуляторов надпочечники образуют очень мало прегненолона и стероидных гормонов. Пре­гненолон трансформируется в глюко-, минералокортикоиды и по­ловые гормоны тремя разными ферментативными реакциями. Ос­новной путь, наблюдаемый в пучковой зоне, включает дегидриро­вание 3|3-гидроксильной группы прегненолона с образованием прегн-5-ен-3,20-диона, который затем подвергается изомеризации в прогестерон. В результате серии гидроксилирований прогесте­рон превращается в 17а-оксипрогестерон под влиянием системы 17а-гидроксилазы, а затем в 17а, 21-диоксипрогестерон (17a-оксидезоксикортикостерон, 11-дезоксикортизол, соединение S) и, на­конец, в кортизол в ходе 11b-гидроксилирования (соединение F). У крыс главным глюкокортикоидом, синтезируемым в коре над­почечников, является кортикостерон; небольшое количество кор­тикостерона продуцируется и в коре надпочечников человека. Путь синтеза кортикостерона идентичен таковому кортизола, за исключением лишь отсутствия этапа 17а-гидроксилирования. Альдостерон образуется из прегненолона в клетках клубочко­вой зоны путем, отличающимся от пути синтеза кортизола нес­колькими моментами. Клубочковая зона не содержит 17a-гидроксилазы и поэтому лишена способности синтезировать кортизол. Вместо него образуется кортикостерон, часть которого под дейст­вием 18-гидроксилазы превращается в 18-оксикортикостерон и за­тем под действием 18-оксистероиддегидрогеназы — в альдостерон. Поскольку 18-оксистероиддегидрогеназа обнаружена только в клу­бочковой зоне, считается, что и синтез альдостерона ограничен этой зоной.

 

 

Рис. 317. Схематическое изображение внутриклеточного процесса биосин­теза кортикостероидов в надпочечниках. Следует обратить внимание на точку разветвления путей после образования прогестерона, в которой на­чальное 21-гидроксилирование приводит к образованию минералокортикои­дов (кортикостерон, альдостерон), а 17-гидроксилирование — к образованию глюкокортикоидов (кортизол) [Malamed, 39].

 

Хотя главными физиологически значимыми стероидными гор­монами, продуцируемыми корой надпочечников, являются корти­зол и альдостерон, эта железа образует и небольшие количества андрогенов и эстрогенов, синтезируемых 3-м путем, в ходе кото­рого 17,20-десмолаза превращает 17-оксипрогненолон и 17а-окси-ирогестерон в слабые андрогены дегидроэпиандростерон и D4-андростендион соответственно. Небольшие количества этих андро­генов превращаются в андрост-4-ен-3,17-дион и тестостерон. По всей вероятности, из тестостерона образуются также небольшие количества эстрогена 17бета-эстрадиола.

В норме превращение прегненолона в конечные продукты — кортизол, альдостерон, кортикостерон и дегидроэпиандростерон — происходит столь быстро, что эти продукты (но ни один из интермедиатов) являются единственными, которые накапливаются в количествах, достаточных для обеспечения физиологически зна­чимой секреции.

Различные ферменты, принимающие участие в биосинтезе сте­роидов, можно разделить на три класса: гидроксилазы и лиазы (отщепляющие боковые цепи), требующие кислорода и НАДФ-Н; дегидрогеназы, которые используют НАД+ в качестве акцептора водорода и катализируют обратимые реакции; изомеразы, коферменты которых не идентифицированы. Гидроксилазы включают в себя несколько белков; они идентифицированы как ФАД-со дер­жащий флавопротеин, негемовый железопротеин — адренодоксин и протопорфирин, гемопротеин — цитохром Р-450.

Источником восстановительной энергии для гидроксилирования является НАДФ-Н. В митохондриях и гладком эндоплазматиче­ском ретикулуме, по-видимому, происходят близкие мультикомионентные реакции гидроксилирования. Однако компоненты сис­тем в органеллах обоих типов различаются. В митохондриях для переноса электронов на цитохром С или цитохром Р-450 необхо­дим как специфический флавопротеин, так и адренодоксин. В эн­доплазматическом ретикулуме главным участником переноса элек­тронов является другой флавопротеин, непосредственно восста­навливающий цитохром С; перенос же электронов на цитохром Р-450 облегчается, по-видимому, фосфолипидом.

