АЗОТОСОДЕРЖАЩИЕ АРОМАТИЧЕСКИЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
Гетероциклическими называют органические соединения, в состав цикла которых помимо атомов углерода входят один или несколько атомов других элементов — гетероатомов. Наиболее важное значение имеют гетероциклы, содержащие атомы N, О и S. Включение этих гетероатомов вместо групп —СН=СН—, —СН= или —СНз— в циклическую систему не очень сильно изменяет общую геометрию молекулы и мало влияет на напряжение в цикле. Особый интерес вызывает обширная группа гетероциклов, имеющих циклические сопряженные системы кратных связей, в которых может принимать участие неподеленная электронная пара гетероатома, находящаяся на р -орбитали. Такого рода гетероциклы напоминают своей устойчивостью бензол и получили название ароматические гетероциклы. Именно эти соединения, содержащие в цикле один или несколько атомов азота, и будут объектом нашего рассмотрения.
Пятичленные гетероциклы. Пятичленные гетероциклические соединения можно рассматривать как продукт замещения в бензольном цикле одной группировки —СН=СН— на гетероатом с неподеленной парой электронов. Внимание будет уделено пирролу, индолу и имидазолу, поскольку эти азотсодержащие соединения или их производные составляют основу многих природных биологически активных веществ и лекарственных средств.
Пиррол. Молекула пиррола содержит систему сопряженных связей, включая неподеленную пару электронов атома азота:
Четыре атома углерода молекулы пиррола находятся в sp2-coстоянии, а атом азота — в sp2-I состоянии, соответственно все σ-связи между ними расположены в одной плоскости. Неподеленная электронная пара атома азота находится на р-орбитали и участвует в сопряжении с π-электронами соседних двойных связей (рис. 10).
пиррол пиррольный атом азота
Рис. 10. Распределение электронов пиррольного атома азота по орбиталям
Энергия делокализации электронов в π-системе пиррола составляет 110 кДж/моль, следовательно, он имеет ароматический характер. Атом азота является донором электронной пары для π-системы, поэтому на углеродных атомах цикла плотность π-электронов увеличена, причем в α-положении больше, чем в β-положении. Это делает пиррол электроноизбыточным гетероциклом, благодаря чему он легче вступает в реакции электрофильного замещения по сравнению с бензолом и легко окисляется.
Пиррол - бесцветная жидкость (т. кип. 131 °С) с запахом хлороформа, практически нерастворимая в воде и быстро темнеющая на воздухе из-за окисления. Молекула пиррола содержит полярную связь N—Н и является очень слабой NH-кислотой (рКа = 17,5). При взаимодействии со щелочными металлами пиррол образует соли, устойчивые в отсутствие воды:
пирролий-катион пиррол пиррил-анион
неустойчив, легко полимеризуется
Поскольку неподеленная электронная пара атома азота де-локализована, то пиррол является очень слабым основанием. В сильнокислой среде ароматическая система пиррола нарушается вследствие протонирования, и он легко полимеризуется с образованием темной смолы. Поэтому пиррол называют ацидофобным, т. е. не выдерживающим присутствия кислот.
Реакции электрофильного замещения в пирроле обычно проводят в щелочной среде. Даже такой слабый электрофил, как I2, в этих условиях замещает четыре водородных атома пиррола, образуя тетраиодпиррол:
Реакция сопровождается окислением углеродных атомов пиррола и восстановлением атомов иода.
Наиболее реакционноспособно к электрофильному замещению в пирроле α-положение. Так, конденсацией пиррола с муравьиной кислотой можно получить порфин:
порфин
Эта конденсация, естественно, тоже сопровождается окислением α-углеродных атомов пиррола и восстановлением углеродных атомов муравьиной кислоты.
Плоский макроцикл порфина является ароматической сопряженной системой, π-электронное облако которой содержит 26 электронов (22 электрона одиннадцати двойных связей и две неподеленные электронные пары двух атомов азота). Это соответствует правилу ароматичности 4 n +2, где п = 6. Порфины, частично или полностью замещенные в пиррольных циклах, называются порфиринами. Это активные хелатообразующие четы-рехдентатные лиганды, входящие в состав важных природных комплексных соединений: гемоглобина, цитохромов, хлорофилла (разд. 10.4).
