АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Основные средства медикаментозной терапии гипертрофической кардиомиопатии. Основу медикаментозной терапии ГКМП составляют b-адреноблокаторы и блокаторы кальциевых каналов

Основу медикаментозной терапии ГКМП составляют b-адреноблокаторы и блокаторы кальциевых каналов. У пациентов с весьма распространенными при этом заболевании нарушениями сер­дечного ритма используются также дизопирамид (ритмилен) и ами­одарон (кордарон). Следует отметить, что эффективность того или иного препарата у отдельных больных весьма вариабельна, что связано с индивидуальной чувствительностью, а также различным относительным вкладом различных патофизиологических наруше­ний в генез клинической симптоматики в каждом случае.

Бета-адреноблокаторы начали применяться для лечения ГКМП с начала 60-х годов, то есть со времени их появления, которое совпа­ло с растущей известностью этого заболевания. Благодаря своей способности блокировать избыточную активность катехоламинов и уменьшать сократимость миокарда, в сочетании с антиаритмически­ми свойствами, они поначалу казались идеальным средством меди­каментозной терапии ГКМП. Более чем 20-летний опыт использо­вания b-адреноблокаторов у таких больных,однако, оправдал воз­лагавшиеся на них надежды лишь частично и позволил критически оценить их гемодинамический и клинический эффект.

Симптоматическое улучшение в отношении стенокардии, одыш­ки, серцебиения и обмороков отмечается у 30-70% больных (J. Delahayeu, О. Azzano, 1994, и др.). Это позволило W. Brigden (1987) считать b-адреноблокаторы препаратами I ряда во всех слу­чаях, кроме тех, в которых тяжесть заболевания обусловлена на­рушениями ритма.

Наиболее выражено антиангинальное действие b-адреноблокальфа-торов, связанное со снижением потребности миокарда в кислороде за счет уменьшения силы, скорости и частоты сердечных сокраще­ний и АД без изменения коронарного кровотока. При необструктив­ной ГКМП антиангинальный эффект этих препаратов значительно менее выражен, чем при обструктивной.

Несмотря на клиническое улучшение, длительное лечение b-адреноблокаторами не приводит к повышению физической рабо­тоспособности, что обусловлено ограниченным приростом минут­ного объема сердца вследствие относительно малого увеличения частоты сердечных сокращений, которое не компенсируется адек­ватным ростом ударного объема при нагрузке. При этом заклини­вающее давление в легочных капиллярах умеренно повышается (В. Losse с соавт., 1987).

b-Адреноблокаторы не оказывают существенного влияния на величину внутрижелудочкового градиента давления в покое, од­нако способны предотвращать его возникновение при физическом и эмоциональном напряжении и провокационных пробах, связан­ных с повышением активности симпатико-адреналовой системы у больных с латентной и лабильной обструкцией.

Механизмы клинического эффекта блокаторов b-адренергических рецепторов остаются, однако, не вполне ясными, так как выра­женность их терапевтического действия практически не коррелиру­ет со степенью уменьшения частоты сердечных сокращений и АД.

В более ранних исследованиях сообщалось о способности b-адреноблокаторов вызывать улучшение диастолической функции ле­вого желудочка путем укорочения патологически удлиненного пе­риода изометрического расслабления и увеличения растяжимости ка­меры желудочка (J. Goodwin, 1970; D. Thompson с соавт., 1980, и др.). По мнению авторов, это способствовало уменьшению одышки и зас­тоя в легких. Однако большинство более поздних наблюдений не смогло обнаружить непосредственного влияния b-адреноблокаторов, как при однократном, так и длительном приеме, на диастолические свойства миокарда больных ГКМП. Вероятно, это обусловлено тем, что нарушения расслабления и диастолической жесткости у таких больных являются результатом патологической гипертрофии мио­карда. В ряде случаев, однако, блокада b-адренергических рецепто­ров способствует улучшению наполнения левого желудочка косвен­ным образом за счет уменьшения частоты сердечных сокращений или предупреждения ишемии миокарда (В. Maron с соавт., 1987). В то же время, по данным С. Bourmayan и соавторов (1985),применение боль­ших доз этих препаратов, например 320-480 мг пропранолола в сут­ки, приводит к заметной положительной динамике периода изомет­рического расслабления, вплоть до его нормализации.

