АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология
|
Особенности токсического вещества
— характеристика яда: наличие свободных активных групп радикалов, аффинность к сорбенту, конфигурация и размер молекулы вещества, связь с белками й гидрофильность;
— фармакокинетика яда, улучшающая адсорбцию: медленное распределение, малый объем распределения;
— характеристика адсорбента и мембраны: наличие на поверхности активных функциональных групп, развитая пористая структура, конфигурация пор, аффинность к яду, структура поверхности, покрытие по-, верхности;
— параметры процедуры: большее поглощение при низкой скорости экстракорпорального кровотока и большом суммарном объеме перфузии (4-6 ОЦК), рН крови, ее температура и вязкость.
Методы афереза в большей степени эффективны при отравлениях токсическими веществами, хорошо растворимыми в липидах, имеющими высокий процент связи с белками плазмы крови и замедленное распределение: дифенин, дигоксин, тобрамицин; препараты с летальным синтезом — туба-зид (переход в изониозиды). Отравления (З-блокаторами, такими как: обзи-дан, тимолол — требуют интенсивного плазмообмена (в сутки не менее 3 ОЦП больного). Заменную трансфузию крови, как метод гемафереза при острых отравлениях, в настоящее время применяют редко. Одним из немногих показаний к ее использованию осталось лечение интоксикаций метгемо-глобинообразователями.
Нередко при острых отравлениях целесообразно сочетать различные методы экстракорпоральной детоксикации одновременно либо менять их в процессе лечения. Так, при отравлениях ФОС показано максимально раннее применение сорбционных методов с последующим присоединением плазмафереза. Аналогичной тактики следует придерживаться при терапии острых отравлений препаратами железа.
Осложнения методов искусственной физико-химической детоксикации.
Осложнения сосудистого доступа: повреждение, воспаление кровеносного сосуда, экстравазация.
Осложнения экстракорпоральной циркуляции: нарушение притока и оттока крови, повреждение или разгерметизация экстракорпорального контура, артериальная гипотензия, ознобы.
Осложнения искусственной гипокоагуляции: кровотечения и тромбоз.
Специфические осложнения метода детоксикации:
Гемодиализа — дизэлектролитемия, синдром отдачи, анафилактический шок;
Перитонеального диализа — перитонит;
Гемосорбции: тромбоцитопения, лейкопения, снижение уровня Са, К, глюкозы; синдром отдачи — для яда;
Аферез — аллергические и анафилактические реакции.
Глава 23 ИММУНОДЕФИЦИТНЫЕ состояния.
Иммунитет — способ обеспечения и поддержания антигенного гомео-стаза. Антигенное постоянство внутренней среды, то есть присутствие в организме лишь «своего», необходимо для регуляции функции собственных клеток (чужое «ускользает» от контроля). Иммунологическое реагирование — часть иммунонейроэндокринного уровня ауторегуляции организма в целом. Уничтожение «чужого» как в виде инфекционного агента и его продуктов, так и в виде аллогенных клеток (перелитой крови, трансплантата), собственных клеток, пораженных вирусами или измененных под влиянием химических, физических факторов и соматических мутаций, является необходимым условием обеспечения антигенного гомеостаза. К аутологичным белкам, потенциально способным привести к разрушению собственных клеток, в норме должна поддерживаться аутотолерантность. Таким образом осуществляется защита от инфекций, злокачественных опухолей, а также защита от аутоагрессии.
Обеспечение постоянства «своего» предполагает, прежде всего, наличие механизма его распознавания, то есть «самораспознавания», объектом которого служат молекулы главного комплекса гистосовместимости (ГКГ, МНС-Major histocompatibility complex или HLA-Human leukocyte antigen) на клетках. Формирование механизма самораспознавания происходит антенатально в тимусе (см. ниже) и состоит в отборе (селекции) клонов Т-лимфоцитов, способных к взаимодействию с собственными клетками через HLA-контакты (подробнее о функциях HLA-системы см. ниже). Уничтожению в тимусе подлежат клоны как неспособные к такому взаимодействию, так и те, которые могут индуцировать высокий иммунный ответ на аутоантигены.