При биологическом окислении в печени гемоглобина и других порфиринсодержащих метаболитов образуются билирубиноиды, содержащие линейную тетрапиррольную систему. Наиболее важный из них - билирубин имеет оранжевую окраску.
гемоглобин билирубин
Эти вещества являются пигментами желчи, часть которых выделяется с мочой, сообщая ей характерный желтый оттенок. Они же вызывают пожелтение кожи при желтухе, что свидетельствует о чрезмерном разрушении порфинсодержащих метаболитов в печени. При гидрировании пиррола происходит постепенное присоединение водорода по кратным связям:
пиррол пирролин пирролидин
При этом ароматическая система пиррола разрушается и атом азота переходит в sр3-состояние. В результате основность полученных соединений намного выше, чем основность пиррола (р K а(ВН+) = -3,8). Так, для пирролидина р Ка( ВН +) = 11,3. Пиррол идиновое кольцо входит в состав α-аминокислот (пролин, гидроксипролин), а также алкалоидов (никотин):
пролин 4-гидроксипролин никотин
Индол (бензопиррол) является конденсированным гетероциклическим соединением, состоящим из бензольного и пиррольного ядра. Индол имеет циклическую сопряженную систему, содержащую 10 электронов. В индоле электронодонорное действие атома азота проявляется в повышении электронной плотности на углеродных атомах, особенно в положениях 3, 5 и 7. В отличие от пиррола, в индоле электрофильные реагенты прежде всего атакуют углеродный атом в положении 3, что обусловлено влиянием бензольного цикла. Индол, подобно пирролу, практически не обладает основными свойствами, ацидофобен, ведет себя как слабая NH-кислота (рКа = 17), легко окисляется, из-за чего быстро темнеет на воздухе.
триптофан 5-гидрокситриптофан серотонин
Среди биологически активных производных индола прежде всего следует отметить α-аминокислоту — триптофан. В организме триптофан гидроксилируется в 5-гидрокситриптофан, который в результате декарбоксилирования превращается в се-ротонин. Серотонин играет исключительно важную роль в обмене веществ у высших млекопитающих, регулируя передачу импульсов в нервных тканях и кровяное давление.
псилоцибин диэтиламид лизергиновой кислоты (ЛСД)
Производными индола являются наиболее сильные галлюциногены: псилоцибин и диэтиламид лизергиновой кислоты (ЛСД). Последний — наиболее сильнодействующий наркотик, его действующая доза около 10-3 мг. Эти галлюциногены — антагонисты серотонина, поэтому их применение нарушает концентрацию серотонина в мозге, что приводит к отклонению от нормального психического состояния.
Имидазол. Это достаточно высокоплавкое и высококипящее вещество (т. пл. 90 "С, т. кип. 256 °С) представляет собой пятичленный гетероцикл с двумя атомами азота, находящимися в 1-м и 3-м положениях кольца. Один из этих атомов аналогичен атому азота в пирроле и ответствен за слабокислотные свойства имидазола, другой похож на пиридиновый атом
азота и обусловлавливает слабоосновные свойства имидазола. Таким образом, имидазол является амфотерным соединением; он способен образовывать соли с сильными кислотами и щелочными металлами.
имидазол
Наличие в молекуле имидазола NH-кислотной группировки и основного атома азота —N= служит причиной образования молекулярных ассоциатов за счет водородных связей.
Следствием такой ассоциации является быстрый межмолекулярный водородный обмен, который приводит к прототропной таутомерии – таутомерии азолов – у некоторых гетероциклов, в частности имидазола, пиразола и их производных.
Прототропная таутомерия между димерами имидазола приводит к тому, что его производные, имеющие одинаковые заместители в разных положениях 4 и 5, неразличимы, поскольку они являются быстровзаимопревращающимися (менее 0,1 с) таутомерами, т. е. фактически одним и тем же веществом.
Имидазол и его производные, являясь, подобно молекуле воды, одновременно и донорами и акцепторами протонов, обладают исключительной способностью катализировать электрофильно-нуклеофильные реакции. Это обусловлено их способностью одновременно и согласованно воздействовать на электрофильные и нуклеофильные центры взаимодействующих соединений. Такое свойство имидазола играет важную роль в механизме действия гидролитических ферментов, способствующих гидролизу сложных эфиров, амидов и пептидов.