Вызываемое b-адреноблокаторами симптоматическое улучше­ние не сопровождается, однако, регрессией гипертрофии левого же­лудочка и улучшением выживаемости больных, даже при много­летнем (в течение 12-20 лет) приеме высоких доз — до 720-800 мг пропранолола в сутки (Т. Haberer с соавт., 1983, и др.). По дан­ным холтеровского мониторирования ЭКГ у большинства боль­ных они не оказывают существенного антиаритмического эффекта в отношении желудочковых и суправентрикулярных эктопичес­ких аритмий (W. МсКеппа с соавт., 1980), хотя, возможно, спо­собствуют уменьшению частоты сокращений желудочков при мер­цательной аритмии.

Как свидетельствуют долговременные наблюдения, монотерапия b-адреноблокаторами не предотвращает внезапную смерть (Т. Hardarson с соавт., 1973, и др.). Лишь в одном исследовании (М. Frank с соавт., 1978) показано отсутствие летальных исходов в группе больных, в течение 5 лет принимавших пропранолол в суточ­ной дозе 320 мг и более в сочетании с антиаритмическими средства­ми. По мнению авторов, подобное защитное действие b-адреноблокаторов связано с антиишемическим эффектом этих препаратов и при­сущей им способностью повышать порог фибрилляции желудочков.

Хотя эффект b-адреноблокаторов в отношении предупрежде­ния желудочковых и суправентрикулярных аритмий и внезапной смерти не доказан, ряд специалистов все же считает целесообраз­ным их профилактическое назначение больным ГКМП высокого риска, например, пациентам молодого возраста, семейный анам­нез у которых отягощен случаями внезапной смерти (К. Lome и С. Edwards, 1994).

С учетом характера нарушений внутрисердечной гемодинамики при лечении больных ГКМП предпочтение отдается b-адреноблокаторам без внутренней симпатомиметической активности. Наибольший опыт накоплен в отношении применения пропранолола (обзидана, анаприлина). Учитывая возможность повышенной чувствительнос­ти, а также сочетания высокого конечно-диастолического давления в левом желудочке со сниженным сердечным выбросом, лечение реко­мендуется начинать с относительно малой дозы — 20 мг 3-4 раза в день, постепенно увеличивая ее до максимально переносимой, что оценивается по достижению частоты сердечных сокращений в покое 50-55 в минуту и уменьшению ее реакции на физическую нагрузку. Следует стремиться к применению возможно более высоких доз пре­парата — 300-400 мг и более (до 800 мг) пропранолола в сутки. Не исключено, что отсутствие эффекта терапии b-адреноблокаторами свя­зано с недостаточной дозировкой. Дозы менее 320 мг в сутки, обеспе­чивающие блокаду более 90% рецепторов, редко бывают эффектив­ными. Для достижения симптоматического улучшения требуется в среднем 460 мг пропранолола в сутки или 6,7 мг/кг массы тела, что значительно выше доз, описываемых в литературе. В то же время, по нашему опыту, при уменьшении частоты сердечных сокращений в покое до 50 в минуту больных часто беспокоят резкая слабость и головокружения, что требует снижения дозы пропранолола и, воз­можно, является причиной его недостаточной клинической эффек­тивности и отсутствия влияния на выживаемость.

Следует иметь в виду также, что при длительном приеме пре­парата вслед за первоначальным клиническим улучшением зачас­тую наступает ухудшение, что обуславливает необходимость уве­личения дозы. Этот эффект, по-видимому, связан как с развитием толерантности к b-адреноблокатору, так и с прогрессированием заболевания.

Побочные эффекты, требующие отмены пропранолола, у боль­ных ГКМП отмечаются редко и связаны с возможным появлением или усугублением симптомов застоя в легких, слабости, диспепти­ческого и бронхообструктивного синдромов.