Любая форма иммунологического ответа (иммунитет, толерантность, аллергия, иммунологическая память и др.) включает специфический элемент: взаимодействие антигена (АГ1) с комплементарным участком молекулы антитела — специфического иммуноглобулина или Т-клеточного рецептора (TKP/TCR), который также относится к суперсемейству иммуноглобулинов; и неспецифический элемент: участие молекул адгезии, цитокинов, вторичных внутриклеточных посредников, комплемента, а также вовлечение различных клеток крови и соединительной ткани в регуляцию и реализацию эффекта.
1 В роли АГ могут выступать также гормоны, биологически активные вещества (БАВ), их рецепторы молекулы адгезии, HLA-молекулы и различные фрагменты иммуноглобулинов.
| Способы уничтожения «чужого» разнообразны:
1. Специфический (тип II аллергии по классификации Gell и Coombs) и неспецифический цитолиз (тип III — иммунокомплексный) с участием антител и протеаз системы комплемента.
2. Специфический цитолиз с участием антител, неспецифических клеток-киллеров, их Fc-рецепторов и экзоцитоза внутриклеточных протеаз (АЗКЦ-антителозависимая клеточная цитотоксичность).
3. Специфический клеточный цитолиз (тип IV) при участии ТКР цито-токсических Т-лимфоцитов (ЦТЛ-Т-киллеров)
4. Неспецифический клеточный цитолиз естественными киллерами (NK — Natural killer cells).
5. Фагоцитоз опсонизированных клеток с последующим их внутриклеточным уничтожением лизосомальными ферментами и перекисными радикалами.
КЛЕТОЧНЫЕ И ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ИММУННОГО ОТВЕТА.
Морфологическим субстратом специфического иммунного ответа является лимфоидная ткань, представленная центральными лимфоидными органами (тимус, костный мозг) и периферическими (лимфоузлы, селезенка и ассоциированные с кишечником лимфоидные образования). Лимфоциты разделены на популяции: Т-, В- клетки, а также естественные киллеры.
Иммунологический ответ включает заложенные генетически взаимодействия между антигенпрезентирующими клетками (АПК) и Т-клеточными субпопуляциями в процессе реализации клеточно-опосредованного иммунного ответа (рис. 142,143), а также между Т-клетками-хелперами и В-лимфо-цитами при реализации гуморального ответа. Предшественники Т-, В-клеток и естественных киллеров развиваются из полипотентных гемопоэтических клеток. После миграции в тимус предшественники Т-клеток взаимодействуют с тимическими стромальными клетками, их растворимыми продуктами и проходят несколько стадий деленияи созревания. При этом на мембране клетки экспрессируются (появляются) молекулы, соответствующие этапу дифференцировки — кластеры дифференцировки (CD-Claster of differentiation) (табл. 223). Являясь маркерами субпопуляций, CD-молекулы выполняют роль рецепторов, в частности CD8 — для продуктов генов МНС I класса, присутствующих на всех клетках организма и являющихся знаком «своего»; CD4 являются рецепторами для молекул МНС II класса, присутствующими на АПК-клетках. Многие CD-кластеры служат молекулами адгезии (селектина-ми и интегринами), обеспечивая межклеточные контакты, передачу сигналов во внутриклеточную среду и активацию вторичных внутриклеточных посредников. CD 16,32,64 являются рецепторами для g-цепей константного участка иммуноглобулинов (три типа FcRg). Одновременно CD-молекулы могут быть
| | | Рис. 144. Взаимодействие цитотоксического Т-лимфоцита CD8+ иклетки-мишепи.
рецепторами для вирусов (например, CD4 — для вируса ВИЧ, a CD21 — для вируса Эпштепна—Барр).
Выявлено два пути дифференцировки Т клеток в тимусе: в результате первого образуются у/5 Т-клетки, роль которых до настоящего времени неизвестна, а в результате второго образуются а/р" CD3 Т-клетки, которые, взаимодействуя с молекулами II и I класса HLA на стромальных клетках, превращаются в CD4+ (предшественники хелперов) или CD8+ лимфоциты (предшественники супрессоров и цитотоксических лимфоцитов — ЦТЛ). Взаимодействие между ЦТЛ и клетками-мишенями представлены на рис.144.