Следует отметить существование врожденных клинических со­стояний, обусловленных дефицитом одного или нескольких фер­ментов, участвующих в реакциях биосинтеза. В этих условиях скорость ограничивающим становится тот этап биосинтетического процесса, который катализируется дефицитным ферментом, при­чем накапливаются и секретируются в избыточных количествах предшественники (субстраты) замедленной реакции. В настоящее время выяснены следующие клинические формы этих состояний дефицит 2-гидроксилазы (встречается чаще всего), сочетание де­фицита 21-гидроксилазы с дефицитом 18-гидроксилазы, дефицит 11-гидроксилазы и 17-гидроксилазы. Еще две формы являются следствием дефицита либо 3b-оксистероид-дегидрогеназы, либо 18-оксидегидрогеназы. Все эти ферментные блоки приводят к не­достаточной продукции и секреции кортизола — наиболее важного регулятора выделения АКТГ по принципу обратной связи. В ре­зультате уровень АКТГ в крови резко повышается и кора надпо­чечников становится объектом интенсивной стимуляции. Развива­ется выраженная гиперплазия ее. Продукция стероидов, образующихся проксимальнее заблокированного этапа процесса биосинтеза, увеличивается во много раз и достигает патологиче­ского уровня. Например, при недостаточности активности 21-гид­роксилазы вследствие дефицита кортизола и альдостерона возни­кают гипогликемия и потеря соли, а вследствие избыточной продукции слабых андрогенов — дегидроэпиандростерона и D4-андростендиона — развивается выраженная вирилизация. Лечение кортизоном или кортизолом приводит к подавлению секреции АКТГ и снижению количества секретируемых надпочечниковых андрогенов.

Некоторые вещества оказывают избирательное ингибиторное действие на ферменты стероидогенеза. Метиранон, 2-метил-1,2-ди-3-пиридил-1-пропанон (SU 4885), снижает или полностью ин­гибирует 11b-гидроксилазу, что приводит к снижению секреции кортизола и одновременному увеличению секреции дезоксикортикостерона и 11-дезоксикортизола вследствие увеличения секреции АКТГ. Доказана большая клиническая польза метирапонового теста на функциональную целостность надпочечниково-гипофизарной оси; адекватное повышение уровня 11-дезоксикортизола в крови или 17-оксистероидных метаболитов в моче после введения этого вещества является веским доказательством сохранения функ­ции как коры надпочечников, так и гипофиза. Аминоглютетимид (2-этил-2-аминофенил глютарамид) тормозит превращение холе­стерина в 20a-оксихолестерол; это приводит к накоплению холе­стерина в коре надпочечников и ингибированию синтеза кортикоидов. Соединение 1,1-дихлор-2-(о-хлорфенил)–2-(р -хлорфенил)-этан (о, р -ДДД) вызывает дегенеративные изменения именно в митохондриях надпочечников, вследствие чего тормозится секре­ция адренокортикостероидов. Механизм действия этого вещества сводится, по-видимому, к широкому угнетению активности мно­гих ферментов коры надпочечников. Как аминоглютетимид, так и о, р -ДДД с определенным успехом применяются в лечении кар­циномы коры надпочечников.

 

 

Рис. 3—18. Часть адренокортикальной клетки крысы. а — ЛК — липидная капля: М — митохондрия; ГЭР — гладкий эндоплазматический ретикулум; ПМ — плазматическая мембрана. Следует обратить внимание на скуд­ность шероховатого эндоплазматического ретикулума. х21 000; б — круглые струк­туры в матриксе митохондрий — это срезы через пузырьки и в некоторых случаях— через трубочки. Стрелками показаны взаимосвязи между трубочками и/или пузырь­ками (см. рис. 3—19) (Malamed). Электронная микрофотография. х42 700.


