АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

ОБОСНОВАНИЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЕЗНЕЙ ПАРОДОНТА

Пародонтит представляет собой разнородную группу инфекционных заболеваний тканей паро- донта, имеющих разные специфические возбуди­тели — неклостридиальные анаэробные бактерии. Согласно классификации ВОЗони объедены в группу так называемых пародонтопатогенных бактерии.

Микроорганизмы пародонтопатогенных ви­дов выделяются издесневой борозды не более чем у 6—12% здоровых людей молодого и зрелого воз-

раста с помошью ПНР (генодиагностика) и прак­тически не выделяются культуральным (бактери­ологическим) методом. Это можно расценивать как «здоровое» носительство патогена микроба.

Пронести точную грань между «здоровым» носи-тельством патогена и резидентными видами бактерий трудно. В отечественной литературе до последнего времени преобладала точка зрения о полимикроб­ном происхождении пародонтита как смешанной

Actinobaciltusactinomycetemcommitans

Рис. 217. Пародонтопатогенные микроорганизмы при разных вилах микроскопии. Верхняя чисть — электронная микро­скопия, ув. 20(Юх; средняя часть — светомн микроскопия пол иммерсией, ув, 90х; нижняя член, общий пил коло­ний на 5 % гемин-агаре и световая микроскопия мазков из колонии, уи. 90х.

190 Глава 14 Обоснование антибактериальной терапии болезней паролонта

ные нарушения параметров клеточного и гумораль­ного иммунитета у пациентов с воспалительными заболеваниями пародонта, причём как системные, так и местные.

Основным парадоксом в патогенезе пародонтита остается отсутствие различий в клинической кар­тине, связанной с альтерацией тканей пародонта, и принципиально разными механизмами этой аль­терации, которые определяются реактивностью ор­ганизма человека (рис. 218).

Гены иммунного ответа наряду с «нормальной» отвечаемостью иммунной системы на антигены микроорганизмов, могут кодировать «низкую» или «высокую» отвечаемость у разных лиц. Однако в обоих случаях итогом патогенетических процес­сов становится прогрессирующая альтерация тка­ней пародонта.

У людей с «низкой» отвечаемостью она происхо­дит в результате активизации пародон гепатогенных бактерий и их токсинов, а при «высокой» — из-за ал­лергических и токсико-аллергических феноменов. И то, и другое сопровождается нарушением мик­роциркуляции и альтеративными процессами, что в свою очередь создает благоприятные условия для прогрессирования оппортунистической и особенно анаэробной флоры.

Возникающий порочный круг обеспечивает под­ключение следующих аутоиммунных механизмов:

—поликлональная активация лимфоцитов с рез­
ким увеличением титров антител к различным рези­
дентам, втом числе перекрестно реагирующих (по­
казано с помощью иммуноферментного анализа):

—антигенная мимикрия эпитоповантигеновпа-
родонтопатогенной флоры с тканями организма;

—срыв толерантности при генетически низком
уровне иммунного ответа на антигены пародонтопа-
тогенных бактерий,

—дефицит функции Т-иитотоксических/суп-

дотоксинон пародонтопатогенных бактерий,

— нарушение проиессинга антигенов и их взаи­модействия с МНС —2 белками макрофагов и других антигеп-представляюших клеток.

Эта концепция подверждается данными о гете рогенности человеческой популяции по генам локу-con HLA DR и DQ, а также генов, кодирующих син­тез интерлейкинов.

Избыточная продукция Ил-lp* вместо нормаль­ного Ил- 1а приводит к активации остеокластов аль­веолярной кости и прогрессирующему и практи­чески необратимому разрушению костной основы альвеол зуба.

Следовательно, для оценки иммунного статуса больного пародонтитом целесообразно учитывать ряд системных параметров, которые могут характе

14,1 Оценка состояния иммунитета при заболеваниях пародонта 191

ризовать два принципиально различных иммуноло­гических варианта развития пародонтита.

При первом иммунологическом варианте (нор­мальная и повышенная реактивность) параметры основных популяций и субпопуляций Т-лимфоци-тов, В-лимфоцитов, Т-хелперов, Т-цитотоксичес-ких/супрессорных клеток и иммуно-регуляторный индекс (ИРИ) находятся на уровне верхней границы нормы (в относительном выражении).

