АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Пептиды. При тревоге применяют некоторые нейропентн-ды

При тревоге применяют некоторые нейропентн-ды. Показано, что кортикотропнн-рилизинг-юрмон (KIT) обладает выраженным анксиолнтическим свойством, поэтому он применяется и при депрес­сии. Субстанция Р дает анксиогенный эффект, а в настоящее время проводится клиническое испыта­ние агониста NKl-рсцеиторов для лечения тревоги и депрессии. ХЦК это кишечный пептид, кото­рый вырабатывается также и мозгом. Поскольку ХЦК один из немногих агентов (другим является СО²), который индуцирует истинные панические атаки, предполагается, что хороший анксиолитичес­кий эффект могут давать антагонисты ХЦК, однако пока такого препарата не создано.

ГЛАВА 52. Нейродегенеративные заболевания

О

Аутоиммунный процесс

* При некоторых формах ДАТ отмечается более фокальное начало с селективным поражением лобно-височной коры, при этом на вскрытии отмечаются включения в нейронах коры (тельца Пика). Это заболевание называется лобно-височ­ной деменцией.

** БДН начинается с изолированного поражения как ПМН. так и ЦМН, но чаще всего имеется сочетание признаков поражения ЦМН и ПМН. которое называется боковым амиотрофическим склерозом (БАС).

Примечание. В этой главе не обсуждаются многие нейродегенеративные заболевания, в частности хорея Гентингтона (см. главы 39 и 55) и спиноцеребеллярные дегенерации (см. главу 55). Механизмы гибели клеток при этих заболеваниях могут быть сходными с теми, что описаны в данной главе.

При нейродегенеративных заболеваниях первич­ным ЗВОНОМ Патогенезе является прогрессирующая гибель определенных популяций нейронов пне.

Этиология нейродегенератинвых заболеваний

Существует несколько теорий этиологии нейро­дегенеративных заболеваний, которые не являются взаимоисключающими.

1. Инфекционная теория

Часто гибель нейронов сопровождается глиаль-ной реакцией (глиозом), что является типичным признаком инфекций (вирусных), связанных с вос­палением в ЦНС. Однако при нейродегенеративных заболеваниях такая реакпия отсутствует, хотя демен-ция при СПИДе дает основание предполагать, что некоторые нейродегенеративные заболевания могут быть вызваны ретровирусной инфекцией. Более того, развитие деменции со спонгиоформными из­менениями головного мозга в ответ на пролифера­цию аномального вирусного белка, например, при болезни Крейтцфельда—Якоба также подтверждает мнение о том, что некоторые нейродегенеративные заболевания имеют инфекционную природу.

2. Аутоиммунная теория

При некоторых нейродегенеративных заболева­ниях обнаруживаются аутоантитела, например, ан­титела к кальциевым каналам при болезни двигатель­ного нейрона (БД Н). Однако отсутствие воспалитель­ного ответа является аргументом не в пользу данной гипотезы, хотя дегенерация нейронов с минималь­ной воспалительной инфильтрацией отмечается при иаранеоп.тастических синдромах (см. niaiiv 54).

3. Гипотеза эксайтотоксической гибели
клеток и продукции свободных радикалов

Возбуждающие аминокислоты находятся во всех отделах ЦНС (см. главу 9) и взаимодействуют с не­которыми рецепторами, в результате чего клетки деполяризуются, и в них проникает кальций. IJ нор­ме кальций быстро связывается в клетке; высокий уровень возбуждения и избыточный приток кальция в клетку приводят к продукции свободных радика­лов и гибели клеток. Этот каскад событий может лежать в основе некоторых нейродегенеративных за­болеваний. Например, при семейной БДП отмечает­ся дефицит важного антиоксидантного фермента супсроксиддисмутази. Более того, при болезни Пар-кипсопа отмечается недостаточность активности комплекса I митохопдриалыюй дыхательной цепи в черной субстанции, которая приводит к избыточной продукции свободных радикалов и нарушению ды­хания клетки,что вносит свой вклад в гибель клеток.