Таблица 223 Основные кластеры дифференцировки (CD молекулы).*
Номер CD
| Локализация
| Функция
| CD2
| Т- и NK-клетки
| Молекула адгезии, лиганд функционального АГ лимфоцитов и CD58; рецептор к эритроцитам барана
| CD3
| Т-клетки
| В комплексе с TCR участвуют в распознавании АГ
| CD4
| Т-хелперы
| Корецептор МНС -II кл., рец. для ВИЧ
| CD5
| Т-зрелые
| Лиганд CD72 на В -лимфоцитах
| CD8
| Т-цитотоксические / супрессоры
| Корецептор МНС-1 класса
| CD11a
| Большинство лимфоидных и миелоидных клеток
| Молекула адгезии, (а-цепь LFA-1 интегрина) взаимодействует с 1САМ#-1 / CD54
| CD11D
| Гранулоциты, моноциты, NK
| Интегрин, фагоцитоз опсонизированных частиц
| CD11c
| Моноциты, гранулоцциты, NK
| др.150,95; интегрин, рецептор ЮЗЬ
| CD16
| Активированные МФ, нейтрофилы
| FcRg III для IgG, и 1д63-фагоцитоз
| CD32
| Неактивированные МФ, гранулоциты, тромбоциты, В-лимфоциты, эндотелий, клетки тро-фобласта
| FcRg ll-воспаление, АЗКЦ, фиксация ЦИК с низкой молекулярной массой
| CD64
| Покоящиеся макрофаги, нейтрофилы
| FcRg 1 — киллерные реакции типа АЗКЦ
| CD19
| В-клетки
| В комплексе с lg-рецептором участвует в передаче сигнала
| CD25
| Активированные Т, В и МФ
| IL-2Ra цепь, маркер активации
| CD28
| Активированные CD4+ клетки
| Рецептор CD80 / В7
| CD34
| Предшественники гемопоэтических клеток, эндотелий
| Сиаломуцин, лиганд для L-селектина
| CD40
| В-клетки
| Рецептор CD40L на активированных Т- клетках
| CD41
| Тромбоциты
| Рецептор фибриногена и фибронектина
| CD42
| Тромбоциты, мегакариоциты
| Рецептор фактора Виллебранда
| CD54
| Многие активированные клетки
| Молекула адгезии ICAM-1, рецептор для ринови-русов
| CD80
| Дендритные клетки, МФ, активированные В-клетки
| Костимулятор Т-клеточной активации лиганд CD28 на Т-лимфоцитах
| * CD-классификация насчитывает в настоящее время более 100 кластеров, присутствующих на различных клетках и выполняющих функции рецепторов, корецепторов, лиганд, контрлиганд для различных молекул и клеток.
# ICAM-intracellular adhesion molekule.
Таким образом, в тимусе происходят 2 важнейших процесса:
1. Отбор (селекция) клонов, способных к самораспознаванию, при этом ответ CD4+ лимфоцитов функционально ограничен (рестриктирован) присутствием МНС класса II, а ответ CD8+ рестриктирован по классу I.
2. Клональная инактивация лимфоцитов вследствие контакта с собственными антигенами, представленными в виде пептидных фрагментов в щели молекул II и/или I классов главного комплекса гистосовмести-мости на стромальных клетках тимуса (гибель «запрещенных» клонов — механизм Т-клеточной аутотолерантности).
Дальнейшую дифференцировку Т-лимфоциты проходят после миграции из тимуса в периферические лимфоидные образования. Т-хелперы могут развиваться по 2 функциональным направлениям: Т-хелперы 1-го типа (ТЫ), продуцирующие преимущественно IL-2 и интерферон гамма, Т-хелперы 2-го типа (Th2), продуцирующие IL-4, -5, -10. Цитокины сами могут определять направление дифференцировки Т-лимфоцитов. Наличие специфического (по отношению к АГ) TCR определяет клональную рестрикцию Т-лимфоцитов, то есть способность взаимодействовать лишь с конкретным антигеном, следовательно, специфичность ответа.