Более существенные отклонения отмечаются у субпопуляций клеток, несущих Fc — рецепторы для иммуноглобулинов (NK-лимфоииты, макро­фаги и нейтрофилы с маркером CD16). У боль­ных с такими иммунологическим вариантом раз­вития процесса количество нормальных киллеров обычно находится на уровне нижней границы нормы. Что касается фагоцитирующих клеток — моноцитов и нейтрофилов, на которых выявля­ется Fc-рецептор, то популяция моноцитов также соответствует нижней границе нормы, а популя­ция нейтрофилов, напротив, находится на уровне верхней границы нормы. У таких больных более интенсивно происходит фагоцитоз, так как Fc-ре­цептор для иммуноглобулинов ответствен за акти­вацию фагоцитоза бактериальных клеток, опсони-зированных антителами. Это можно подтвердить при оценке респираторного метаболизма лейко­цитов методом зимозан-стимулированной люми-нол-зависимой хемилюминесценции (показатели спонтанной и индуцированной хемилюминесцен­ции гранулоцитов, как правило, существенно пре­вышают норму).

Наиболее выраженные изменения иммуног-раммы наблюдаются в отношении экспрессии ре­цепторов CD25, CD71 и CD95. Эти субпопуляции лимфоцитов обычно увеличены по сравнению с нор­мой в 1,5—2 раза и более. Аналогичные изменения отмечены и для фагоцитирующих клеток при вы­сокой реактивности больных. Так, субпопуляция моноцитов с рецепторами CD25 для Ил-2 увеличи­вается в 1,8 раза по сравнению с нормой. По-види­мому, это свидетельствует о повышенной реакции моноцитов на интерлейкиновый сигнал с Т-хелпе­ров при воспалении. Экспрессия CD95 на нейтро-филах и моноцитах также увеличивается примерно в 2 раза по сравнению с нормой.

Второй иммунологический вариант развития процесса (с низкой реактивностью) характеризуется распределением основных параметров Т — и В-сис-тем на уровне нижней границы нормы. Только CD 16 субпоиуляция (нормальные киллеры), как правило, существенно увеличивается по сравнению с таковой у здоровых лиц и больных с высокой реактивностью. Существенно ниже уровня нижней границы нормы находятся показатели, фагоцитарной активности, в том числе полученные методом хемилюминесцен­ции лейкоцитов.

Параметры экспрессии рецепторов CD25, CD71 и CD95 отличаются от верхней границы нормы не более чем на 50—60% (рис. 219). Только экспрес­сия CD25 на моноцитах может быть более выражена (примерно в 2 раза выше верхней границы нормы).

В большинстве случаев в иммунном статусе па­циентов преобладают признаки иммунодефицита

Рис. 218. Развитие пародинтита при разных типах реактивности организма человека

192 Глина 14 Обоснование антибактериальной терапии болезней пародонта

Т-системы иммунитета, фагоцитарной активности с дисбалансом рецепторов клеточной кооперации, снижение продукции гуморальных факторов местной защиты. В фазе обострения заболевания наблюдается резкое повышение количеству провоспалитсльных цитокинов и. напротив, снижение противовоспалн- гельных, а в период ремиссии — наоборот.

Специальными исследованиями <ПЦР, ИФА) при иболеваниях пародонта, включая начальные проявления гингивита, можно выявить нарушения уровня цитокинов (Ил-1а, Ил-lp, Ил-4, Ил-6, ОНФ и др.) п десневон жидкости, крови десны, экссудате пародонтального кармана и смешанной слюне, и сы­воротке венозной крови, а также других местных не­специфических факторов (снижение активности ли- зоцима, бета-лизинов. компонентов комплемента) и снижение секреторного igA в полости рта.