4. Продукция или потребление нейротоксина

Многие токсины могут индуцировать нейродеге­неративные заболевания (например, синдром пар­кинсонизма при марганцевой интоксикации), одна­ко токсинов, которые бы вызвали основные нейро­дегенеративные заболевания, не обнаружено.

С другой стороны, деменция альцгеймеровского тми (ДАТ), связана с формированием пучков ней-рофибрилл (НПФ) и сенильных некритических бля­шек (СПБ) и пара] иннокампалыюм итеменно-височ-ном отделах коры. Плотность НПФ коррелируете когнитивным статусом паписта. 11IIФ содержа! пар ные спиралевидные филаменты, состоящие из ано­мальною белка, ассоциированного с микротрубочка ми х, этот белок в норме обеспечинает нормальную функцию цитоскелета. СП Б в свою очередь содержат патологический белок e-амилоид, выделенный из мембранно-связанного гликопротеина—предшествен­ника амилоида, который обнаруживается во всех ней­ронах в здоровом мозге, но его функция неизвестна.

Причина, по которой синтезируются аномальные белки, точно неясна. Безусловно, в основе некоторых редких форм ДАТ лежат генетические дефекты, ко­торые влияют на продукцию патологического белка в-амилоида. Какова бы ни была причина его продук­ции, результатом является гибель нейронов коры. Это приводит к вторичной утрате холинергической ин-нервапии коры с последующей атрофией холинер-гических нейронов базальных отделов лобной доли, что дало основание использовать для лечения ДАТ центральные холиномиметики, хотя их применение не дало значимых результатов. Кроме того, при мно­гих нейродегенеративных заболеваниях обнаружива-кпея внутриклеточные включения аномального бел ка (например, гентингтина при хорее Гентингтона, белка т при некоторых заболеваниях с синдромом паркинсонизма, о-сииуклеина при болезни Паркин-сона), поэтому в основе гибели нейронов при всех этих заболеваниях может лежать какой-то общий па­тогене! ический молекулярный механизм.

5. Утрата специфического
нейротрофического фактора

Функция нейронов поддерживается благодаря продукции специфических пейротрофических фак­торов (см. главы 46 и 47), и утрата одного или не­скольких из них может привести к развитию нейро­дегенеративных заболеваний. Недавно были прове­дены клинические исследования пейротрофических факторов при некоторых нейродегенеративных а болсваниях, например глиального нейротрофичес­кого фактора (ГПТФ) при болезни Паркипсона, ко­торые имели относительный успех.

6. Активация программированной
клеточной смерти (апоптоза)

Гибель клеток при большинстве заболеваний (на­пример, воспалительных) происходит по механиз­му некротической смерти, однако все клетки содер­жат механизмы, инициирующие их собственную смерть — программированную клеточную смерть, или аиоптоз. Механизмы, лежащие в основе этого процесса, в настоящее время относительно хорошо изучены, хотя триггеры его не нсегда ясны. Поэтому возможно, что нейродегенартивные заболевания возникают при несоответствующей активации апоп­тоза, возможно, после первичной утраты какого-либо нейротрофического фактора.

ГЛАВА 53. Нейрофизиологические заболевания: эпилепсия

Клинические признаки эпилептических припадков

Припадки, исходящие из лобной доли,

обычно протекают в виде сложных

нарушений поведения

Припадки, исходящие из

височной доли, сопровождаются

обонятельными или вкусовыми

галлюцинациями с чувством".

страха, «уже виденного»

зрительными и вегетативными

нарушениями

Приладки, исходящие из двига­
тельной коры сопровождаются
фокальными судорожными подер­
гиваниями — джекс онежский марш
(см. главу J6J Припадки, исходящие из те-

менной доли, сопровождают-/ ся преходящими чувствитель­ными симптомами

f~ Фокальная или парциальная эпилепсия.может- генерализоваться.