Высокая поляризуемость имидазола и его производных и повышенная нуклеофильность атома N-3 делают эти соединения активными лигандами по отношению к катионам d -металлов. Поэтому во многих металлопротеидах связь белка с катионом металла осуществляется через атом N-3 имидазольного заместителя α-аминокислоты гистидина.
Гистидин является одной из природных незаменимых α-аминокислот, содержащей имидазольный заместитель. Белки, содержащие гистидин, благодаря имидазольному заместителю способны: поддерживать нейтральную среду рН ≈ 7 биологических систем, выступать катализаторами электрофильно-нуклеофильных реакций и образовывать достаточно прочные комплексы-металлопротеиды. При декарбоксилировании гистидина образуется гис-тамин, играющий важную роль в стимуляции сокращения мускулатуры кишечника, спастических сокращений бронхов, также в развитии аллергических и иммунных реакций:
гистидин гистамин
Пиразол – является изомером имидазола. Атомы азота в цикле пиразола расположены рядом. В химическом поведении этих двух изомерных пятичленных гетероциклов имеется много общего. Подобно имидазолу пиразол амфотерен и склонен к образованию ассоциатов. Для монозамещенных производных пиразола также характерна прототропная таутомерия.
пиразол
Производные пиразола в природе не обнаружены. Наиболее известным производным пиразола является пиразолон-5, для которого практически обнаружены четыре изомерные формы — две гидрокси- и две оксо-формы, между которыми имеет место таутомерное равновесие.
Пиразолон-5
гидроксиформы оксоформы
На основе пиразолона-5 созданы известные лекарственные средства — антипирин, амидопирин, анальгин. Они являются производными оксоформы, которая показана последней.
антипирин амидопирин анальгин
2,3 – диметил -1-фенил- 2,3 – диметил -1- фенил-
– пиразолон -5 4 – диметиламинопиразолон - 5
Антипирин является одним из первых синтетических жаропонижающих, болеутоляющих и успокаивающих средств. До недавнего времени использовался и амидопирин. Анальгин, по активности и быстроте действия превосходящий амидопирин и антипирин, является сульфопроизводным амидопирина.
Шестичленные гетероциклы. Среди шестичленных азотсодержащих гетероциклов рассмотрим пиридин, пиримидин и их производные.
Пиридин - бесцветная жидкость, хорошо смешивается с водой и органическими растворителями, имеет неприятный характерный запах. Пиридин токсичен, поражает центральную нервную систему.
Степени окисления углеродных атомов в пиридине
Пиридин является ароматическим соединением. Атомы углерода пиридинового кольца находятся в sp-гибридном состоянии, а атом азота - в состоянии sp 2-II. В образовании циклической π-сопряженной системы участвуют шесть p -электронов (по одному от каждого атома цикла, включая гетероатом) (рис. 11).
пиридин пиридиновый атом азота
Рис. 11. Распределение электронов пиридинового атома азота по орбиталям
Поскольку электроотрицательность атома азота по сравнению с углеродом больше, то азот стягивает к себе π-электронное облако, понижая электронную плотность ароматического кольца. Из-за этого пиридин является электронодефицитным соединением и труднее, чем бензол, вступает в реакции электрофильного замещения. В пиридине электронная плотность неравномерно распределена по атомам углерода, что подтверждается расчетными и экспериментальными (спектральными) данными. Степени окисления его α-углеродных атомов выше, чем у других углеродных атомов кольца.
В отличие от пиррола, у пиридина неподеленная пара электронов атома азота не участвует в образовании ароматического секстета. Благодаря наличию свободной электронной пары у атома азота пиридин и его производные являются основаниями. С кислотами они образуют соли пиридиния.
пиридин пиридиний-катион
Основность пиридина (р К а(ВН+) = 5,23) несколько больше, чем у анилина (р К а(ВН+) = 4,60), но значительно меньше основности алифатических аминов (р К а(ВН+) ≈ 10).
Распределение электронной плотности в пиридине определяет ориентацию электрофильного замещения в β-положение, а нуклеофильного – в α- и γ-положения. Электрофильное замещение у производных пиридина протекает с большим трудом, так как оно обычно проводится в кислой среде, где пиридин существует в виде катиона. Положительный заряд на атоме азота еще больше понижает электронную плотность в ядре и затрудняет атаку ядра электрофильной частицей:
пиридин 3-нитропиридин
В реакции нуклеофильного замещения по α-углеродному атому пиридин вступает легче:
Рассмотренные реакции замещения являются одновременно реакциями межмолекулярного окисления-восстановления.