Кардиоселективные b-адреноблокаторы у больных ГКМП не имеют преимуществ перед неселективными, так как в больших до­зах, к применению которых следует стремиться, селективность прак­тически утрачивается.

Блокаторы кальциевых каналов были впервые применены у боль­ных ГКМП М. Kaltenbach в 1976 г. и с тех пор получили широкое распространение. Из представителей этой группы признанным препа­ратом выбора является верапамил (изоптин, финоптин), что обуслов­лено наибольшей выраженностью его отрицательного инотропного дей­ствия по сравнению с дилтиаземом и нифедипином (коринфаром).

Как показали многочисленные исследования, стойкое клини­ческое улучшение при длительном приеме верапамила отмечается примерно у 65-80% больных и проявляется в уменьшении анги­нозной боли, одышки и утомляемости при физической нагрузке. Симптоматическое улучшение наступает как при обструктивных, так и необструктивных формах ГКМП, и зачастую в случаях, реф­рактерных к лечению b-адреноблокаторами (D. Gilligan с соавт., 1993). D. Rosing и соавторы (1985) отметили выраженный клини­ческий эффект верапамила в средней суточной дозе 360 мг у 60% из 227 больных, ранее безуспешно принимавших пропранолол.

Более чем у половины таких больных с высоким градиентом сис­толического давления в левом желудочке в покое симптоматичес­кое улучшение было настолько заметным, что позволило избежать хирургического лечения. Поскольку столь хорошие результаты были достигнуты в случаях неэффективности b-адреноблокаторов, выраженность клинического эффекта верапамила при ГКМП, по-видимому, выше, чем пропранолола (В. Maron с соавт., 1987).

Клиническое улучшение под влиянием верапамила сопровож­дается существенным — на 23-45% — приростом толерантности к фи­зической нагрузке (D. Rosing с соавт., 1981, и др.), сохранявшимся у большинства больных спустя 1-2 года от начала лечения.

В основе клинического эффекта верапамила при ГКМП ле­жит его способность существенно улучшать диастолическую фун­кцию левого желудочка, что было доказано многочисленными ис­следованиями. Как однократное введение препарата, так и дли­тельное амбулаторное лечение приводят к положительной дина­мике показателей изометрического расслабления (укорочению его продолжительности и повышению скорости) вне зависимости от наличия или отсутствия препятствия изгнанию (R. Bonow с со­авт., 1981; Р. Hanrath с соавт., 1982). Возрастает также скорость быстрого диастолического наполнения левого желудочка по дан­ным ЭхоКГ и радионуклидной вентрикулографии, что способствует повышению диастолической податливости камеры желудочка. Это сопровождается смещением диастолической зависимости "давле­ние-объем" книзу, то есть увеличением объема желудочка в пери­од диастолы при несколько меньших величинах давления (R. Bonow с соавт., 1983; R. Spicer с соавт., 1984). Именно улучшение диас­толического наполнения левого желудочка обуславливает умень­шение диастолического давления в легочной артерии без сниже­ния минутного объема сердца при физической нагрузке, что по­зволяет повысить физическую работоспособность больных. Так, величина прироста толерантности к физической нагрузке боль­ных, длительное время получавших верапамил, тесно коррелиро­вала с выраженностью положительной динамики показателей ди­астолического наполнения левого желудочка (К. Chatterjee, 1987; М. Tendera с соавт., 1993).

Улучшение диастолического расслабления миокарда больных ГКМП под влиянием приема верапамила обусловлено двумя ос­новными причинами. Первая — это непосредственное воздействие препарата на кардиомиоциты, что приводит к уменьшению содер­жания цитоплазматического Са^ и увеличению скорости расслаб­ления. Второй составляющей является уменьшение субэндокарди­альной ишемии гипертрофированного миокарда в результате коронародилатации и снижения его потребности в кислороде. Пос­леднее способствует также улучшению наполнения левого желу­дочка за счет устранения асинхронности движения его стенок в период диастолы (О. Hess с соавт., 1986).