При более выраженном иммунодефиците, на­пример, у больных сахарным диабетом или у ВИЧ-инфицированных, хронический пародонтит является неотъемлемой частью клинического симптомокомп- лекса. У больных с низкой реактивностью, помимо ппшчной пародонтопатогенной флоры, в развитии воспаления участвуютактиномицеты.фуюбактерип. спирохеты и стрептококки полости рта. Количество

микроорганизмов этих видов резко увеличивается. Нередко аболеваниеу иммунокомпромстированных пациентов протекает в виде кандида-ассоциирован-ного пародонтита либо при прогрессирующем уве­личении количества фузобактерий и спирохет (фу-зоспирохетоз). В последнем случае процесс быстро приобретает вид язвенно-некротического гингивита или пародонтита. У больных сахарным диабетом, sa-болеваниями крови и пациентов с онкологическиой патологией из пародонтальных карманов, помимо типичной пародонтопатогенной флоры, выделяются представители семейства кишечных бактерий (про­тей, клебенелла. кишечная палочка), ацинетобактер и синегнойная палочка.

Особенности иммунных процессов в патогенезе пародонтита делают практически неизбежной хро-низанию процесса лаже в случае его острого начала. Более того, гингивит без правильного лечения и со­ответствующих гигиенических мероприятий очень быстро переходит в пародонтит.

Состояние гуморального иммунитета при па- родонтите в целом отражает хроническое рециди­вирующее течение процесса. В период обострения хронического пародонтита наблюдается тенденция к увеличению количества сывороточных иммуно-

Рис. 219. Сравнительная характеристика параметров иммунного статуса (рецепторов лейкоцитов) у больных паролонтитом. Ряд I шоровые, нижняя граница нормы: ряд 2 — больные с низкой реактивностью; ряд 3 — иороные. нерхняя гра­ница нормы; ряд 4 — больные с высокой реактивностью

14.3. Методы микробиологической диагностики заболеваний пародонта 193

глобулинов. С помощью ИФА установлено, что ко­личество IgG-AT к основным пародонтопатогенным вилам, а также к Fusobacterium necroforum, Actinomy-ces israelii, A. naeslundii, Streptococcus intermedius, St. sanguis увеличивается в 1,5—2 раза. При развитии кандида-ассоциированного пародонтита всегда от­мечается положительная ИФА с полисахаридными антигенами С. albkans.

Вместе с тем можно выделить некоторые отли­чия при описанных выше двух иммунологических вариантах разЕштия заболевания. Так, уровень TgG достоверно повышен по сравнению со здоровыми до­норами у больных как с нормальной и высокой реак­тивностью (22,39±0,94 г/л), так и с низкой (21,74±2,73 г/л). Повышение уровней Ig M и IgA при первом ва­рианте обычно менее значимо, а при втором иммуно­логическом варианте наблюдается незначительное, но статистически достоверное повышение уров­ней IgM и IgA по сравнению со здоровыми людьми. Очевидно, это связано с выраженным и длительным раздражением иммунной системы бактериальными агентами, поддерживающими хроническое гнойное воспаление в тканях пародонта. При первом вари­анте картина более характерна для банального ост­рого воспалительного процесса.

14.2. ОЦЕНКА ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ МИКРОФЛОРЫ

ПАРОДОНТАЛЬНОГО КАРМАНА К АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫМ СРЕДСТВАМ

Существует мнение, что чувствительность раз­ных видов анаэробов, в том числе пародонтопато-генных, принципиально не различается и для их эра-дикации достаточно применения препаратов группы и.мидазола или антибиотиков-линкосамидов (лин-комицин и клиндамицин).

Однако это далеко не так. За последние 10—20 лет накоплено достаточно данных о резистентности отдельных видов пародонтопатогенных бактерий не только к имидазолам и линкомицину, но и к бета-лактамам, тетрациклинам, левомицетину и макро-лидам.

Существуют как естественные, так и приобретён­ные механизмы устойчивости. Изучена резистент-ность более 1600 штаммов облигатно-анаэробных видов, выделенных при воспалительных заболе­ваниях челюстно-лицевой области и пародонтите в клиниках Москвы с 1985 но 2005 г. Установлено не­уклонное увеличение числа резистентных штаммов

к классическим препаратам с «противоанаэробным» механизмом действия.

По сравнению с 1985 г. возросла (примерно вЗ раза) устойчивость штаммов к «старым» макро-лидным препаратам — эритромицину и особенно к олеандомицину (до 65,0 и 72,5% соответственно). С 25% в 1985 г. до 40% в 2005 г. увеличилось число штаммов, устойчивых к метронидазолу. С 1995 г. от­мечен интенсивный рост числа штаммов, устойчи­вых к тетрациклину. В настоящее время выявляется до 30% устойчивых штаммов.

