АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ. Хронические гепатиты по своей природе разнородны

Хронические гепатиты по своей природе разнородны. Руководствуясь особенностями этиологии, различают 5 основных разновидностей заболевания: хронические вирусные гепатиты (70-80%), лекарственные (2%), аутоиммунные (10%), метаболические (болезнь Вильсона 10%), другие факторы (алкоголь, дефицит a1-антитрипсина, идиопатические - 10%).

Вирусный гепатит В. Возбудителем хронического вирусного гепатита В является одиниз мельчайших оболочечных ДНК-содержащих вирусов человека. Он состоит из сердцевины (core) - нуклеокапсида и наружной липопротеиновой оболочки - суперкапсид. Оболочка содержит поверхностный (surface) HBsAg. На наружной оболочке вируса, в зоне, предшествующей HBsAg, расположены белки preS1и preS2, которые играют решающую роль в механизмах взаимодействия вируса и гепатоцитов. HBsAg в избытке и в больших количествах (особенно в интегративную фазу) секретируется в кровь, где определяется не только в составе вирионов, но и в виде свободных агрегатов.

В нуклеокапсид входят: HBcAg (coreAg) - его главный белок и HBeAg (envelope - оболочка). В структуре вируса они располагаются рядом, кодируются одним геномом. И если HBcAg не секретируется в кровь и находится только в гепатоцитах, то HBeAg, как полагают, представляет секретирующую, растворимую часть HBcAg, выделяется в кровь, где его содержание коррелирует с активностью вирусной репликации. HBxAg на этапе репликации входит в состав HBV-нуклеокапсида, способствует развитию патологического процесса в печени. Полагают, что, наряду с инсерционным мутагенезом (результатом внедрения - инсерции вирусного генома в хромосомы клетки), HBxAg участвует в злокачественном перерождении HBV инфицированных гепатоцитов. HBV-полимераза - полифункциональный фермент, обладает активностью ДНК-полимеразы, обратной транскриптазы, РНК-азы. Играет ключевую роль на всех этапах репликации вируса. В последние годы, благодаря достижениям молеку­лярной биологии установлена высокая генетическая вариабельность вируса. На основе филогенетического анализа строения генома вируса и его S-гена выделяют 8 основных генотипов вируса В, которые обозначают ла­тинскими буквами (от А до Н). В настоящее время данная классификация используется вместо применявшего ранее деления различных вариантов HBV на субтипы на основании строения HBsAg. Генотипы HBV имеют раз­личное географическое распространение, которое, однако, меняется вследствие постоянной миграции на­селения. Кроме того, показано, что каждый из генотипов может иметь несколько подтипов. Так в ряде исследо­ваний показано, что генотип Ае (A/europe), обнару­живаемый в США и Западной Европе отличается от генотипа Аа (A/africa), встречающегося в Африке, а генотип Ва (B/asia) в странах Азии от генотипа Bj (B/japan) в Японии. Еще ранее на основании серологических исследований обсуждалась возможность микст-инфекции двумя различными генотипами HBV, при этом были описаны как коинфекция (совместное заражение 2 генотипами HBV одновременно), так и суперинфекция (последовательное заражение сначала одним, а затем другим генотипом HBV). Клиническое значение генетической вариабельности вируса продолжает оставаться предметом дискуссий, однако в настоящее время уже можно говорить с том, что некоторые генотипы вируса различаются чувствительностью к противовирусной терапии, под­верженностью к мутациям, риском хронизации заболе­вания и темпами прогрессирования поражения печени. Большинство исследований посвящено 4 са­мым распространенным генотипам вируса (А, В, С иD). Так в ряде крупных исследований, проведенных в странах Азии показано, что у больных хроническим гепатитом В, инфицированных генотипом В, в сравнении с гено­типом С чаще наблюдается спонтанная сероконверсия HBeAg, неактивное течение воспалительного процес­са в печени и гораздо ниже риск развития цирроза пе­чени. По результатам морфологического исследова­ния, генотип С при сравнении с генотипом D, чаще ассоциируется с более тяжелым поражением печени, а генотип В по сравнению с генотипом С ассоциируется с разви­тием гепатоцеллюлярной карциномы в более раннем возрасте.

Мутации вируса.