Каталитическое гидрирование пиридина водородом протекает постепенно и трудно, а приводит в итоге к пиперидину:
пиридин пиперидин
Реакция сопровождается восстановлением атомов углерода кольца, а также переходом всех его атомов, включая атом азота, в электронное состояние sp 3. Поэтому основность азота возрастает: рКа(ВН+) = 11,0.
Атом азота в пиридине является нуклеофилом и способен алкилироваться с образованием четвертичных алкилпиридиниевых солей:
При этом электронодефицитность пиридиниевого ядра повышается из-за появления положительного заряда на атоме азота.
Производные пиридина. Многие природные соединения: витамины, коферменты, алкалоиды и большое число лекарственных препаратов - являются производными пиридина.
Никотин - бесцветное масло с табачным запахом, его содержание в листьях табака доходит до 8 %. Соединение очень ядовито, летальная доза для человека - 40 мг. Воздействует на вегетативную нервную систему и сужает кровеносные сосуды. Не исключено, что это является следствием изменения состояния воды внутри клеток соответствующих тканей из-за проникновения в них никотина - гидрофобного соединения (разд. 11.3 и 11.4).
никотин никотиновая кислота
никотинамид кордиамин
Одним из продуктов окисления никотина в жестких условиях является никотиновая кислота (β-пиридинкарбоновая кислота), которая имеет амфотерные свойства: р К а(СООН) = 2,07, р К а(ВН+)= 4,73. Подобно α-аминокислотам она в кристаллическом состоянии и отчасти в растворах существует в виде таутомера с биполярно-ионной структурой. Никотиновая кислота - провитамин, поскольку ее амид — никотинамид — является витамином PP. Недостаток этого витамина вызывает заболевание кожи, называемое пеллагрой. Диэтиламид никотиновой кислоты - кордиамин используется как эффективный стимулятор центральной нервной системы.
Никотинамиднуклеотиды. Важными представителями этой группы соединений являются коферменты никотин-амидадениндинуклеотид (НАД+) и его фосфат (НАДФ+):
НАД+ (R=H)
НАДФ+ (R= -РО(ОН)2)
В молекулах этих коферментов из-за наличия положительно заряженного атома азота и электроноакцепторной амидной группировки электронодефицитность пиридинового ядра возрастает настолько, что они способны проявлять окислительные свойства. Поэтому эти коферменты в комплексе с ферментами участвуют в окислительно-восстановительных реакциях (разд. 9.3.3) в виде окисленных форм НАД+ и НАДФ+, содержащих никотинамидный остаток в виде пиридиниевого катиона, и восстановленных форм НАД(Н) и НАДФ(Н), где указанный фрагмент, приняв два электрона тон, превратился в 1,4-дигидропиридиновую группировку:
сопряженная окислительно-восстановительная пара
НАД+ = - 0,320 В НАДФ+ = - 0,324 В
Все окислительно-восстановительные превращения биосубстратов под действием никотинамиднуклеотидов являются реакциями межмолекулярной дисмутации за счет углеродных атомов участников реакции. При переходе окисленной формы коферментов в восстановленную происходит накопление энергии, выделяемой при окислении субстрата. Накопленная восстановленной формой энергия затем расходуется в других эндэргонических процессах с участием этих коферментов (разд. 9.3.3).
Пиридоксальфосфат и витамин B6. В пиридоксальфосфате за счет электронодефицитности пиридинового кольца у углеродного атома альдегидной группы повышается склонность к окислительно-восстановительным превращениям. Поэтому это соединение является коферментом окислительно-восстановительных реакций трансаминирования α-кетокислот α-аминокислотами и в реакциях декарбоксилирования ряда аминокислот.
пиридоксальфосфат
Витамин В6 (пиридоксин)
Сочетание трех индивидуальных веществ: пиридоксола, пиридоксамина и пиридоксаля – рассматривают как витамин В6 (пиридоксин), так как в организме они все способны перейти в пиридоксальфосфат, участвующий в химических реакциях, связанных с деятельностью данного витамина. Отсутствие в пище витамина В6 сопровождается резким нарушением обмена белков и липидов, что ведет к развитию атеросклероза, различных дерматитов и нарушению кроветворения.