О клинической значимости антиишемического эффекта верапа­мила свидетельствует исчезновение дефектов перфузии миокарда при физической нагрузке по данным сцинтиграфии с ^Tl на фоне приема этого препарата (Udelson с соавт., 1989; Y. Taniguchi с соавт., 1993) Показана способность терапии верапамилом, как при внутри­венном введении, так и приеме внутрь, вызывать умеренное умень­шение субаортальной обструкции в покое (D. Andersson с соавт., 1984; D. Kaltenbach с соавт., 1984; A. Hartmann с соавт., 1992). Способность верапамила уменьшать величину внутрижелудочковой обструкции при физическом и эмоциональном напряжении и провокации изоп­ротеренолом менее выражена, чем у пропранолола. Поскольку пока­затели систолической функции левого желудочка — ФВ, максималь­ная скорость и время изгнания, показатели конечно-систолической зависимости "давление-объем" и другие под влиянием верапамила обычно не изменяются (R. Bonow с соавт., 1981), вызываемое им сни­жение внутрижелудочкового градиента обусловлено главным обра­зом улучшением диастолических свойств миокарда с увеличением объема левого желудочка. Хотя непосредственный положительный эффект препарата на диастолическую функцию в большинстве слу­чаев нивелирует его способность снижать общее периферическое сосудистое сопротивление, у отдельных больных с обструктивной ГКМП верапамил может способствовать резкому повышению гради­ента давления за счет выраженной периферической вазодилатации. Это обуславливает необходимость соблюдать осторожность при на­значении препарата и начинать лечение с малых доз.

Заслуживают внимания сведения о возможности уменьшения выраженности патологической гипертрофии миокарда у больных ГКМП под влиянием длительного лечения верапамилом по дан­ным ЭКГ (G. Kober с соавт., 1987) и ЭхоКГ (R. Spicer с соавт., 1984). Этого, однако, не обнаружил В. Kunkel с соавторами (1987), исследовавший в динамике ЭМБ таких больных на протяжении 2-5 лет непрерывного приема верапамила. Не исключено, что для регрессии гипертрофии миокарда требуются большие дозы препа­рата — 480-720 мг в сутки, — которые может переносить лишь небольшая часть больных.

Несмотря на способность верапамила вызывать симптоматичес­кое улучшение, его длительное применение, как и пропранолола, не позволяет предотвратить внезапную смерть и не улучшает прогноз, что, вероятно, связано с отсутствием в большинстве случаев его вли­яния на эктопические желудочковые аритмии и прогрессирование ГКМП.

При обеспечении должного контроля осложнения фармакоте­рапии верапамилом встречаются относительно редко, однако могут быть достаточно серьезными. К ним относятся прежде всего отрица­тельные электрофизиологические эффекты, которые, по данным S. Epstein и D. Rosing (1981), наблюдаются в 17% случаев, в частно­сти, синусовая брадикардия с изоритмической диссоциацией (в 11%), остановка синусового узла (в 2%), атриовентрикулярная блокада II степени типа Мобитц I (в 3%) и Мобитц II (в 1%). Развитие этих осложнений у большинства больных предотвращает рефлекторное, опосредуемое барорецепторами, повышение симптоматической ак­тивности. У части больных, однако, они не позволяют применить достаточно большие дозы верапамила и тем самым ограничивают его клинический эффект.

Следует отметить, что возникновение атриовентрикулярной диссоциации у больных ГКМП может оказывать существенное не­благоприятное воздействие на гемодинамику. Потеря "предсердной надбавки" приводит к уменьшению наполнения жесткого левого же­лудочка, что способно вызвать ортостатическую гипотензию и уве­личение внутрижелудочкового градиента давления.