Последние достижения молекулярной биологии вы­явили значительную подверженность HBV к мутаци­ям, что связано, прежде всего, с высокой скоростью его репликации (так, за сутки может синтезироваться до 10 в 11 степени вирионов). Частота развития мутаций при HBV-инфекции более чем в десять раз выше, чем у других ДНК-содержащих вирусов. В настоящее время по­казано, что частота и риск развития мутаций HBV мо­жет зависеть от его генотипа. Наиболее известной и распространенной мутацией HBV является мутация в зоне рге-core участка генома вируса, кото­рая приводит к прекращению синтеза HBeAg (развитие HBeAg-негативного гепатита В). Хронический HBeAg-негативный гепатит В харак­теризуется, как правило, более активным течением воспалительного процесса в печени и резистентностью к противовирусной терапии. Мутации в pre-S/S участке генома вируса могут быть связаны с нарушением синтеза и экспрессии бел­ков поверхностной оболочки вируса (HBsAg), в том числе ответственных за проникновение вируса внутрь гепатоцита, его выявление с помощью серологических методов при скрининге и взаимодействие с вакцин-индуцированными антителами. Pre-S/S-мутантные штаммы вируса могут не обнаруживаться при стан­дартном скрининге на гепатит В (из-за изменения строения HBsAg), вызывать заболевание, несмотря на вакцинацию против гепатита В (вакцин-индуцированные антитела не могут блокировать структурно изме­ненный HBsAg), приводить к развитию тяжелого быстропрогрессирующего поражения печени (из-за нарушения секреции HBsAg из гепатоцита в кровь и его избыточного накопления в клетках печени) - фиброзирующий холестатический гепатит В. В ряде исследований показано, что pre-S мутации чаще на­блюдаются при генотипе С, чем В.

Хроническая HBV инфекция разделяется на 2 фазы: активной репликации (HBeAg+) и интеграциии (HBeAg-). Репликация HBV в основном происходит в гепатоцитах HBV, и ее суть заключается в достройке короткой цепи ДНК HBV.

Важным открытием современного этапа является возможность внепеченочной репликации HBV, в частности, в клетках костного мозга и крови, лимфатических узлах и селезенке.

Следует отметить, что инфицирование вирусом В у взрослых заканчивается формированием хронического гепатита в 5-7 %случаев. Если же заражение происходит в возрастном периоде до года, то ХГВ регистрируется у 90-95%, в возрасте от года до 10 лет – у 40%.

Вирусный гепатит С. Гепатит С (ГС) стал доступным для изучения только с 1989 года. За 11 лет исследований установлена его широкая распространенность, достигающая 10% от всей популяции.HCV представляет собой мелкий вирус с однонитевидной линейной РНК.

Вирус С имеет структурные (они включаются в состав вириона) и неструктурные белки (не входят в состав вириона, участвуют на этапе внутриклеточной репликации вируса). К структурным относятся белок сердцевины С (C-core) и гликопротеины оболочки (Е1и Е2). Основная роль неструктурной части принадлежит NS3-протеазе - ферменту, катализирующему заключительный этап синтеза вирусного протеина. К каждому белку (структурному и неструктурному) вырабатываются антитела, циркулирующие в крови. Существенной особенностью HCV является его генетическая неоднородность (насчитывается от 6 до 30 генотипов вируса С). Различия в генотипе определяют тяжесть заболевания, ответ на лечение, пути передачи. В России чаще регистрируется 1b генотип. Устойчивость HCV к специфическим факторам им­мунитета обусловлена его высокой способностью к «ускользанию» из-под иммунологического надзора. Одним из механизмов этого является образование целого ряда близких, но иммунологически различных, постоянно изменяющихся антигенных вариантов вируса (квазивидов). Так за сутки HCV может синтезировать 10 в 12 степени антигенных вариантов вируса. Организм за короткий период не в состоянии продуцировать адекватное количество узкоспециализированных антител. Таким образом, слабость иммунного реагирования и мутационная изменчивость вируса во многом обусловливают высокий хрониогенный потенциал данного заболевания.

HCV локализуется в эндоплазматическом ретикулуме и на поверхности жировых капель в цитоплазме, что, возможно, объясняет сочетание хронического вирусного гепатита С с жировой дистрофией печени.