Пиримидин и его производные. Пиримидин содержит два атома азота в положениях 1 и 3 шестичленного цикла, имеющего ароматическую шестиэлектронную π-систему. В связи с тем, что оба атома азота находятся в sp 2 - IIсостоянии и их неподеленные электронные пары не участвуют в образовании ароматической системы, пиримидин проявляет свойства слабого основания (р К а(ВН+) = 1,3):
Основность пиримидина резко понижена по сравнению с пиридином (р К а(ВН+) = 5,2) из-за электроноакцепторных свойств второго атома азота, находящегося в ядре. Протонизация одного атома азота настолько понижает основность другого атома азота, что дальнейшее солеобразование в естественных условиях не происходит.
Большое значение в химии нуклеиновых кислот имеют следующие оксо- и аминопроизводные пиримидина: урацил, тимин и цитозин:
урацил тимин цитозин
Для этих соединений теоретически возможна прототропная лактим-лактамная таутомерия. Соответствующие таутомеры различаются не только положением протона (у атома кислорода или у атома азота), но и электронным состоянием атома азота (sp 2 - IIили sp 2 - I):
лактимный лактамный
таутомер таутомер
У таутомеров имеется общий амбидентный анион, отрицательный заряд которого делокализован между атомами, участвующими в таутомерии. Последнее обстоятельство объясняет двойственную реакционную способность рассмотренных соединений, т. е. способность образовывать и О- и N-производные. Исследования кислотно-основных свойств и спектральных характеристик указанных оксопиримидинов и родственных им соединений свидетельствуют, что и в кристаллах, и в растворах для них характерна только лактамная форма, аих ионы амбидентны.
Урацил и тимин в естественных условиях являются слабыми двухосновными кислотами, причем их моноанионы существуют в виде двух таутомеров, различающихся положением оставшегося протона у атомов азота N-1 или N-3 и распределением делокализованного отрицательного заряда:
смесь таутомеров моноаниона дианион
рК рК
урацил (R=H) 9,4 13,9
тимин (R=СН3) 9,9 13,9
Таким образом, в биологических средах с рН<7,5 урацил и тимин существуют в молекулярной форме.
Цитозин - амфолит: он протонируется по атому N-1, имеющему свободную от участия в сопряжении электронную пару, а за счет депротонирования атома N-3 проявляет слабые кислотные свойства:
катион молекула анион
цитозина цитозина цитозина
В биологических средах с рН = 3÷6 цитозин существует в виде смеси катионов и молекул, а при рН ≈ 7 - в молекулярной форме.
Среди природных оксипиримидинов важную роль играют оротовая и барбитуровая кислоты. Оротовая кислота (урацил-6-карбоновая кислота) является метаболитом, участвующим в превращении аспарагиновой кислоты в пиримидиновые производные. В условиях организма это довольно сильная двухосновная кислота:
оротоновая кислота
Оротат калия - стимулятор обменных процессов в организме.
Для барбитуровой кислоты характерна кето-енольная таутомерия с преобладанием кетотаутомера (≈ 98 %). Барбитуровая кислота - достаточно сильная СН-кислота. Лактимная форма для этой кислоты не обнаружена.
барбитуровая кислота
В медицине в качестве снотворных и противосудорожных средств применяют 5,5-дизамещенные барбитуровые кислоты: барбитал и фенобарбитал, называемые барбитуратами. Они существуют только в лактамной форме и являются слабыми NH-кислотами:
барбитал (веронал) R1=R2=С2Н5
фенобарбитал (люминал) R1= С2Н5; R2= С6Н5
Пурин и его производные. Пурин - ароматическое бициклическое гетероциклическое соединение, содержащее ядро пиримидина и имидазола. Его ароматическая π - система включает 8 π-электронов двойных связей и неподеленную электронную пару одного из атомов азота имидазольного фрагмента. Пурин, подобно имидазолу, является прототропной таутомерией системой за счет миграции протона междуатомами азота N-7 и N-9.