Возможные отрицательные гемодинамические эффекты верапами­ла, отмечающиеся, по данным S. Epstein и D. Rosing (1981), в 12% случаев, включают в себя увеличение застоя в малом круге кровооб­ращения, вплоть до отека легких, и кардиогенный шок. Эти ослож­нения чаще встречаются при необструктивной ГКМП с высоким дав­лением в левом предсердии и обусловлены отрицательным инотроп­ным действием верапамила. У больных с внутрижелудочковой об­струкцией следует иметь в виду также возможность парадоксального увеличения субаортального градиента с увеличением конечно-диасто­лического давления в левом желудочке и развитием ортостатической артериальной гипотензии при резком снижении постнагрузки, что приводит к рефлекторному повышению симпатической стимуляции и скорости изгнания крови из желудочка. D. Rosing и соавторы (1981) описывают 3 летальных исхода от некупирующегося отека легких и кардиогенного шока, которые наступили у больных с обструктивной ГКМП после назначения верапамила внутрь. Известны также случаи внезапной смерти, связанные, по-видимому, с отрицательными гемо­динамическими или электрофизиологическими эффектами блокато­ров кальциевых каналов (рис. 31). Опасность развития отека легких и внезапной смерти при приеме верапамила возрастает у больных со значительно повышенным давлением в легочных венах, особенно в сочетании с высоким субаортальным градиентом в выносящем тракте левого желудочка в покое.

В целом, хотя те или иные побочные действия верапамила на сердечно-сосудистую систему при длительном приеме наблюдаются примерно у 25-30% больных, лишь у 5% они требуют отмены препарата (S. Betocchi с соавт., 1985).

Рис. 31.Возможные механизмы развития острой сердечной недостаточности и внезапной смерти больных ГКМП при лечении верапамилом. ОПСС — об­щее периферическое сосудистое сопротивление, i — уменьшение, Т — увели­чение

Побочные эффекты приема верапамила, не связанные с сер­дечно-сосудистой системой, включают устойчивые запоры, тош­ноту, рвоту. Как правило, они не служат причиной прекращения лечения. В связи с риском развития отека легких и внезапной смерти особую острожность следует соблюдать у больных с высо­ким давлением наполнения левого желудочка, особенно при нали­чии субаортальной обструкции в покое.

Тщательного врачебного контроля при терапии верапамилом требуют также больные с выраженной внутрижелудочковой обструк­цией в сочетании с систолической артериальной гипертензией, а так­же все пациенты ГКМП с умеренным удлинением интервала PQ.

Возможность тяжелых осложнений фармакотерапии верапами­лом не позволяет считать его препаратом I ряда у больных ГКМП. Большинство специалистов рекомендуют назначать его в случаях не­возможности применения b-адреноблокаторов или их неэффективнос­ти (J. Goodwin, 1982 и др.). Лечение желательно начинать в стациона­ре, назначая вначале малые дозы — 20-40 мг 3 раза в день с постепен­ным увеличением их при хорошей переносимости каждые 48 ч до сни­жения частоты сердечных сокращений в покое до 50-60 в 1 мин. Кли­нический эффект наступает обычно при приеме не менее 240 мг препа­рата в сутки. При отсутствии побочных реакций и недостаточном эф­фекте суточную дозу увеличивают до 320-480 мг и даже 720 мг.

При длительном, в течение нескольких лет, лечении верапа­милом у части больных — до 50% — первоначальное относительно стойкое симптоматическое улучшение и положительный гемодина­мический эффект могут сменяться ухудшением с возвращением к исходному состоянию, что, вероятно, связано с прогрессировани­ем заболевания (В. Losse с соавт., 1987).

С учетом благотворного влияния верапамила на диастоличес­кую функцию левого желудочка, величину субаортального градиен­та давления и физическую работоспособность некоторые авторы ре­комендуют его профилактическое назначение асимптоматичным больным ГКМП высокого риска. Такая тактика не является, однако, общепринятой ввиду отсутствия убедительных доказательств поло­жительного влияния верапамила на выживаемость и определенно­го риска усугубления субаортальной обструкции.

