АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Изменчивость наследственных признаков

Наследственное многообразие человека — результат длительной эволюции живой материи. Эволюция человека как биологического и социального существаимеет свои особенности. У человека как со­циального существа естественный отбор со временем принимал все более специфические формы, что, безусловно, расширяло наслед­ственное разнообразие популяций. Сохранялось то, что могло «от­метаться» у животных, или, наоборот, терялось то, что животным нужно. Например, более полноценное обеспечение пищей и воз­можность удовлетворять потребность в витамине С привели к тому, что человек в процессе эволюции утерял ген L-гулонолактоноксидазы, катализирующей у животных синтез аскорбиновой кислоты. Этот ген у животных предохраняет их от цинги, а человек из-за такой «всеобщей врожденной ошибки метаболизма» подвержен ави­таминозу С. В процессе эволюции человек приобретал и нежела­тельные признаки, имеющие прямое отношение к патологии. Боль­шинство видов животных невосприимчивы к дифтерийному токсину и вирусу полиомиелита, потому что у животных отсутствуют ком­поненты мембраны клеток, обеспечивающие восприятие того или другого патогенного фактора. У человека эти компоненты есть. Гены, их детерминирующие, уже идентифицированы. Например, ген для восприятия дифтерийного токсина локализован в хромосоме 5, для вируса полиомиелита — в хромосоме 19.

Большинство мутаций увеличивают полиморфизм человеческих популяций (группа крови, цвет волос, рост, разрез глаз и др.), но иногда мутации затрагивают жизненно важные функции, а это при­водит к болезни. Таким образом, наследственная патология — это часть наследственной изменчивости, накопившейся за время эволю­ции человека. Человек, став биологическим видом Homo sapiens, как бы заплатил за «сапиентацию» своего вида накоплением пато­логических мутаций. На основе этих положений формулируется одна из главных концепций генетики об эволюционном на­коплении патологических мутаций в человеческих популяциях. Под­тверждением этой концепции служат патологические мутации у животных, сходные по проявлениям с наследственными болезнями у человека ( ахондроплазии, гемофилии, мышечные дистрофиии др.), а также наследственные болезни у людей, живших несколько тысячеле­тий назад (об этом можно судить по находкам скеле­тов с признаками патоло­гических процессов в рас­копках и по произведениям искусства).

Основным источником многообразия наследственных призна­ков и их непрекращающейся эволюции служит мутационная измен­чивость. Способность ДНК мутировать сложилась в эволюции и закрепилась отбором, по-видимому, так же, как и способность про­тивостоять мутационным изменениям, т.е. репарировать их. В орга­низации ДНК заложена возможность ошибок ее репликации наря­ду с возможностью изменения первичной структуры. Вероятность сбоя в точности репликации молекулы ДНК невелика и составляет 1:10-⁵—1:10-⁷. Однако, принимая во внимание исключительно боль­шое число нуклеотидов в геноме (3,2-10⁹ на гаплоидный набор), следует признать, что в сумме на геном клетки на одно ее поколе­ние приходится несколько мутаций в структурных генах. По мне­нию разных авторов, каждый индивид наследует 2—3 новые вред­ные мутации, которые могут давать летальный эффект или подхватываться отбором, увеличивая генетическое разнообразие че­ловеческих популяций.

Изменение нуклеотидной последовательности молекулы ДНК может отразиться на первичной (аминокислотной) структуре белка или на регуляции его синтеза. Так, большой опыт изучения моле­кулярной природы мутаций гемоглобина показывает, что значи­тельная часть таких мутаций не изменяет функции гемоглобина. Такие мутации нейтральны и не подвергаются отбору. Другие му­тации приводят к функциональным отклонениям в молекуле бел­ка. Эти отклонения в каких-то условиях жизни организма могут оказаться полезными, т.е. иметь адаптивное значение, поэтому со­хранятся, а иногда и умножатся в последующих поколениях. Таким путем возникали и сохранялись в популяциях разнообразные вари­анты структурных, транспортных и ферментных белков организма. Свойственный организму человека широкий белковый полимор­физм, благодаря которому каждый индивид биохимически непов­торим, исходно обусловлен мутационной изменчивостью и отбо­ром адаптивных белковых вариантов.

Однако если структурные отклонения несовместимы с выполне­нием белком его функции, а она жизненно важна для клетки (орга­низма), мутация становится патологической и в дальнейшем либо исключается из популяции вместе с нежизнеспособной клеткой (организмом), либо сохраняется, обусловливая наследственную бо­лезнь. В отдельных случаях гетерозиготные носители патологичес­кой мутации подвергаются положительному отбору. Примером этого служит ген серповидно-клеточной анемии, который широко распрост­ранился в популяциях, проживающих в эндемичных по малярии рай­онах, вследствие большой устойчивости гетерозиготных носителей аномального гена (мутантного аллеля) к малярийному плазмодию.