Исследования чувствительности штаммов бак­терий in vitro позволили расположить группы хи-миопрепаратов по степени её убывания следующим образом:

—антибиотики, для которых чувствительные
и высокочувствительные штаммы составляют более
90%: макролиды— кларитромицин, спирамицин,
рокситромицин, из бета-лактамных — амоксиклав,
карбеницилин, цефтриаксон. а также лайнезалиды,
тслитромицин, грамицидин С, левомицетин, рифам-
пицин;

—препараты, чувствительность к которым со­
ставляет от 81 до 90%: из цефалоспоринов— це-
фамандол, из макролидов— азитромииин, а также
имепенем и доксициклин; из фторхинолонов— ге-
мифлоксацин, моксифлоксацин;

—препараты с соответствующим показателем
от 61 до 80%: линкосамиды — линкомицин, клин­
дамицин, из бета-лактамов — амоксициллин. цефа-
лексин, из фторхинолонов — левофлоксацин, спар-
флоксацин;

—препараты с показателем от 30 до 60%: ими-
дазолы — метронидазол, нитазол, из макролидов —
эритромицин, олеандомицин, из бета-лактамов —
ампициллин, цефотаксим, цефтазидим, а также
тетрациклин и фторхинолоны — ципрофлоксацин,
ломефлоксацин, норфлоксацин;

—препараты с показателем ниже 30%: ими­
лин, аминогликозиды, из фторхинолонов — нали-
диксовая кислота, офлоксацин, клотримазол.

14.3. МЕТОДЫ МИКРОБИОЛОГИЧЕСКОЙ ДИАГНОСТИКИ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПАРОДОНТА

Поскольку спектр возбудителей пародонтита чрезвычайно разнообразен, а чувствительность к ан­тибиотикам сильно варьирует, своевременное выяв­ление возбудителя и его чувствительности к анти­бактериальным препаратам имеет первостепенное значение в купировании обострения. Это особенно

194 Глава 14 Обоснование антибактериальной терапии болезней народонта

важно при быстро прогрессирующем, агрессивном течении заболевания.

Микроскопическое исследование

Хотя микроскопическое исследование мало ин­формативно с точки фения этиологии, оно позво­ляет подтвердить как минимум две позиции:

Во-первых, при микроскопии неокрашенной зуб­ной биоплёнки можно установить преобладание ни­тевидных и подвижных извитых форм над мелкими кокковыми. Во-вторых, В фиксированном препарате при окраске по Граму устанавливается преобладание грамотрииательной флоры, преимуществен но ните­видных, мицелиальных и извитых форм над грампо-ложительными кокковыми (рис. 220).

Оба микроскопических признака означают су­щественное ухудшение гигиенического состояния тканей паролонта и зубного ряда. Это является при­знаком воспаления пародонта.

Бактериологическое исследование

Бактериологическое исследование с последую­щей идентификацией возбудителя и определением его чувствительности к антибиотикам является золо­тым стандартом в диагностике пародонтита и выяс­нении его этиологического варианта (рис. 221). Оно обязательно должно быть количественным и вы­полняться с соблюдением требований анаэробной транспортировки (транспортные системы Стюарта, Эймса, тиогликолевые) и анаэробного кульпжиро­вания (5% кровяной агаре гемином и мснадионом).

К сожалению, применение анаэробного куль­тивирования ограничено дороговишой и трудоем­костью исследования и техническими причинами. Для облегчения определения чувствительности ана­эробных бактерий к антибиотикам в анаэробных ус­ловиях предложена модификация диффузионного метода с использованием кассет отечественного про­изводства — кассетный микрометод.

Молекулярно-биологическое исследование

В настоящее время не во всех случаях проводят традиционное бактериологическое исследование с применением анаэробного культивирования, кото­рое доступно далеко не всем лечебным учреждениям.