Сведения об эффективности нифедипина у больных ГКМП не­многочисленны. По данным S. Betocchi и соавторов (1985), на высо­те действия 10-20 мг нифедипина, принятого под язык, отмечено значительное снижение АД и общего периферического сосудистого сопротивления и увеличение частоты сердечных сокращений при от­сутствии изменений показателей диастолической и систолической функции левого желудочка. В случаях резкого, на 25% и более, снижения общего периферического сопротивления наблюдалось воз­растание базального внутрижелудочкового градиента и конечно-диа­столического давления в левом желудочке. При менее выраженном уменьшении периферического сосудистого сопротивления величина обструкции не изменялась. Значительный вазодилатирующий эффект нифедипина, связанный с повышенным риском возникновения ос­ложнений в результате увеличения препятствия изгнанию крови из левого желудочка, обуславливает нежелательность его применения у больных с обструктивной формой ГКМП (Е. Wigle, 1987).

Наряду с сообщениями об отсутствии влияния нифедипина на диастолические свойства миокарда больных ГКМП, имеются единичные наблюдения о возможности улучшения диастолическо­го расслабления и наполнения левого желудочка у пациентов с необструктивной ГКМП, сопровождающейся выраженным засто­ем в легких, которым этот препарат был назначен в связи с неэф­фективностью b-адреноблокаторов (В. Lorell с соавт., 1985). Можно предполагать, что нифедипин вследствие своего коронародилатирующего эффекта способен улучшить диастолическую функцию миокарда в тех случаях, когда основной причиной ее нарушения служит субэндокардиальная ишемия, при условии отсутствия внут­рижелудочковой обструкции. При этом системная вазодилатация и уменьшение постнагрузки облегчают систолическое опорожне­ние левого желудочка и могут приводить к увеличению ФВ, сни­жению конечно-диастолического давления и уменьшению клини­ческих признаков венозного застоя в легких. Преимуществом ни­федипина в подобных случаях является отсутствие у него свой­ственной верапамилу способности угнетать функцию синусового узла и атриовентрикулярную проводимость.

В целом, ввиду повышенного риска тяжелых осложнений, свя­занных главным образом с выраженным периферическим сосудо­расширяющим действием, и отсутствия убедительных доказательств эффективности, применение нифедипина, даже при необструктив­ных формах ГКМП, нежелательно. В качестве своего рода "экспе­риментальной терапии" оно возможно только в исключительных случаях в дополнение к лечению b-адреноблокаторами для повы­шения их эффективности под тщательным врачебным контролем. При этом доза нифедипина не должна превышать 30-60 мг в сутки.

Имеются отдельные сообщения о благоприятном влиянии на диастолическую функцию симптоматичных больных ГКМП дру­гих производных дигидропиридина — никорандила (М. Suwa с соавт., 1995) и нисолдипина (Т. Tokushima с соавт., 1996), обус­ловленном, очевидно, их антиишемическим эффектом.

Репрезентативные исследования клинико-гемодинамического эффекта дилтиазема при ГКМП отсутствуют. Согласно немногочис­ленным наблюдениям, внутривенное введение 10 мг этого препарата и его прием внутрь в дозе 30-60 мг 3 раза в день в течение 2 нед, по данным допплер-ЭхоКГ, способствуют улучшению расслабления и, в меньшей степени, наполнения левого желудочка в ранней диастоле. При этом возможно небольшое уменьшение частоты сердечных со­кращений без существенных изменений АД и показателей сократи­мости в фазу изгнания (М. Suwa, 1984; М. Iwaze с соавт., 1987). Однако поскольку дилтиазем, как и верапамил, обладает определен­ным отрицательным инотропным действием и способностью усугуб­лять субаортальную обструкцию (S. Betocchi с соавт., 1996), у боль­ных с обструктивной ГКМП, а также с повышенным давлением'на­полнения левого желудочка его следует применять с осторожностью.

Место дилтиазема в лечении ГКМП окончательно не опреде­лено. Имеются данные, что в средней дозе 180 мг в сутки за 3 приема он оказывает столь же выраженное, как 240 мг верапами­ла, благотворное влияние на диастолическое наполнение левого желудочка и одинаковый симптоматический эффект, однако в мень­шей степени улучшает физическую работоспособность больных (Н. Toshima с соавт., 1986).