Различные признаки организма по-разному устойчивы к мута­ционным изменениям, что связано, по-видимому, со значением признака и с его эволюционным «возрастом». Такие признаки, как гистоновые белки, входящие в состав хромосом, или сократитель­ные белки актин и тубулин, или ферментные белки репликации и транскрипции весьма консервативны и одинаковы не только у раз­ных представителей человечества, но и у биологических видов зна­чительной филогенетической отдаленности. По-видимому, мута­ции в соответствующих генах летальны. Большинство белков организма, особенно ферментных, существует в нескольких изо-формах и подвержено таким мутационным изменениям, которые ведут к патологии.

Мутации различны по способности сохраняться и распространятсяв популяциях. Одни из них, позволяющие их носителю сохранять плодовитость и не вызывающие серьезных неблагоприятных сдвигов в фенотипе, могут долго передаваться из поколения в поколение. Признаки, обусловленные такими мутациями, сегрегируют в поколениях согласно законам Менделя, и обусловленный ими генетический груз в популяциях может долго сохраняться. Некоторые комбинации условно патологических рецессивных аллелей могут давать селективное преимущество индивидам (выжи­ваемость, плодовитость). Частота таких аллелей в популяции будет повышаться до определенного уровня в ряду поколений, пока не наступит равновесие между интенсивностью мутационного процесса и отбора. Частота разных мутантных аллелей этого рода может быть неодинаковой в различных популяциях, что определяется популяционными закономерностями (эффект родоначальника, частота кровнородственных браков, миграция и экологические условия). Если вновь возникшая мутация имеет доминантное патологическое проявление и ведет к летальному генетическому исходу (индивид не оставляет потомства), то такой мутационный груз не передается следующему поколению. Это обычно доминантные формы тяжелых болезней, а также большая часть хромосомных болезней. В целом эффекты генетического груза у человека выражены в эволюционно-генетических явлениях балансированного полимор­физма, летальности и сниженной фертильности.

На основе постоянного изменения наследственности (мутаций) и отбора генотипов в процессе длительной эволюции человека в популяциях сформировался балансированный полиморфизм. Под этим названием понимают, что в популяции представлены 2 формы или более аллелей одного гена, причем частота редкого аллеля не менее 1%. Поскольку возникновение мутаций-редкое событие (1-10^-7), частоту мутантного аллеля в популяции более 1% можно объяснить только каким-то селективным преимуществом этого аллеля для организма и постепенным накоплением в ряду поколений после егопоявления. Примерами балансированного полиморфизма яв­ляются группы крови АВ0, резус-фактор, гены муковисцидоза, фенилкетонурии, первичного гемохроматоза.Генетическое многообра­зие человека основано на балансированном полиморфизме, формировавшемся в течение десятков и сотен тысячелетий. Такое многообразие — основа развития человека как биологического вида. Вероятность возникновения и фиксации в популяциях какой-либо мутации с положительным эффектом в эволюционно отлаженном человеческом организме существует и в настоящее время, но она крайне мала. Новые мутации практически всегда дают отрицатель­ный эффект.

К эффектам мутационного груза относится летальность. Она проявляется гибелью гамет, зигот, эмбрионов, плодов, детей. Наи­более интенсивно летальные эффекты в человеческих популяциях выражены на уровне зигот. Примерно 60% зигот погибают до имп­лантации, т.е. до клинической регистрации беременности. Исходы всех клинически зарегистрированных беременностей: спонтанные аборты — 15%, мертворождения — 1%, живорождения — 84%. Из 1000 живорожденных не менее 5 умирают в возрасте до 1 года по причине наследственной патологии, несовместимой с жизнью. Та­ков объем летального груза мутационной изменчивости в популя­циях человека.

Мутации представляют собой вне­запные и устойчивые изменения гено­типа, возникающие под влиянием фак­торов внешней и внутренней среды. Процесс образования мутаций носит название мутагенеза, а факторы, вы­зывающие мутации, именуются мута­генами.

Мутации могут возникать в поло­вых клетках (генеративные мутации). Такие изменения способны переда­ваться следующим поколениям орга­низмов при половом размножении и проявляются, как правило, во всех клетках потомков. Следует подчерк­нуть, что, хотя эти мутации возникают на уровне половых клеток, в их число входят как аномалии половых хромо­сом, так и аномалии аутосом в этих клетках.

Мутации, возникающие в соматиче­ских клетках (соматические мута­ции), наследуются дочерними клетка­ми, которые образуются в процессе митотических делений. Фенотипичес­кие последствия таких изменений про­являются только у самой мутантной особи и только в том случае, если воз­никшие мутации препятствуют осуще­ствлению специфических функций, свойственных данной клетке. Сомати­ческие мутации могут содержаться не во всех клетках организма, т.е. нор­мальные и мутантные клетки сосуще­ствуют у одного индивидуума, что приводит к мозаицизму — наличию в организме клеток, отличающихся по своему генотипу и его фенотипическим проявлениям от других клеток этого же организма. По способу воз­никновения различают мутации спон­танные и индуцированные.