Первично-генерализованная эпилепсия — приладки исходят из срединных структур (например, таламуса)

Место связывания

для барбитуратов

Ч

CI

Определение и классификация эпилепсии

Эпилепсия это нароксизмальнос нарушение функции мозга, которое развивается внезапно, спон­танно завершается и может быть спровоцировано определенными стимулами. Это наиболее распрост­раненное и) всех тяжелых неврологических заболе­ваний; Заболеваемость эпилепсией наиболее высо­ка в раннем детстве и пожилом возрасте.

Эпилептические, или судорожные, припадки подразделяются: на генерализованные или парциаль­ные (фокальные), т.е. локализованные в каком-то одном отделе мозга (височной доле); в зависимости от наличия утраты сознания (если она есть, припад­ки называют сложными); в зависимости оттого, ге­нерализуются или нет парциальные припадки. У 60-70% больных эпилепсией не выявляют какой-либо очевидной причины болезни, и примерно у 2/3 боль­ных припадки прекращаются через 2—5 лет после начала, обычно на фоне приема препаратов.

Патогенез эпилепсии

Этиология эпилепсии во многом неясна, однако большинство терапевтических мер направлено на устранение дисбаланса между тормозными (ГАМК-ергическими) и возбуждающими (глутаматергичес-кими) системами мозга и повторных разрядов по­тенциалов нейронами. Электроэнцефалограмма (ЭЭГ; см. главы 44 и 49) показывает, что эпилепти­ческие припадки связаны либо с генерализованной синхронной, либо с фокальной сиайковой и медлен-новолновой активностью, хотя эти нарушения мож­но видеть и в межприступный период.

Генерализованный эпилептический припадок может протекать в нескольких формах, по в класси­ческом варианте он представлен тонической (с мы­шечным напряжением) и клонической (судорожной) фазами, вслед за которыми наступает утрата созна­ния. Раньше это называли припадком типа grand mal, но в настоящее время они получили название гене-

рал и зова иных тонико-клонических при пал ко и. Эпилепсия petit mal и настоящее время считается первично-генерализован пой формой ЭП плене и и.

Модель генерации эпилептических разрядов та­кова: межприступная активность соответствует де-ПОЛЯрИЗационному сдви1у: потенциалы действия от ГруПП нейронов как бы накладываются друг на дру­га. Затем следует период гиперполяризации, так как эти же нейроны, инактивируясь сами, активируют локальные тормозные интернейроны.

Повторение межприступных спайков укорачива­ет период гиперполяри.зации, что активирует неко­торые, в норме неактивные ионные каналы в ней­роны, а также повышает внутриклеточное содержа­ние калия, что еще больше деполяризует нейроны. Если активируется достаточное количество нейро­нов (и локальное торможение ГАМК-ергических нейронов преодолено), возникают синхронные раз­ряды популяпий нейронов, что приводит к разви­тию припадка. Припадок, или синхронный разряд, затем прекращается активным торможением как в самом нейроне (посредством ионных каналов), так и в сети ГАМК-ергических интернейронов.

Несмотря на то что эта модель позволяет понять патофизиологию эпилепсии на клеточном уровне вне зависимости от ее причины, очевидно, что в ос­нове различных форм эпилепсии лежат различные патологические нарушения. Первично-генерализо­ванная эпилепсия, при которой наблюдаются диф­фузные изменения ЭЭГ, вероятно, связана с нару­шением функции специфических кальциевых кана­лов таламуса. У больных со сложными парциальными припадками в рамках височной эпилепсии имеется маленький рубец в медиальных отделах височной доли, соответствующий очагу гибели нейронов и глиозу гиппокампа в результате ишемического или гипоксического повреждения в раннем детстве.