Предшественники В-лимфоцитов также проходят ряд этапов дифференцировки под влиянием стромальных клеток костного мозга и в результате продуктивной реаранжировки (перераспределения) генов приобретают способность синтезировать мембранный иммуноглобулин (mig). После выхода из костного мозга и приобретения migD В-клетки могут отвечать на контакт с комплементарным белковым антигеном и СБ4+Т-хелпером трансформацией в плазматические клетки. Это происходит в герминативных центрах лимфоузлов. Антигенный комплекс зрелой В-клетки состоит из антигенсвязываю-щего мембранного иммуноглобулина и ассоциированных белков, выполняющих функции трансдуктора/транспортера. Гены, кодирующие белки-трансдукто-ры, также участвуют в генетическом контроле иммунного ответа. Соматическое разнообразие клонов обусловлено генетически (мутациями), а селекция клонов осуществляется антигенами в процессе презентации и продолжается в ходе иммунного ответа. Семейство генов, кодирующих вариабельные участки тяжелых цепей, состоит из нескольких сотен. К ним следует добавить 20 генов так называемого «участка разнообразия» (diversity-D), 6 генов соединительного (joining) участка, а также семейство генов, кодирующих вариабельные участки легких цепей.
В процессе превращения полипотентной стволовой клетки в антитело-продуцирующую происходит последовательная (соблюдается иерархия) ре-аранжировка отрезков ДНК после чего становится возможной трансляция мРНК, синтез и экспрессия на клеточную поверхность молекул IgM и, таким образом, формирование незрелой В-клетки. Переход от синтеза мембрано-связанных форм к синтезу секретируемых форм требует альтернативного сплайсинга мРНК, а переход к синтезу другого изотипа происходит посредством феномена «переключения синтеза классов тяжелых цепей». Одна и та же клетка на разных стадиях дифференцировки способна продуцировать как мембранные, так и секретируемые формы иммуноглобулинов. Во время заключительной дифференцировки В-лимфоцитов вариабельность исключается, то есть каждая плазматическая клетка синтезирует и секретирует иммуноглобулин определенного изотипа и специфичности (аллельное исключение).
В-клеточный рецептор (иммуноглобулин)
. Т-клеточный рецептор (TCR) (суперсемейство иммуноглобулинов)
ИДИОТИПЫ — антигенсвязывающие участки
легкие цепи
тяжелые цепи
А
Цитоплазма клетки
Цитоплазма клетки
Рис. 145. Рецепторы для антигена па В- и Т-клетках.
Иммуноглобулины являются тетрамерами и состоят из двух тяжелых и двух легких цепей. -На поверхности В-клеток они служат рецепторами для антигенов, а секретированные антитела являются эффекторами гуморальной цммунной системы. Структура молекулы иммуноглобулина представлена на рис.145. Гипервариабельные участки легких и тяжелых цепей (идиотипы) образуют уникальную по форме полость, которую заполняет соответствующий антиген. Константные фрагменты (Fc) образованы только тяжелыми цепями (у, п., а, е, 8 соответственно IgG, IgM, IgA, IgE и IgD классам иммуноглобулинов) имеют одинаковое строение у антител одного класса/субкласса. Fc-фрагмент выполняет эффекторную функцию, так как в нем располагаются участки связи с компонентами системы комплемента. Фиксация Ig через Fc-фрагмент на клетке является сигналом ее активации/супрессии.
Рецепторы для Fc Ig различных классов имеются на всех клетках крови (кроме эритроцитов), при этом для IgG выявлены 3 типа у-рецепторов: FcRyl (CD64), FcRyll (CD32), FcRylll (CD16), через которые осуществляются многие защитные иммунные реакции: пиноцитоз иммунных комплексов, фагоцитоз опсонизированных антителами частиц, АЗКЦ и другие. Fc-рецепторы являются важными посредниками в проведении активационпых сигналов в клетку при взаимодействии с молекулами адгезии. Через указанные рецепторы иммунологические механизмы оказываются вовлеченными в регуляцию гемостаза, микроциркуляции, воспаления. Существенным представляется факт наличия FcR на клетках гипофиза, а также то обстоятельство, что учас
ток Fc-фрагмента, содержащий 4 аминокислоты (тафцин), является гормо-ноподобной структурой с тимопоэтической активностью.