Течение инфекционного процесса при гепатите С имеет три фазы: острую, латентную, фазу реактивации. Острая фаза продолжается до 6 месяцев,

и в 80% случаев закономерно переходит в латентную, которая, в свою очередь, может регистрироваться в течение 18-25 лет и заканчиваться фазой реактивации. Хроническую HСV-инфекцию можно отнести к медленным инфекциям с бурным финишем

В 42 % случаев HСV имеет внепеченочную репликацию в иммунокомпетентные клетки, лимфоузлы, клетки костного мозга. Спектр внепеченочных проявлений достаточно широк, однако, основным внепеченочным проявлением HСV является смешанная криоглобулинемия, при HВV – узелковый периартериит.

Вирусный гепатит Д. Обнаружен M.Rizzetto в 1977 году в гепатоцитах больных хроническим HBV. HDV называют уникальным, не похожим на все известные вирусы человека. HDV не имеет ни внутренней, ни внешней оболочки. Геном вируса представляет однонитевую РНК.

Важнейшей особенностью HDV является его зависимость от наличия вспомогательного вируса. Только при этом становится возможной репликация HDV. Роль вируса-помощника при этом играет HBV, во внешнюю оболочку которого (HBsAg) и встраивается HDV. Заражение может происходить одновременно двумя вирусами (суперинфекция) или поочередно (коинфекция). При коинфекции хронический гепатит Д развивается в 5-10% случаев, при суперинфекции – в 90%.Особенность HDV-инфекции – развитие микст-гепатитов. Выделяют несколько основных клинических вариантов течения хронического HДV:

- быстропрогрессирующее течение с развитием декомпенсации и печеночной недостаточности за период от нескольких месяцев до 2 лет (в 5-10% случаев, главным образом у инъекционных наркоманов, при этом часто выявляют сочетание с HСV-инфекцией);

- относительно благополучное и не прогрессирующее течение болезни 9в 15% случаев);

- развитие выраженного фиброза и цирроза печени в течение нескольких лет (70-80% случаев), который в дальнейшем имеет относительно стабильное течение, и декомпенсация наступает спустя несколько десятилетий.

Такие различия в прогрессировании HДV-инфекции в последнее время объясняют генетической вариабельностью вируса Д. Описано 3 основных генотипа HДV. 1 генотип распространен повсеместно, особенно в Европе, на Ближнем востоке, Северной Африке и средиземноморье, 2 генотип – на Дальнем Востоке, 3 – исключительно в северной части Южной Америки. Установлено, что 1 генотип отличается различными вариантами течения- от мягкого до тяжелого, быстропрогрессирующего, 2 генотип – мягким, главным образом не прогрессирующим течением, 3 генотип – наиболее тяжелым, непрерывно прогрессирующим течением с быстрым исходом в цирроз печени..

Вместе с тем, основной особенностью хронического HДV является его преимущественная циррогенность: при инфицировании вирусом Д цирроз печени формируется в 70-80% случаев. При сравнении с хроническими гепатитами иной этиологии, при хроническом HДV цирроз печени развивается не только несравненно чаще, но и в более ранние сроки. Так больные HДV-циррозом в среднем на 10-15 лет моложе больных с циррозом печени, развившимся в результате хронической HВV-инфекции.

Хронический аутоиммунный гепатит (АИГ) – хроническое заболевание печени неизвестной этиологии, характеризующееся перипортальным или более обширным воспалением, ассоциируется с гипер-гамма-глобулинемией, наличием тканевых антител и обычно регрессирует под влиянием иммуносупрессивной терапии. При АИГ утрачена иммунологическая толерантность печеночной ткани, он часто сочетается с другими аутоиммунными заболеваниями (тиреоидит, синдром Шегрена, язвенный колит, синдром Рейно и др.). В большинстве случаев аутоиммунный гепатит приводит к нарушению дольковой структуры печени с избыточным фиброгенезом и формированием цирроза. По антигенным особенностям выделяют 3 вида АИГ.