Лечение эпилепсии

Лечение эпилепсии может быть медикаментоз­ным и хирургическим, если в основе се лежит струк­турное повреждение и/или медикаментозная тера­пия неэффективна. Медикаментозная терапия при­меняется при всех формах эпилепсии. Монотерапия помогает 70-80% больных с тонико-клоническими припадками и 30 40% больных с парциальными припадками. Ьольпым, у которых припадки прохо­дят не полностью, следует назначать дополнитель­ный препарат, однако лишь ТА больных с рефрак­терными припадками излечиваются полностью.

Механизмы действия противосудорожных препаратов

Механизмы действия противосудорожных препа­ратов не вполне ясны. Некоторые препараты (напри­мер, бензодиазепины, вигабатрин, фенобарбитал) усиливают ГАМК-ергическое торможение, тогда как другие являются блокаторами натриевых каналов (фенитоин, карбамазепин. вальпроат натрия, ламот-

риджин)- Этосукеимид эффективен только при аб-сансах. Он ингибирустспайкгснсрирующий кальци­евый поток в таламических нейронах. Вальпроат натрия, помимо натриевых, влияет и на кальциевые каналы, что объясняет широкий спектр его проти-восудорожного действия.

Карбамазепин, вальпроат натрия иламотрилжин широко применяются, поскольку высокоэффектив­ны и их побочные эффекты многочисленны, но хо­рошо переносятся.

Преимуществами ва.тьпроата натрия являются относительно малая выраженность седативного эффекта, широкий спектр противосудорожной ак­тивности и легкие побочные эффекты (тошнота, прибавка массы тела, кровоточивость, тремор и пре­ходящее выпадение волос). Основным его недоста-током является наличие идиосинкразии (фатальные гепатотоксические и тератогенные эффекты). По­этому карбамазепин или ламотриджин применяют чаще. Легкие нейротоксические эффекты (тошно­та, головная боль, сонливость, диплопия, атаксия), которые определяют порог требуемой дозы. Ламот­рилжин — относительно новый препарат с широким спектром действия, который безопасен при беремен­ности. Трудности, связанные с приемом фенитоина, обусловлены особенностями его метаболизма. Тре­буется 20 дней, чтобы его уровень в сыворотке стал стабильным после изменения дозы. Поэтому его дозу надо постепенно увеличивать, пока не прекратятся припадки пли не возникнет мозжечковые симптомы (нистагм, атаксия, дизартрия). Другими нежелатель­ными побочными эффектами фенитоина являются гиперпластический гингивит, воспаление сальных желез, сальность кожных покровов, огрубение черт лица и гирсутизм, поэтому он не пользуется популяр­ностью, особенно у женщин. Фенобарбитал эффек­тивен в отношении тонико-клонических и парциаль­ных припадков, но обладает выраженным ее дативным эффектом. К препарату возникает привыкание, и от­мена его может привести к развитию эпилептичес­кою статуса. Побочными эффектами фенобарбита­ла являются мозжечковые симптомы, сонливость у взрослых и избыточная двигательня активность у детей. Вигабатрин, габапентин, топирамат и левети-рацетам новые препараты и применяются в каче­стве дополнительных средств для лечения эпилепсии у больных, которым недостаточно эффективно помо­гают другие средства. Этосуксимид эффективен толь­ко при лечении абсансов и миоклонических припад­ков (кратких порывистых движений с утратой созна­ния). Клоназепам сильный бензодиазспнновый противосудорожный препарат, эффективный при абсансах, тонико-клонических и миоклонических припадках. Он оказывает выраженное седативнос действие, после длительного применения возника­ет привыкание.

Противосудорожная терапия у беременных тре­бует осторожности, поскольку многие препараты оказывают тератогенное воздействие, особенно фе­нитоин и вальпроаты.

ГЛАВА 54. Аутоиммунные заболевания

Воспаление мозговых оболочек — менингит

Иммунная система ЦНС

ЦНС по сравнению с ПНС и другими систе­мами органов является иммунологически обособ­ленной. Причиной этому служит гематоэнцефати-ческий барьер (Г'г>Б), который в норме предот­вращает попадание лимфоцитов, макрофагов и антител в ЦНС (см. главы 4 и 16). Кроме того, ЦНС слабо дренируется лимфой, и экспрессия глав­ного комплекса гистосовместимости (ГКС) в ней

низкая. Все это говорит об ограниченных возмож­ностях нрсзснтиропатт. антигены в ЦНС. Однако нарушения I '•)!> moivi в корне измещгп, эчу си туацию.