Дизопирамид (ритмилен) первоначально применяли в лечении ГКМП в качестве мощного антиаритмического средства, эффектив­ного в отношении как суправентрикулярных, так и желудочковых аритмий. В последующем было замечено, что терапия дизопирамидом способствует также уменьшению приступов стенокардии, одыш­ки и синкопе при обструктивной форме заболевания, что сопровож­далось увеличением физической работоспособности по данным на­грузочных тестов. Этот эффект обусловлен, по-видимому, отрица­тельным инотропным действием препарата, о чем свидетельствует снижение ФВ и максимальной скорости изгнания из левого желудоч­ка после его однократного внутривенного введения и приема внутрь (С. Pollick с соавт., 1988; A. Hartmann с соавт., 1992).

Благодаря своему кардиодепрессивному действию, обуслов­ленному, очевидно, блокадой кальциевых каналов, дизопирамид обладает способностью значительно уменьшать величину субаор­тального градиента в покое (М. Sherrid с соавт., 1988; В. Kimball с соавт., 1993). По выраженности этого эффекта препарат превос­ходит верапамил и b-адреноблокаторы. Конечно-диастолическое давление в левом желудочке при этом либо не изменяется, либо снижается, по-видимому, вследствие уменьшения внутрижелудоч­ковой обструкции. Определенную роль играет также улучшение диастолической податливости желудочка, связанное со снижением постнагрузки (Н. Matsubara с соавт., 1995).

Дозировка дизопирамида при ГКМП не отличается от обще­принятой — 150-200 мг 3-4 раза в день внутрь (400-800 мг в сутки). Лечение переносится, в целом, хорошо. Наиболее частый побочный эффект — сухость во рту — обусловлен антихолинерги­ческой активностью препарата. При наличии признаков систоли­ческой сердечной недостаточности и снижении ФВ дизопирамид следует применять с осторожностью, так как, обладая выражен­ным кардиодепрессивным действием, он может приводить к сни­жению сердечного выброса и усугублению дисфункции миокарда. У больных с неизмененной или повышенной ФВ риск вызвать сердечную недостаточность минимален.

Несмотря на указания на возможность снижения клиничес­кой эффективности со временем и ограниченный опыт длительно­го применения, дизопирамид представляется весьма перспектив­ным для лечения симптоматичных больных с обструктивной ГКМП без систолической дисфункции. Если при этом частота сердечных сокращений в покое остается выше 70 в 1 мин, его целесообразно сочетать с b-адреноблокатором, доза которого подбирается инди­видуально до уменьшения ритма до 60 в 1 мин.

Амиодарон (кордарон) зарекомендовал себя высокоэффек­тивным средством лечения и предотвращения эктопических желу­дочковых и суправентрикулярных аритмий у больных ГКМП, в том числе потенциально фатальных, что позволяет считать его ан­тиаритмическим препаратом выбора при этом заболевании. Так, W. МсКеппа и соавторы (1984) отметили подавление желудочко­вой эктопической активности у 92% больных ГКМП, которые ранее безуспешно лечились другими антиаритмическими препара­тами.

Независимо от антиаритмического действия амиодарон обла­дает способностью вызывать симптоматическое улучшение (умень­шение ангинозной боли, одышки, сердцебиения, головокружения и обмороков) у 40-90% больных как обструктивной, так и необст­руктивной ГКМП, в том числе толерантных к b-адреноблокаторам (В. Leon с соавт., 1989, и др.). Этот эффект амиодарона, возмож­но, отчасти связан с его отрицательным инотропным действием, о чем свидетельствует отмеченное W. Paulus (1986) повышение зак­линивающего давления в "легочных капиллярах" у 67% больных, принимавших этот препарат в течение 5 нед.

Влияние амиодарона на диастолические свойства миокарда неяс­но. Имеются сведения о способности препарата улучшать диастоличес­кую функцию левого желудочка у части больных ГКМП и благодаря этому повышать их физическую работоспособность (L. Fananapazir с соавт., 1991; D. Huerto с соавт., 1992). В то же время ряд авторов не смог обнаружить существенных изменений диастоли­ческого расслабления и наполнения левого желудочка при длительном лечении амиодароном, несмотря на хороший антиангинальный и анти­аритмический эффект (D. Sugrue, 1984; W. Paulus с соавт., 1986).