Разрабатывают современные скрининговые методы с использованием полимеразной цепной реакции (11 UP- inai мостика). Так, применение ПЦР-системы для выделения пяти основных па-родонтопатогенных видов или грибов кандида (в случае кандида-ассоциированного пародонтита) позволяет быстро определить спектр возбудителей и подобрать антимикробную терапию с учётом рода и вида микробов даже без определения чувствитель­ности (таб. 1).

Кроме того, интенсивно разрабатываются П ЦР-системы для выявления генов резистентности (в Рос­сии уже имеются наборы для определения резистен­тности к тетрациклину и эритромицину).

Показания и перечень основных видов лабора­торных микробиологических исследований при за­болеваниях пародонта утверждены МЗиСР РФ в 2006г. (таб. 2). Существует стандартный набор транспортных систем в зависимости от вида иссле­дуемого материала и метода диагностики (таб. 3).

При установлении диагноза заболевания врач руководствуется основными и дополнительными методами исследования, а микробиологическая диа­гностика имеет принципиальное значение для на­значения лечения.

В связи с этим следует выделять:

— пародонтит, ассоциированный с A. actinomy-
cetemcommitans, так как данный возбудитель обла­
дает естественной резистентностью к производным
имилазола;

— хронический генерализованный пародон­
тит и пародонгит. ассоциированный с фузоспиро-

Рис. 220. Общий вид мазка из пародонтального кармана: пре­обладание грамотрицательных, нитевидных и спиралевид­ных форм бактерий (фузобактерии, трепонемы, бактероиды)

Рис. 221. Колонии Prevatella intermedia с зонами бета-гечо-III!;(на 5% кровяном гемин-arape (культивирование в анаэ-ростате в течении 5 еут)

14.4. Применение антибактериальных препаратов, иммуномодуляторов и пробиотикоп для лечения пародонтита 195

хетозом, так как фузобактерии обычно устойчивы к «старым» макролидам;

—хронический генерализованный пародонтит,
развившийся на фоне сахарного диабета, гематоло­
гических заболеваний и ВИЧ, так как в этих случаях
воспаление поддерживают трансбионтныс виды (эн-
теробактерии и синегнойная палочка), требующие
применения препаратов группы фторхинолона;

—кандида-ассоциированный пародонтит, так
как активизация грибов требует применения произ­
водных кетоконазола (итраконазол, флюконазол);
нистатин в настоящее время малоэффективен.

14.4. ПРИМЕНЕНИЕ

АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫХ

ПРЕПАРАТОВ,

ИММУНОМОДУЛЯТОРОВ

И ПРОБИОТИКОВ

ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПАРОДОНТИТА

При лечении пародонтита необходимо учиты­вать современные представления о ведущих звеньях его патогенеза.

Показания для антимикробной химиотерапии при пародонтите:

—обострение хронического генерализованного
пародонтита;

—проведение открытого кюретажа и лоскутных
операций на пародонте (периоперационная химио­
терапии

—проведение любых стоматологических вмеша­
тельств у пациентов с дефектами иммунной системы
(заболевания крови, диабет и др.).

Обоснованием системного применения антиби­отиков при пародонтите является нестойкая и не­достаточная санация пародонтальных карманов от пародонтопатогенных видов при использовании только местной антибактериальной терапии.

Очевидно, что консервативная терапия должна обязательно включать антибактериальный и имму-номодулируюший компоненты. Большие надежды в последние годы возлагают на бактериальные пре­параты нормальной флоры — пробиотики.

Целенаправленную антибактериальную тера­пию проводят препаратами, эффективными в от­ношении анаэробных бактерий. Это антибиотики макролиды и азалиды (рокситромицин, мидеками-цин, кларитромицин, спирамицин, азитромицин), линкомицин и клиндамицин (далацин Ц), докси-циклин, производные имидазола (трихопол, метро-нидазол, флагил, нитазол,тинидазол), местно — ле-вомицетин и тетрациклины, грамицидин С.

Перечисленные группы рекомендованы как пре­параты выбора и могут быть использованы для эмпи­рической антибиотикотершши (таб. 1)

Данные об этиологическом агенте (агентах) или чувствительности ассоциации, выделенной из паро­донтальных карманов, позволяет скорректировать этиотропную антибиотикотерапию.