Дата добавления: 2015-02-05 | Просмотры: 930 | Нарушение авторских прав



1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 | 44 | 45 | 46 | 47 | 48 | 49 | 50 | 51 | 52 | 53 | 54 | 55 | 56 | 57 | 58 | 59 | 60 | 61 | 62 | 63 | 64 | 65 | 66 | 67 | 68 | 69 | 70 | 71 | 72 | 73 | 74 | 75 | 76 | 77 | 78 | 79 | 80 | 81 | 82 | 83 | 84 | 85 | 86 | 87 | 88 | 89 | 90 | 91 | 92 | 93 | 94 | 95 | 96 | 97 | 98 | 99 | 100 | 101 | 102 | 103 | 104 | 105 | 106 | 107 | 108 | 109 | 110 | 111 | 112 | 113 | 114 | 115 | 116 | 117 | 118 | 119 | 120 | 121 | 122 | 123 | 124 | 125 | 126 | 127 | 128 | 129 | 130 | 131 | 132 | 133 | 134 | 135 | 136 | 137 | 138 | 139 | 140 | 141 | 142 | 143 | 144 | 145 | 146 | 147 | 148 | 149 | 150 | 151 | 152 | 153 | 154 | 155 | 156 | 157 | 158 | 159 | 160 | 161 | 162 | 163 | 164 | 165 | 166 | 167 | 168 | 169 | 170 | 171 | 172 | 173 | 174 | 175 | 176 | 177 | 178 | 179 | 180 | 181 | 182 | 183 | 184 | 185 | 186 | 187 | 188 | 189 | 190 | 191 | 192 | 193 | 194 | 195 | 196 | 197 | 198 | 199 | 200 | 201 | 202 | 203 | 204 | 205 | 206 | 207 | 208 | 209 | 210 | 211 | 212 | 213 | 214 | 215 | 216 | 217 | 218 | 219 | 220 | 221 | 222 | 223 | 224 | 225 | 226 | 227 | 228 | 229 | 230 | 231 | 232 | 233 | 234 | 235 | 236 | 237 | 238 | 239 | 240 | 241 | 242 | 243 | 244 | 245 | 246 | 247 | 248 | 249 | 250 | 251 | 252 | 253 | 254 | 255 | 256 | 257 | 258 | 259 | 260 | 261 | 262 | 263 | 264 | 265 | 266 | 267 | 268 | 269 | 270 | 271 | 272 | 273 | 274 | 275 | 276 | 277 | 278 | 279 | 280 | 281 | 282 | 283 | 284 | 285 | 286 | 287 | 288 | 289 | 290 | 291 | 292 | 293 | 294 | 295 | 296 | 297 | 298 | 299 | 300 | 301 | 302 | 303 | 304 | 305 | 306 | 307 | 308 | 309 | 310 | 311 | 312 | 313 | 314 | 315 | 316 | 317 | 318 | 319 | 320 | 321 | 322 | 323 | 324 | 325 | 326 | 327 | 328 | 329 | 330 | 331 | 332 | 333 | 334 | 335 | 336 | 337 | 338 | 339 | 340 | 341 | 342 | 343 | 344 | 345 | 346 | 347 | 348 | 349 | 350 | 351 | 352 | 353 | 354 | 355 | 356 | 357 | 358 | 359 | 360 | 361 | 362 | 363 | 364 | 365 | 366 | 367 | 368 | 369 | 370 | 371 | 372 | 373 | 374 | 375 | 376 | 377 | 378 | 379 | 380 | 381 | 382 | 383 | 384 | 385 | 386 | 387 | 388 | 389 | 390 | 391 | 392 | 393 | 394 | 395 | 396 | 397 | 398 | 399 | 400 | 401 | 402 | 403 | 404 | 405 | 406 | 407 | 408 | 409 | 410 | 411 | 412 | 413 | 414 | 415 | 416 | 417 | 418 | 419 | 420 | 421 | 422 | 423 | 424 | 425 | 426 | 427 | 428 | 429 | 430 | 431 | 432 | 433 | 434 | 435 | 436 | 437 | 438 | 439 | 440 | 441 | 442 | 443 | 444 | 445 | 446 | 447 | 448 | 449 | 450 | 451 | 452 | 453 | 454 | 455 | 456 | 457 | 458 | 459 | 460 | 461 | 462 | 463 | 464 | 465 | 466 | 467 | 468 | 469 | 470 | 471 | 472 | 473 | 474 | 475 | 476 | 477 | 478 | 479 | 480 | 481 | 482 | 483 | 484 | 485 | 486 | 487 | 488 | 489 | 490 | 491 | 492 | 493 | 494 | 495 | 496 | 497 | 498 | 499 | 500 | 501 | 502 | 503 | 504 | 505 | 506 | 507 | 508 | 509 | 510 | 511 | 512 | 513 | 514 | 515 | 516 |



При использовании материала ссылка на сайт medlec.org обязательна! (0.004 сек.)