При первом типе (наиболее часто встречающемся) в сыворотке крови определяются антитела к печеночному мембранному блоку (анти- LMP), антигену специфического печеночного протеина (анти- LSP), ядерным (анти-ANA) и гладкомышечным (анти- SMA) антигенам, в том числе к актину (анти-F-актин). Страдают этим типом АИГ чаще молодые женщины в возрасте 15-25 лет или в период менопаузы. Второй тип АИГ встречается редко (менее 4% случаев), преимущественно у детей 2-14 лет, характеризуется наличием антител к микросомам печени и почек (анти- LKM), меньшей, чем при первом типе, гипер-гаммаглобулинемией, низким уровнем сывороточного иммуноглобулина А. Третий тип АИГ ассоциирован с наличием митохондриальных аутоантител, аутоантител к солюбилизированному антигену печени (SLA), гладкомышечным и мембранным антигенам ткани печени, отсутствием ядерных антител.

Особая форма АИГ- Overlap-синдром. Эта форма характеризуется биохимическими и гистологическими признаками двух аутоиммунных заболеваний, например, АИГ и ПБЦ, АИГ и HCV, реже АИГ и ПСХ (первичный склерозирующий холангит). У 88% больных АИГ выявляются АМА-2 в титре 1:160 и меньше и ферменты синдрома холестаза, служащие диагностическими маркерами ПБЦ, или у LKM –положительных больных определяют маркеры HCV-инфекции.

Болезнь Вильсона-Коновалова (БВК) – классическое наследственное заболевание печени с аутосомно-рецессивным типом наследования, характеризующееся расстройством метаболизма меди, связанного со снижением содержания церулоплазмина в сыворотке крови, повышением суточного выделения меди. Рецессивный ген, ответственный за развитие болезни Вильсона-Коновалова,расположен на длинном плече 13-й хромосомы (обозначаемый как АТР7В) кодирует медь-транспортирующую АТФаза. Последняя обеспечивает внутриклеточный транспорт меди, необходимый для экскреции ее в желчь, а также для включения меди в апоцерулоплазмин. В норме экскреция меди с желчью является основным механизмом, поддерживающим ее баланс в организме человека. В суточном рационе содержится 4-6 мг меди, которая активно транспортируется по воротной вене в печень. Гепатоциты являются основным местом ее захвата, накопления и регуляции экскреции. При этом основная роль в регуляции внутриклеточногой концентрации металла отводится медь-транспорирующей АТФазе, которая быстро реагирует на избыток меди, осуществляя ее транспорт из аппарата Гольджи к мембране. Следствием генетического дефекта является различной степени выраженности нарушения функции медь-транспорирующей АТФазы, внутриклеточного транспорта меди, что ведет к резкому снижению экскреции меди с желчью, накоплению ее в гепатоцитах. А следствием нарушения внутриклеточного транспорта меди является снижение ее включения в апоцерулоплазмин, в результате чего последний быстро деградирует в плазме крови, а уровень церулоплазмина резко снижается. Таким образом, не имея патогенетического значения, снижение уровня церулоплазмина является характерным признаком болезни Вильсона и ее важным диагностическим критерием. Повреждающее значение накопления меди в гепатоцитах связывают с накоплением свободных радикалов, которые запускают процесс перекисного окисления липидов. Нарушается функции плазматической и метахондриальной мембран, функции ферментных систем, истощаются клеточные запасы глютатиона, витамины Е, что ведет к повреждению клеточных структур гепатоцита, формированию фиброза. Медь, высвободившаяся из поврежденных гепатоцитов, поступает в кровь, повышается уровень свободной нецерулоплазминовой фракции меди в сыворотке крови, что предшествует отложению и накоплению меди в тканях головного мозга, роговицах, увеличению экскреции с мочой, отложению в почечных канальцах.

Степень морфологических изменений ткани печени может быть различной – от жировой инфильтрации гепатоцитов и умеренного перипортального фиброза до субмассивного некроза и крупноузлового цирроза печени. Морфологическая картина в целом неспецифична (соответствует картине хронического гепатита или цирроз), однако выявление у молодых больных описанных изменений, а также как правило, малая степень выраженности воспалительных реакций позволяет заподозрить болезнь Вильсона. Изменения в головном мозге (преимущественно в базальных ганглиях, чечевицеобразных ядрах, хвостатом ядре) характеризуются воспалением, отеком, глиозом, потерей нейронов и замещением их гиалиновой тканью. Описанное немецким офтальмологом Б.Кайзером (1902 г.) и Б.Флейшером (1903) кольцо представляет собой отложение содержащего медь зеленовато-бурого пигмента в десцеметовой оболочке, не вызывающее патологических изменений.