Связи иммунной и эндокринной систем являются двусторонними. Гормоны контролируют экспрессию мембранных рецепторов на лимфоцитах, экспрессию HLA -молекул на клетках и пролиферацию. Эстрон, прогестерон, кортикостерон обеспечивают неспецифическую иммуносупрессию при беременности. Пролак-тин стимулирует тимус плода, а гормоны тимуса контролируют созревание Т-лимфоцитов в периферических лимфоидных образованиях.
Молекулы иммуноглобулинов и через антигенсвязывающие участки (специфически), и через Fc-фрагменты (неспецифически) осуществляют ауторегуляцию самого иммунного ответа. Специфическая ауторегуляция осуществляется через «сеть регуляторных идиотипов» (рис.146), при этом антиидиотипические антитела 1-го порядка стимулируют синтез антител к конкретному антигену, а 2-го порядка — тормозят, то есть обеспечивают угасание иммунного ответа. Неспецифическая ауторегуляция реализуется через FcRp. (присутствуют на Т-хелперах) или FcR у (присутствуют на Т-суп-рессорах /киллерах).
АТ-антиидиоти-пическое 2
Рецептор для ТТГ
Рис. 146. Гормоны, рецепторы для гормонов и идиотипы антител в роли антигенов (сеть регуляторных идиотипов).
R — рецептор; AX-R — рецептор для ацетилхолина; ТТГ — тиреотропный гормон.
Таблица 224 Цитокины.
Название ин-терлейкинов
| Источник
| Функции
| Ил-1
| Моноциты
| Костимулятор активации Т-л, пироген, стимулирует острофазовую реакцию
| Ил-2
| Т-лимфоциты
| Пролиферации! кооперация Т, В кп. и NK
| Ил-3
| Т-лимфоциты
| Пролиферация гемопоэтических клеток
| Ил-4
| Т-клетки, мастоциты
| Управляет переключением на синтез IgE
| Ил-5
| Т-лимфоциты
| Дифференцировка В-клеток и зозинофилов
| Ил-6
| Макрофаги, фибробласты
| Дифференцировка В-клеток и синтез AT, индуктор острофазового ответа, созревание мегакариоцитов, рост миеломы
| Ил-7
| Строма костного мозга
| Лимфопоэтин В-клеток, противоопухолевая цитотоксичность
| Ил-8
| Моноциты
| Воспаление! хемотаксис и активация ПМЯ
| Ил-9
| Т-хелперы
| Стимулирует хелперы и рост тучных клеток
| Ил-10
| Моноциты, Т-хелперы 2
| Ингибирует синтез цитокинов, индуцирует рост Т-клеток и тучных клеток
| Ил-11
| Т-клетки
| Эффекты ИЛ-6, фактор роста плазмоцитов
| Ил-12
| Т-клетки
| Стимулирует В-клетки, NK, моноциты, индуцирует синтез цитокинов, интерферона
| Ил-13
| Т-хелперы 2
| Имитирует влияние ИЛ-4 на синтез IgE, стимулирует пролиферацию стволовых клеток
| Ил-14
| Т-клетки
| Стимулирует рост и дифференцировку В-клеток, активация Т-и В-клеток и NK
| Ил-15
| Активированные макрофаги
| Стимулирует пролиферацию Т-клеток, дифференцировку цитотокснческих Т-клеток (ЦТЛ) и активность NK
| ФНО (TNF)
| Моноциты
| Индукция ИЛ-1, 3, 6, 10, ИНФ.ЦТЛ, молекул адгезии, ПГЕ2, КСФ, усиление фагоцитоза, активация коагуляции
| KC4>(CSF)
| Моноциты
| Колониестимулирующие факторы для гранулоцитов, макрофагов, индуцируют синтез ИЛ-1, ФНО, ИНФ, хемотаксис индуцирует экспрессию Mon.HLA-tl кл.