«Мягкую» иммуномодулирующуютерапию про­водят препаратами, которые одновременно способс­твуют регенерации тканей и являются метаболи­ческими корректорами (имудоп, л и коп ид, галавит, сангвиритрин, новоиманин и препараты из зверо­боя, календулы и пр.).

При нарушениях иммуннот статуса в схемылече-ния заболеваний пародонта целесообразно включать:

—иммуномодуляторы (имудон, ликопид, га­
лавит, препараты интерферона, антибиотики с им-
муномодулируюшими свойствами) в зависимости
от характера иммунологических нарушений;

—противовирусные препараты (амиксин, ацик-
ловир и др.) при носительстве возбудителей про­
блемных вирусных инфекций;

—противогрибковые препараты (итраконазол,
флюконазол и др.) при выявлении дрожжеподобных
грибов кандида.

В последние годы иммуномодулирующая актив­ность показана у некотрых антибиотиков группы макролидов (рокситромицин, кларитромицин, спи­рамицин), цефалоспоринов 3-го поколения (цеф-дизим, цефтриаксон) и грамицидина С (в комп­лексе с поливинилпирролидоном или декстринами для местного применения).

Макролидные антибиотики, которые в стомато­логической практике назначают внутрь:

— рокситромицин (рулид) по 150 мг 2 раза
в сутки;

ровамицин (спирамицин) поЗООмлн. ЕД 3 раза в сутки;

—азитромицин (сумамед) по 250мг или 1 раз
в сутки;

—ситромицин (рулид) по 0,5 г 2 раза
в сутки.

Иммуномодулирующую активность некоторых препаратов (линкомицин, клиндамицин, метрони-дазол) можно увеличить при местном применении в виде полимерных комплексов (адгезивные плёнки диплен-дента с линкомицином, ООО «Норд-Ост», Россия).

Весьма эффективно местное применение ан­тисептиков. Однако их действие обычно непро­должительно (3—4 мес) при условии правильного пародонтологического лечения (снятие зубных от­ложений, хирургическое лечение). С этой целью применяют препараты хлоргсксидина — элюдрил, эльгидиум, пародиум (Франция), корсодил (Вели-

196 Глава 14 Обоснование антибактериальной терапии болезней паролонта

кобритания), метрогил-дента (Германия), амидент (Россия)и гекситидина — гексорал(Германия),гива-лекс (Украина). Они отличаются наиболее широким систром антимикробного действия и низкими МПК. В процессе развития пародонтита изменяется качественное и количественное соотношение рези­дентной флоры в биотопе десны и зубной борозды,

что можно расценивать как своеобразный дисбиоз. Увеличивается микробная обсеменённость со сдви­гом от преобладания грамположительных кокковых форм к грамотрицательным нитевидным и извитым. Получены обнадёживающие результаты закрепления ремиссии заболевания с помощью различных проби-отиков (лактобактерина, бифидумбактерина и т. п.).

Таблица 1. Показания к применению разных схем химиотерапии в зависимости от этиологического агента пародонтита

Таблица 2. Основные виды лабораторных микробиологических исследований при заболеваниях народом га

Вид исследования

Показания

ПЦР-диагностика пародонти­та в сочетании с антибиотиког-раммой

Все случаи пародонтита у взрослых, а также при подростковом и юношеском пародонтите с упорным и быстро прогрессирующим течением. Выявление вида пародонтопатогенныхбактерий для подбора антибактериальных пре­паратов и контроля эффективности их применения через 1—2 недлечения Тяжелые формы генерализованного пародонтита взрослых, плохо поддаю­щиеся лечению. Выявление вида пародоптопатогеплых бактерий для конт­роля эфективности базового лечения, применения средств профессиональ­ной гигиены или курса антибиотиков, ранней диагностики рецидивов Обследование членов семьи больного, у которого выявлены пародонтопа-тогенные бактерии, особенно A. actinomycetemcomitans, с целью антибак­териальной профилактики повторного заражения членов семьи

14.4. Применение антибактериальных препаратов, иммуномодуляторов и пробиотиков для лечения пародонтита 197

Окончание таблицы 2.

Вид исследования

Дата добавления: 2015-02-06 | Просмотры: 1760 | Нарушение авторских прав