В состоянии покоя некоторые активированные I -лимфоциты пересекают ГЭБ и циркулируют в ЦНС. Кроме того, экспрессия ГКС происходит толь­ко в определенных клетках, хотя при воспалении ситуациция изменяется. Так, после запуска иммун­ного ответа он может быть усилен цитокинами и

индукцией экспрессии 1 КС', что приводит к откры­тию ГЭБ.

В этих обстоятельствах антигенпрезентирующими клетками становятся клетки микроглии. Они взаимо­действуют с Т-хелперными лимфоцитами, что при­водит к развернутой иммунной реакции.

Аутоиммунные заболевания ЦНС Рассеянный склероз

Рассеянный склероз встречается часто и прояв­ляется рядом неврологических нарушений, связан­ных с воспалительными очагами в ЦНС. Патомор-фологически эти очаги представляют собой мелкие участки демиелинизации, возникшие в результате воспалительной Т-клеточной инфильтрации, одна­ко триггер этого процесса неизвестен. Очаги, как правило, восстанавливаются в процессе ремиелини-зации, что сопровождается клиническим улучше­нием, однако с течением времени табель миелина начинает происходить постоянно, что приводит к га-бели аксонов, а также формированию стойкого не­врологического дефицита.

В настоящее время наиболее эффективным ме­тодом лечения рассеянного склероза считается внут­ривенное введение метилпреднизолона в высоких дозах, что предотвращает рецидивы, но не влияет на процесс в целом. Кроме того, эффективным являет­ся (3-интерферон, который снижает частоту обостре­ний, однако его влияние на прогноз болезни сомни­тельно. Эффективна и более агрессивная иммуно­терапия, особенно если она проводится в самом начале заболевания.

Острый рассеянный энцефаломиелит

Энцефаломиелит редкое воспалительное де-мнелииизирующее заболевание ЦНС", которое яв­ляется осложнением инфекций и вакцинаций (на­пример. прочив кори и бешенства). Заболевание монофазное (в отличие oi рассеянного склероза), характеризующееся распространенными очагами демиелинизации в ЦНС, которые натоморфологи-чески СОСТОЯТ из нериваскулярных лимфоцитарно-макрофагальных инфильтратов и очагов демие­линизации. Острый рассеянный энцефаломиелит Н&ПОМИНаетэкспериментальный аллергический эн­цефаломиелит. который является хорошо изучен­ным заболеванием, опосредованным Т-лимфопи-ТвМИ и связанным с выработкой аутоантител к ос­новному белку миелина. У животных это состояние вызывается путем сочетанного введения стериль­ной ткани мозга и консервантов.

Другие аутоиммунные заболевания

Другими иммунными заболеваниями ЦНС явля­ются васкулты, протекающие с первичным пораже­нием сосудов мозга.

К редко встречающимся заболеваниям, при ко­торых поражается ЦНС", относятся синдромы, свя­занные с онкологическими заболеваниями, или па-ранеопластические синдромы. При этих синдромах к структурам ЦНС вырабатываются аутоантитела в связи с наличием в организме опухоли, что приво­дит к гибели клеток и развитию неврологической сипмтоматики. Например, антитела к клеткам Пур-кинье вызывают выраженную мозжечковую симп­томатику в результате иммунной реакции на эти клетки мозжечка. Точный механизм, посредством которого антитела реагируют с клетками мозжечка, неясен, так как в норме они не пересекают ГЭБ, од­нако патоморфологически обнаруживаются лимфо-цитарные инфильтраты в пораженных структурах, что предполагает способность антител индуцировать иммунный процесс и гибель клеток.