| Интерфероны-ИНФу
| Т-клетки
| Стимулирует цитотоксичность, прокоагулянтную активность
|
Особое место в регуляции и реализации (то есть эффекторной фазе) иммунного ответа занимают цитокины и их рецепторы. Это обширная группа растворимых медиаторов: интерлейкинов, колониестимулирующих факторов, интерферонов (табл. 224), продуцируемых, в основном, Т-лимфоцитами и моноцитами. Они характеризуются полифункциональностью, то есть один цитокин демонстрирует множество функций, направленных на различные клетки, и в то же время различные цитокины оказывают сходные эффекты. Так, ИЛ-1, -6, -8, -11 стимулируют острофазовую реакцию, одновременно участвуя в индукции иммунного ответа на различных этапах: ИЛ-1 активирует СБ4-Т-лимфоциты (хелперы), продукцию ими ИЛ-2 (а через активацию оси гипофиз-надпочечники ИЛ-1 включает гормональный механизм обратной связи — неспецифическую иммуносупрессию). ИЛ-б стимулирует дифференцировку В-лимфоцитов и синтез антител. На продукцию одних цитокинов влияют другие цитокины, образуя «цитокиновую сеть» с разнообразием эффектов, при этом ИЛ-12 индуцирует синтез провоспалительных цитокинов, а ИЛ-10 — подавляет.
Спектр эффектов цитокинов включает не только контроль пролиферации, дифференцировки лимфоидных клеток, переключение синтеза классов иммуноглобулинов (например, ИЛ-4 и ИЛ-13 ответственны за синтез IgE), но и пролиферацию гемопоэтических клеток, дифференцировку гранулоцитов, тучных клеток, хемотаксис, фагоцитоз, цитотоксичность, прокоагулянтную активность и, таким образом, одновременно осуществляют контроль за процессами иммунитета, воспаления и гемостаза.
Массовую неспецифическую активацию Т-лимфоцитов к продукции цитокинов могут вызывать так называемые суперантигены, свойственные стафилококкам, микоплазме, онкогенным вирусам, вирусу бешенства. В зависимости от преимущественной активации Т-хелперов 1 или Т-хелперов 2 меняется спектр цитокинов и возможны различные последствия: острая интоксикация, шок, аутоиммунные болезни, иммунодефициты (вследствие гибели Т-клеток от апоптоза) и онкогенез.
Необходимо отметить, что рецепторы для цитокинов («семейство цитоки-новых рецепторов») состоят из двух полипептидных цепей, лиганд специфического рецептора и общего передатчика сигнала. Наличие общего передатчика для различных цитокинов и, следовательно, общего гена, контролирующего эффекты одновременно многих цитокинов, объясняет клинику Х-сцепленного SCID (Severe combined immuodificiency disease), тяжелого комбинированного иммунодефицита (ТКИН), в случае мутации гена, кодирующего IL-2R гамма цепь. Рецепторы цитокинов, как правило, не экспрессированы постоянно на поверхности клетки, а появляются только после взаимодействия с АГ или самим цитокином. Субъединицы цитокиновых рецепторов могут секретировать-ся клеткой во внеклеточное пространство и попадать в кровоток. В этом случае их называют растворимыми рецепторами. В отличие От мембранных, они, связывая цитокины вне клетки, выполняют роль их естественных ингибиторов, поддерживающих баланс в цитокиновой сети.
Гены, участвующие в формировании иммунокомпетентных клеток, их рецепторов (в том числе и иммуноглобулиновых), цитокинов и их рецепторов, а также молекул адгезии (селектинов и интегринов), локализованы в различных хромосомах, гены HLA системы находятся на коротком плече 6-й хромосомы. Тяжелые цепи иммуноглобулинов, а также а и 8 цепи TCR кодируются генами 14-й хромосомы. Легкие цепи иммуноглобулинов кодируются генами 2-й и 22-й хромосом. Р и у цепи TCR — генами 7-й хромосомы. Генетический контроль иммунного ответа включает ряд генов, локализованных в Х- хромосоме, это проявляется при первичных ИДС, имеющих Х-сцепленное наследование. Очевидно, что генетическая природа первичных ИДС сложна и часто не идентифицирована. Что касается интерлейкинов, то в настоящее время клонированы все 15 известных интерлейкинов.
