 |
|
АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология |
Связывание стероидных рецепторов в ядрахДля проявления биологических эффектов стероидных гормонов необходимо взаимодействие активированных цитоплазматических гормонрецепторных комплексов с ядрами клеток-мишеней. Активированный стероидрецепторный комплекс приобретает способность связываться с хроматином, равно как и с ДНК и другими полианионами, и накапливаться в ядре. Данные о присутствии в ядре, так же как в цитоплазме нестимулированных клеток свободных эстрогеновых рецепторов, свидетельствуют о том, что они могут распределяться по всей клетке-мишени, несмотря на зависимость их накопления в ядре от превращения в активированную хроматинсвязывающую форму со сдвигом равновесия между распределением в ядре и вне его [81]. В ядре активированные комплексы связываются с акцепторными участками хроматина и инициируют синтез специфических мРНК и белков [95]. Точная природа ядерных акцепторных участков не известна, но о значении ДНК в реакции свидетельствует способность ДНКазы препятствовать связыванию стероидрецепторных комплексов с ядрами и высвобождать из ядра ранее связанные комплексы. Хроматин из ядер клеток-мишеней андрогенов и прогестерона связывает больше гормонрецепторных комплексов, чем хроматин из тканей, не реагирующих на эти стероиды. Подобно этому, рецепторы, выделенные из клеток некоторых резистентных к глюкокортикоидам лимфом, обладают сниженным сродством к ядрам и ДНК. Связывание комплексов с ДНК определяется, по-видимому, ионными взаимодействиями между положительно заряженным участком молекулы рецептора и отрицательно заряженными фосфатными группами ДНК, а также неионными силами. Считают, что ДНК-связывающий участок рецепторной молекулы содержит лизиновый, аргининовый и гистидиновый остатки и изменяется под влиянием агентов, действующих на сульфгидрильные группы. По крайней мере один из видов рецепторных молекул (для прогестерона) состоит из двух субъединиц: одной (А), обладающей неспецифическим связывающим сродством к ДНК, и второй (В), имеющей специфическое сродство к хроматину клеток яйцеводов. Избирательное. связывание прогестерон-рецепторных комплексов определяется взаимодействием В-субъединицы с особой фракцией негистоновых белков хроматина, которая может обусловливать тканевую специфичность действия прогестерона. Такой двойной процесс связывания мог бы повышать матричную активность хроматина, обеспечивая доступность мест инициации синтеза авидиновой и других мРНК, кодирующих белки яйцевода [84]. Несмотря на эти данные о значении связывания с ДНК и хроматином для ядерных эффектов стероидных гормонов, все же остаются сомнения относительно природы акцепторных участков и роли большинства процессов связывания, наблюдаемых в ядре. Эстрадиолрецепторный комплекс можно экстрагировать из ядер матки в комбинации с рибонуклеопротеидом, а активированные стероидрецепторные комплексы прочно связаны с ядерными гистонами и основными негистоновыми белками ядра. Таким образом, как ядерные белки, так и ДНК, по-видимому, принимают участие в процессе связывания хроматином, который протекает, очевидно, как в нуклеосомах, так и в промежуточных участках хроматина, доступных для нуклеазного переваривания [96]. Кроме того, специфическое связывание эстрогенов и андрогенов обнаружено в бесхроматиновом ядерном матриксе тканей-мишеней половых гормонов: в областях репликации ДНК, а также процессинга и транспорта ядерных РНК (яРНК) [97]. Высокую связывающую емкость ядра по отношению к гормон-рецепторным комплексам трудно согласовать с представлением о том, что активированные комплексы связываются с ограниченным числом ядерных акцепторных мест, регулируя лишь несколько специфических генов. Действительно, насыщение ядерных мест гормонрецепторными комплексами наблюдается не всегда, и при стимуляции физиологическими концентрациями гормона транслокации может подвергаться до 10 000 комплексов. Эти данные свидетельствуют о связывании транспонированных гормонрецепторных комплексов со многими ядерными участками, обладающими низким сродством, что маскирует взаимодействие с небольшим числом акцепторных мест, определяющее регуляцию генов [81]. Тем не менее линейные корреляции между биологическими реакциями (такими, как синтез мРНК) и насыщенностью рецепторов удается наблюдать вплоть до нескольких тысяч рецепторов в одном ядре [69]. Дата добавления: 2015-02-05 | Просмотры: 754 | Нарушение авторских прав |