пурин
Пурин - амфолит, так как проявляет и основные (р К а(ВН+) = 2,4), и кислотные свойства (р К а = 9,9):
катион пурина таутомер N7Н таутомер N9Н анион пурина
р К а(ВН+) = 2,4 молекула пурина р К а = 9,9
Оксо- и аминопроизводные пурина — аденин и гуанин входят в состав нуклеиновых кислот. В молекуле аденина у трех атомов азота N-l, N-3 и N-7 неподеленные электронные пары не участвуют в сопряжении, находясь на sр2-орбиталях, у двух других атомов азота неподеленные электронные пары, находясь на р -орбиталях, активно участвуют в сопряжении. Для аденина, как и для пурина, наблюдается прототропная таутомерия за счет миграции протона между N-7 и N-9. Обычно аденин изображают с протоном у атома N-9, хотя в его водных растворах содержание таутомера N7H в 2,5 раза выше. Аденин является амфолитом, способным, в зависимости от кислотности среды, или присоединять протон к пиримидиновому атому азота, образуя катион, или отщеплять протон от имидазольного атома азота с образованием аниона:
катион аденина молекула аденина анион аденина
В биологических средах с рН ≈ 7 аденин находится в основном в виде молекул, а в кислых средах (рН = 3÷6) — в виде смеси молекул и катионов. Аденин входит в состав некоторых коферментов, аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ) и ее производных АДФ и АМФ.
Для гуанина характерна лактамная форма, поэтому неподеленная электронная пара атома N-1 находится на р -орбитали и активно участвует в сопряжении. В соответствии с кислотно-основными свойствами гуанин, в зависимости от рН-среды, в водных растворах может находиться в форме катиона, молекулы, моно- или дианиона:
катион гуанина молекула гуанина
анион гуанина дианион гуанина
В биологических средах с рН = 3÷6 гуанин находится в виде смеси молекул и катионов, а при рН = 7÷9 - молекул и моноанионов. Таким образом, из всех азотистых оснований нуклеиновых кислот наиболее сильные основные свойства проявляет аденин.
В условиях организма цитозин и гуанин - слабые основания, а урацил и тимин - слабые кислоты. Для всех этих гетероциклических соединений характерно образование водородных связей, при котором они выступают одновременно и как доноры, и как акцепторы протонов. Эта их способность реализуется при построении нуклеиновых кислот.
Следует обратить внимание, что в имидазольном кольце производных возможна имин-иминная таутомерия, которая на примере гипоксантина может быть показана следующим образом:
гипоксантин
Превращение аденина в гипоксантин легко осуществляется ферментативным способом, поэтому гипоксантин обнаружен во многих тканях растений и животных.
Как и аденин, гуанин в организме дезаминируется с образованием 2,6-диоксипурина, именуемого ксантином.
Ксантин представляет собой важное промежуточное звено азотистого обмена. Следует обратить внимание на то, что окисление гипоксантина приводит к ксантину, а из него, в свою очередь, при окислении возникает мочевая кислота.
гипоксантин ксантин мочевая кислота
Мочевая кислота - продукт обмена веществ в живых организмах. В значительных количествах встречается в экскрементах птиц (≈ 25 %) и особенно змей (≈ 90 %). Мочевая кислота является двухосновной NH-кислотой (рК = 5,4, а рК = 11,3) и образует два ряда солей-уратов, большинство из которых, как и сама мочевая кислота, плохо растворяются в воде.
Важными природными производными ксантина являются алкалоиды теофиллин, теобромин и кофеин, обнаруженные в чае, какао и кофе.
Они представляют собой метильные гомологи ксантина, а именно, теофиллин - это 1,3-диметилксантин, теобромин представляет собой 3,7-диметилксантин, а кофеин - 1,3,7-триметилксантин.
1,3-диметилксантин 3,7-диметилксантин 1,3,7-триметилксантин
теофиллин теобромин кофеин
Искусственным путем теобромин и кофеин, оказывающие стимулирующее действие на центральную нервную систему, можно получить из ксантина.
Дата добавления: 2015-02-06 | Просмотры: 2251 | Нарушение авторских прав
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 | 44 | 45 | 46 | 47 | 48 | 49 | 50 | 51 | 52 | 53 | 54 | 55 | 56 | 57 | 58 | 59 | 60 | 61 | 62 | 63 | 64 | 65 | 66 | 67 | 68 | 69 | 70 | 71 | 72 | 73 | 74 |
|