Хотя амиодарон не уменьшает выраженность патологической гипертрофии, благодаря своей антиаритмической активности он, воз­можно, способен предотвращать внезапную смерть и улучшать про­гноз заболевания (В. Maron с соавт., 1981; W. МсКеппа с соавт., 1981). Так, W. МсКеппа и соавторы (1984) не наблюдали ни одного летального исхода у 21 больного с эпизодами желудочковой тахикар­дии при холтеровском мониторировании ЭКГ, получавшего этот пре­парат в среднем в течение 3 лет. В то же время Е. Wigle (1987) сообщал о случаях фибрилляции желудочков на фоне приема амио­дарона, а L. Fananapazir и S. Epstein (1991) с помощью эндокарди­ального электрофизиологического исследования документировали его способность оказывать в отдельных случаях ГКМП проаритмичес­кий эффект. Репрезентативные плацебо-контролированные исследо­вания влияния амиодарона на прогноз у больных ГКМП, однако, пока отсутствуют, что не позволяет рекомендовать его широкое про­филактическое применение у асимптоматичных пациентов.

Дозы амиодарона и методика его назначения при ГКМП не отличаются от общепринятых. При хорошей переносимости W. МсКеппа и соавторы (1984) рекомендуют начинать лечение с дозы 1200 мг в сутки в течение 5-7 дней, затем — 800 мг в течение 2-й недели, 600 мг—в течение 3-й недели с переходом на поддер­живающую дозу, желательно 200 мг в сутки и менее. Можно ис­пользовать и меньшие насыщающие дозы: в 1-ю неделю — 600 мг в сутки, во 2-ю — 400 мг, а начиная с 3-й недели — по 200 мг.

Существенным недостатком амиодарона является способность вызывать ряд серьезных побочных явлений, связанных с отло­жением его в тканях при длительном, более 10-12 мес, приеме. Поэтому некоторые авторы рекомендуют назначать этот препа­рат лишь при неэффективности других средств (В. Maron, 1987; Е. Wigle, 1987). В то же время W. МсКеппа и соавторы (1984) при многолетнем применении амиодарона у больных ГКМП из осложнений фармакотерапии, потребовавших прекращения ле­чения, наблюдали лишь 3 случая выпадения волос и (или) де­пигментации кожи. Отсутствие более серьезных побочных дей­ствий, по мнению этих авторов, было связано с использованием относительно небольших поддерживающих доз препарата — в среднем 300 мг в сутки. Среди отмеченных ими незначительных побочных эффектов амиодарона наиболее частыми были измене­ния со стороны центральной нервной системы (нарушение сна, тремор, головная боль), которые наблюдались у 26% больных в период насыщения ив 15% — при поддерживающем лечении. Фоточувствительность кожи, сохранявшаяся после уменьшения дозы, отмечалась у 21% больных и диспептический синдром, исчезавший после насыщения препаратом, — у 4%. Тем не менее, для своевременного распознавания более серьезных осложнений W. МсКеппа и соавторы (1984) рекомендуют ежегодно контролиро­вать функцию щитовидной железы и печени.

В наиболее тяжелых, плохо поддающихся лечению, случаях для предупреждения развития опасных аритмий и достижения сим­птоматического улучшения амиодарон можно назначать в сочета­нии с небольшими дозами пропранолола. Эта комбинация, одна­ко, требует тщательного ЭКГ контроля из-за повышенного риска развития нарушений проводимости, так как оба препарата угнета­ют функцию синусового и атриовентрикулярного узлов. Сочета­ние амиодарона с верапамилом противопоказано из-за опасности возникновения брадикардии, нарушений проводимости, артериаль­ной гипотензии и выраженного отрицательного инотропного эф­фекта.

Механизм действия и клиническая эффективность основных медикаментозных препаратов при ГКМП резюмированы в табл. 20.

Таблица 20. Роль основных лекарственных препаратов в медикаментозной терапии ГКМП

Дата добавления: 2015-09-18 | Просмотры: 621 | Нарушение авторских прав