Аутоиммунные заболевания ПНС

ПНС менее подвержена аутоиммунным заболе­ваниям, чем ЦНС.

• Периферические нервы поражаются при ряде ауто­иммунных заболеваний, в частности при синдро­ме Гийена Ьарре. I м\ часто предшествует инфек ния (например, цитомегаловирусная или кампило-бактериальная), которая вызывает перекрестный аутоиммунный ответ на компоненты периферичес­кого нерва (например, некоторые ганглиознды). Это приводит к фокальной демиелинизации пери­ферического нерва, что затрудняет проведение по нему нервною импульса (см. главу 6). После плаз-мафереза и внутривенного введения иммуноглобу­линов больной выздоравливает. Похожее состояние наблюдается при продукции патологических анти­тел (например, при парапротеинемиях).

• Нервно-мышечное соединение также поражается аутоиммунным процессом, например миастения и синдром Итона—Ламберта (см. главу 7).

• Мышцы закже поражаются аутоиммунным процес­сом. Чаше всего встречается полимиозит - заболе­вание, опосредованное Т-клстками, при котором возникают слабость и боль в проксимальных мыш­цах. В отличие от полимио una, дерматомиозит — заболевание, опосредованное Н-клстками, при ко­тором возникаю! слабость и боль в проксимальной мускулатуре в сочетании с кожной сыпью. Дерма­томиозит — это паранеопластический синдром, встречающийся у пожилых людей с опухолями лег­кою, молочной железы, толстой или тонкой кишки.

ГЛАВА 55. Наследственные неврологические заболевания

Ядерная пора *

Ядерный геном —

3-Ю* кнлобас

тысяч пар оснований ^в>

Кодирует все белки, за исключением субъединиц белков дыхательной цели

Кодирует все белки

цитоскелета,

рецепторы и ионные

каналы, ферменты

и нейротраисмигтеры

Типы наследования

т

Аутосомно-рецессив­ный (АуР). например

СЛИНДЛЬНвЯ

амиотрофня

Заболевании, связанные с трмнуклеотидными повторами

X сцепленные

, АуД ЛуР

Хорея Гвитиипона Атаксия

Некоторые спниоцере- Фридрейха белляриые атаксии Дистрофическая миотония

I-------------------------------------------

Спорадические наследственные заболевания, связанные с нарушением функции ядерного и мигохоидриального генома без типа наследования

Кодирует 13 белковых субъединиц

белков дыхательной цепи,

2 рибосомальные РНК и 22 транспортные ДНК

\

Митохондриальиые заболевания

Снижение ост-_, •'роты зрения⁴*

—— Катаракта \ Нарушение

движении

Слабость скелетной
ф Поражение ^^ мускула'уры

^мышч Поражение сердечной мышцы

о, Периферическая нервная система

Поражения периферических нервов (полинейропатия)

• Центральная нервная система — инсульты, мозжечковая атак­сия. глухота, «тилспсия. демеицив. нарушение движений

* Некоторые митохондриальиые заболевания связаны с *1итохондривльными белками, которые кодируются ■ ядре

Неврологическая симптоматики наблюдается при МНОГИХ наследственных заболеваниях, и в ряде слу­чаев патологические изменения касаются только нервной Системы. Согласно недавним молскуляр-по-гепстическим исследованиям, многие заболева­ния нервной системы были переклассифицирова­ны в зависимости от лежащего в их основе генети­ческого дефекта.

Два основных открытия выдвинули на первый план роль генетических факторов в развитии невро­логических заболеваний. Во-первых, было показа­но, что дефекты митохондриального генома, насле­дуемого по материнской линии, могут приводить к неврологическим заболеваниям и, во-вторых, раз-

личные неврологические заболевания могут быть связаны с жепансиен грннуклеотидных повторов I) генах (заболевания тринуклеотндных повторов).

Дата добавления: 2015-02-06 | Просмотры: 1350 | Нарушение авторских прав