Спонтанные мутации возникают случайно, т.е. в любой момент любой ген может претерпеть изменения. При­чинами спонтанного мутационного процесса являются многочисленные факторы экзогенной и эндогенной природы, в том числе постоянное воз­действие на организм человека мутаге­нов химической, биологической и фи­зической природы (например, естест­венный фон облучения, действие ви­русов); ошибки репликации ДНК, ко­торые копируются и накапливаются в ряду клеточных поколений; наруше­ние функционирования репаративных систем; действие экзогенных метабо­литов; физиологическое состояние и возраст организма. Спонтанные мута­ции могут возникать как в половых, так и в соматических клетках на ген­ном, хромосомном и геномном уров­нях.

Индуцированные мутации возника­ют в результате направленного воздей­ствия на организм мутагенных факто­ров различной природы. Выделяют физические (радиация, температура, давление и т.п.), химические (пестици­ды, тяжелые металлы и пр.) и биологические (вирусы, бактерии) факторы мутагенного действия.

Мутации возникают независимо от того, полезны они для организма или вредны, т.к. носят случайный характер. В зависимости от действия на орга­низм принято выделять отрицатель­ные мутации (летальные, полулеталь­ные), которые могут приводить либо к гибели организма, либо к снижению его жизнеспособности, нейтральные мутации, не оказывающие существен­ного влияния на процессы жизнедея­тельности, и положительные мутации, повышающие адаптационные способ­ности организма. Последние встреча­ются достаточно редко, однако играют существенную роль в процессе биоло­гической эволюции. Следует отметить также, что мутации способны прояв­лять свои отрицательные или положи­тельные свойства не сами по себе, а только при определенных условиях. Так, например, усиление пигментации может стать полезным признаком для живущих в Африке, поскольку темная кожа защищает организм от интенсив­ного ультрафиолетового излучения, в северных же странах светлая кожа спо­собствует синтезу витамина Д при действии солнечного света.

По локализации в клетке мутации подразделяют на ядерные и цитоплазматические. Цитоплазматические му­тации возникают в результате измене­ний генома ДНК-содержащих клеточ­ных органоидов — митохондрий. При­нято считать, что митохоиндральная ДНК контролирует образование мито­хондрий, а именно — обеспечивает внутримитохондриальный синтез не­большого набора белков.

Большое количество митохондрий содержится в ооцитах, в то время как в спермиях их только четыре. При оплодотворении мито­хондрии спермия не попадают в ооцит, поэтому все митохондрии во всех клетках организма имеют материнское происхождение. Можно предполо­жить, что патология, связанная с мута­циями в митохондриальной ДНК, должна передаваться от индивидуумов женского пола. Каждый ооцит содер­жит множество митохондрий и, если мутация произошла только в одной из них, то все остальные остаются нор­мальными, и, следовательно, фенотипически мутация проявляться не должна. Правда, существует мнение, что один из типов атрофии зрительно­го нерва обусловлен мутациями в цитоплазматических генах и наследует­ся, как правило, только по женской ли­нии.

Изменения в генетическом материа­ле могут происходить на разных уров­нях. Когда они затрагивают один или несколько нуклеотидов внутри одного гена, то возникают генные мутации. Изменения множества нуклеотидов или структуры хромосомы в целом на­зывают хромосомными мутациями, а нарушение численности хромосом от­носят к геномным мутациям.

Рассмотрим классификацию гене­тических изменений с точки зрения наблюдаемых в результате таких изме­нений фенотипов — генетических бо­лезней. В настоящее время все генети­ческие болезни человека, учитывая ме­ханизмы их возникновения и характер наследования, подразделяют на:

1. Менделеевские болезни являются ре­зультатом мутаций в отдельных генах и, соответственно, их наследование подчиняется законам Менделя. Менделевские болезни включают аутосомные доминантные, сцепленные с Х-хромосомой и аутосомные рецессивные бо­лезни.

2. Хромосомные наследственные болезни обусловлены изменениями в числе хромосом в геноме человека либо структурными перестройками (абер­рациями) в них.

3. Мультифакториальные болезни, объединяют врожден­ные пороки развития (аномалии), про­являющиеся уже при рождении, и обычные мультифакториальные бо­лезни, наблюдаемые в основном в зре­лом возрасте. Для обозначения этих расстройств часто используют опреде­ления — «нерегулярно наследуемые», «полигенные», «расстройства сложной этиологии». Фенотипическое про­явление мультифакториальных болез­ней зависит от комплексного взаимо­действия между множественными ге­нетическими факторами и факторами окружающей среды.

4. Генетические бо­лезни соматических клеток выделены в отдельную группу недавно. Их при­мером могут служить некоторые врож­денные пороки развития, являющиеся результатом мутации в соматических клетках в критическом периоде эмбри­огенеза.

5. Болезни генетичес­кой несовместимости матери и плода возникают при несовместимости матери и плода по антигенам, развиваются из-за иммуно­логической реакции матери на антиге­ны плода (например, гемолитическая болезнь новорожденных, возникаю­щая в результате несовместимости ма­тери и плода по Rh-антигену). В некоторых популяциях такая патология встречается довольно часто (до 1% но­ворожденных).

Дата добавления: 2015-01-12 | Просмотры: 1085 | Нарушение авторских прав