Лекарственные поражения печени могут являться причиной цирроза. В 1992 году было известно 808 лекарственных препаратов с доказанным гепатотоксичным действием. Повреждения печени чаще развивается при пероральном приеме.

Биотрансформация лекарств в печени проходит в 2 стадии: 1. гидроксилирование или окисление под влиянием оксигеназы, цитохрома С-редуктазы или цитохрома Р450; 2. конъюгация с эндогенными молекулами. Механизмы повреждения складываются из: 1) прямого токсического действия самих лекарств или их метаболитов с развитием некрозов, нарушения обмена билирубина, дилятацией синусоидов; 2) идиосинкразии к лекарственным средствам, в основе которой лежит иммунноопосредованная реакция, ведущая к повреждению гепатоцитов. Риск развития лекарственных повреждений увеличивается при диффузных заболеваниях печени, высок у женщин пожилого возраста. У детей лекарственные повреждения органа встречаются редко.

Лекарственные препараты могут вызывать различные морфолгические изменения в печени. Так допмин способствует развитию фульминантного гепатита, парацетамол – острого некроза, изониазид – острого гепатита, амиодарон – стеатогепатита, статины, азатиоприн, эстрагены, нитрофураны – холестаза, метатрексат, витамин А – фиброза. Ряд лекарств без каких-либо клинических проявлений может способствовать развитию цирроза печени (метатрексат). Поражения печени могут развиться спустя несколько лет после приема препарата и не сопровождаться биохимическими нарушениями. Поэтому считается, что если пациент получал метатрексат в общей дозе 2500 и более мг, ему необходимо провести морфологическое исследование печени. Парацетамоловое повреждение печени характеризуется 30-40-кратным увеличением трансаминаз, что и отличает его от вирусной и алкогольной этиологии. Прогноз серьезный, но введение N-ацетилцистеина через зонд позволяет добиться 80% выживаемости.

В некоторых случаях в плане повреждения печени опасна полипрогмазия, когда биотрансформация одного лекарственного препарата накладывается на другой с быстрым формированием токсических метаболитов из-за индукции цитохрома Р450. Например, изониазид и рифампицин, ампициллин и клавулиновая кислота.

Первичные холестатические поражения печени пред­ставлены у взрослых двумя основными нозологическими формами — первичным билиарным циррозом и первичным склерозирующим холангитом. Первичный билиарный цирроз (ПБЦ) встречается преимущественно у женщин в возрасте от 40 до 60 лет, а первичным склерозирующим холангитом женщины болеют значительно реже, чем мужчины.

ПБЦ - хроническое, холестатическое, гранулематозное и деструктивное воспалительное заболевание междольковых и септальный желчных протоков, обусловленное аутоиммунными реакциями и способное прогрессировать до цирроза печени или ассоциировать с ним. Этиология ПБЦ не известна. В настоящее время не существует сомнений в том, что ведущее значение в патогенезе принадлежит аутоиммунным реакциям, в частности образованию антимитохондриальных антител (АМА), а так же активации Т-клеток.

Существует несколько типов АМА, для ПБЦ характерно присутствие АМА-2. пусковыми факторами иммунопатологических реакций при ПБЦ могут служить вирусы (В, С, Д, цитомегаловирус, ретровирус и др), бактериальные агенты. Для ПБЦ характерна наследственная предрасположенность, заболевание встречается преимущественно у женщин среднего возраста, часто сочетается с другими аутоиммунными заболеваниями. Первые 5-10 лет ПБЦ может протекать бессимптомно. По мере прогрессирования возникает кожный зуд, затем присоединяется желтуха, появляется гепатомегалия. В дальнейшем зуд и желтуха становятся постоянными спутниками. По изменению гистологической картины заболевание проходит 4 стадии от стадии негнойного деструктивного холангита, гепатита до стадии цирроза печени с характерной пролиферацией холангеол, деструкцией и облитерацией мелких желчных ходов. Диагноз устанавливается при совокупности клинико-лабораторных данных и биопсии печени. Диагноз ПБЦ вероятен, если имеются маркеры холестаза (повышение уровня сывороточного билирубина за счет прямой фракции, щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтранспептидазы, холестерина, триглицеридов, липопротеидов высокой плотности), повышен уровень АМА-2 (95%), иммуноглобулинов.

Дата добавления: 2014-12-12 | Просмотры: 937 | Нарушение авторских прав