АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

НАСЫЩЕННОСТЬ РЕЦЕПТОРОВ И АКТИВАЦИЯ РЕАКЦИЙ КЛЕТОК-МИШЕНЕЙ

Большинство исследований, посвященных результатам гормонрецепторных взаимодействий, свидетельствуют о том, что актива­ция аденилатциклазы и реакций клеток-мишеней является функ­цией насыщенности рецепторов. Во многих тканях, однако, срод­ство связывания рецепторов оказывается меньшим, чем концентрация гормона требуемая для развития полумаксимальной биологической реакции, а полная биологическая реакция называ­ется насыщением небольшой части имеющихся рецепторов. Даже в тех случаях, когда все большее насыщение рецепторов сопро­вождается ростом реакций в широких пределах связывания гор­мона, степень реакции обычно непропорциональна числу занятых рецепторов. Кроме того, известно, что многие гормоны способны стимулировать продукцию гораздо большего количества цАМФ, чем это необходимо для индукции максимальной биологической реакции в клетке-мишени. Такие наблюдения привели к выводу, что многие гормончувствительные ткани характеризуются «запа­сом» или «избытком» рецепторов, или «рецепторным резервом», что аналогично ситуации, описанной Stephenson при изучении тканей, чувствительных к лекарственным веществам [14]. Несом­ненно, что такие рецепторные участки клетки не являются лиш­ними; предполагают, что они играют роль резервуара поверхност­ных рецепторов, обеспечивающего возможность повышения чув­ствительности клеток-мишеней к активирующему влиянию низких концентраций гормона. Таким образом, высокая плотность по­верхностных рецепторов могла бы способствовать быстрой ассо­циации и достижению критических или пороговых уровней на­сыщенности, обусловливающих активацию клетки-мишени.

Рис. 4—5. Связывание гормо­на, образование цАМФ и про­дукция стероидов при стиму­ляции клеток половых желез и надпочечников тропным гор­моном.

1 — реакция (например, продук­ция стероида); 2 — связанный гормон: 3 — цАМФ.

Важно подчеркнуть, что термин «запас» применяется в отно­сительном смысле и что степень избыточности рецепторов может варьировать в зависимости от регистрируемой биологической ре­акции. Например, в отношении активации аденилатциклазы ред­ко наблюдается «запас» рецепторов, поскольку существует четкая корреляция между связыванием и активностью аденилатциклазы, хотя иногда может встречаться и нелинейная зависимость между насыщенностью рецепторов и реакцией фермента. Подобно этому, связывание гормона с интактными клетками-мишенями обычно сопровождается прогрессирующим увеличением продукции цАМФ, и большинство тканей не содержит избытка рецепторов, который не был бы сопряжен с аденилатциклазой. Однако при регистрации более «дистальных» реакций, таких, как мышечное сокращение, стероидогенез, окисление глюкозы, липолиз и транспорт ионов, часто обнаруживается, что максимальная биологическая реакция воспроизводится при насыщении только небольшой фракции по­пуляции рецепторов (рис. 4—5). Совершенно очевидно, что от­носительно большой пул рецепторов в мембране клетки-мишени должен облегчать активацию малого их числа (необходимого для достижения порога индукции клеточной реакции).

Избыток рецепторов легче всего установить путем непосред­ственного изучения связывания меченых гормонов с интактными плетками- и тканями-мишенями. Это особенно заметно в интер­стициальных клетках семенников, где достаточно насытить менее 1% общей популяции рецепторов, чтобы вызвать полную актива­цию стероидогенеза и продукции тестостерона [15]. Однако в тех же самых клетках дальнейшее связывание меченого гонадотропи­на сопровождается прогрессированием роста продукции и высво­бождения цАМФ. Это свидетельствует о том, что большинство или даже все связывающие места, выявляемые при взаимодейст­вии с радиоактивным гормоном, являются функционально актив­ными рецепторами, способными стимулировать активность адени­латциклазы и образованием цАМФ.

В некоторых тканях связывание гормона и последующая био­логическая реакция тесно сопряжены во всем диапазоне насыщен­ности рецепторов. Так, насыщенность рецепторов ангиотензина II в клубочковой зоне коры надпочечников коррелирует с увеличе­нием стероидогенеза и продукции альдостерона во всем диапазо­не связывания гормона. Пусть даже зависимость между связы­ванием ангиотензина II и продукцией альдостерона и нелинейна, но такая корреляция указывает на отсутствие «запаса» рецепто­ров в отношении стероидогенеза в клетках этого типа [16]. По­добно этому, на изолированных клетках вилочковой железы на­блюдали тесную корреляцию между связыванием инсулина и сти­муляцией транспорта аминокислот. Возможно, существуют широкие колебания зависимости между насыщенностью рецепто­ров и специфической реакцией клеток в разных тканях-мишенях от одной крайности в случае интерстициальных клеток семенни­ков, полная активация которых происходит при минимальной на­сыщенности рецепторов, до другой — почти непрерывной зависи­мости между насыщенностью и реакциями, что встречается в клетках клубочковой зоны коры надпочечников и вилочковой же­лезы. В клетках одного типа, например жировых клетках, повы­шение степени насыщения рецепторов при воздействии инсулина вызывает последовательный ряд реакций. Угнетение липолиза в этом случае происходит при очень низкой насыщенности рецеп­торов, стимуляция обмена глюкозы оказывается максимальной при насыщении всего 2—3% рецепторов, а стимуляция транспор­та аминокислот и синтеза белка наблюдается при высокой сте­пени насыщенности рецепторов [17].

Как правило, в тех случаях, когда связывание гормона и био­логические реакции тесно коррелируют между собой, именно ре­цепторы лимитируют активацию клеток-мишеней. Если же име­ется «запас» рецепторов, лимитирующими являются более «ди­стальные» элементы; лимитирующий этап при этом в случае ре­акций, опосредуемых цАМФ, локализуется, по-видимому, на уров­не активации протеинкиназ.

Дата добавления: 2015-02-05 | Просмотры: 867 | Нарушение авторских прав