Инфекция
ИДС
СТРЕСС
вирус, ЦИК, ИЛ-1 иммунодепрессивные гормоны
Пороки развития
ПРА,поликлональные активаторы
АИЗ
ОПУХОЛИ
Нарушения кроветворения, репарации, гемостаза
Рис. 147. Связь различных форм патологии с ИДС. ИДС — имммунодефицитное состояние; ЦИК — циркулирующие иммунные комплексы; ПРА — перекрестно-реагирующие антигены; АИЗ — аутоиммунные заболевания или реакции.
Все вышесказанное (с учетом состояния естественных барьеров: кожи, слизистых оболочек и секретируемых ими веществ), свидетельствует об исключительной сложности механизмов неспецифической и специфической резистентности к инфекции, а также взаимосвязи иммунитета с механизмами клеточной пролиферации, кроветворения, гемостаза, воспаления, онкогене-за. В соответствии с этим как первичные, так и вторичные иммунодефициты проявляются клинически не только в виде инфекций, но и часто сочетаются с гемостатическими расстройствами (синдром Вискотта—Олдрича), нарушением роста хряща, процессов репарации после травм кожи и слизистых, злокачественными опухолями. Связи между различными формами патологии и иммунодефицитом представлены на рис.147.
Благодаря разнообразию иммунологических эффектов (цитолизу, блокаде, регуляции) и способов их реализации (специфический и неспецифический), а также благодаря связям с нейроэндокринной системой, иммунитет обеспечивает репродукцию, участвуя на всех ее этапах. Нарушение нормальных иммунологических взаимоотношений в системе мать-плацента-плод ведет к прерыванию беременности на различных сроках, недонашиванию, порокам развития, нарушению иммунологического созревания плода и, следовательно, к иммунологической недостаточности в неонатальном периоде, повышенной чувствительности к гнойно-септическим процессам. Иммунологические механизмы участвуют в патогенезе гестоза, а также ответственны за изоиммунные гемолитические анемии, нейтропении и тромбоцитопении.
ИММУНИТЕТ В АНТЕНАТАЛЬНОМ ОНТОГЕНЕЗЕ.
Основные элементы иммунной системы в норме полностью закладываются к 15-й неделе внутриутробного развития, однако иммунная система новорожденного нуждается в антигенном воздействии для своего созревания. Сформированный антенатально на основе генетической программы и факторов, влияющих на внутриутробное развитие, иммунологический статус новорожденного получил название первичного. Его особенности представлены в табл. 225. Первичный иммунологический статус здорового новорожденного характеризуется поразительной биологической целесообразностью: высокое абсолютное содержание Т-0 лимфоцитов и Т-супрессоров при низком уровне ЦТЛ и NK отражает, с одной стороны, потребность плода в поддержании иммуносупрессии и предотвращении преждевременных родов, а с другой стороны, потенциальную готовность получить в результате антигенной стимуляции и дифференцировки (без пролиферации) необходимые субпопуляции клеток. Этой же цели служит низкая экспрессия молекул HLA-II класса, препятствующая межклеточной кооперации, продукции цитокинов и, таким образом, индукции иммунного ответа на материнские антигены. Транспла-центарно поступивший IgG выполняет одновременно ряд функций: обеспечение специфического пассивного иммунитета и торможение активного ан-тителообразования, то есть поддержание иммуносупрессии через FcR гамма на CD8+ Т лимфоцитах. В настоящее время обсуждают также возможность стимуляции активного специфического иммунитета у плода и новорожденного через идиотипы антиидиотипических AT 1 (см. рис. 146), являющиеся копией антигенных детерминант микроорганизмов, с которыми мать имела контакт. Супрессорная направленность иммунологического статуса здорового новорожденного на фоне интенсивной постнатальной антигенной нагрузки, возможно, отражает эволюционно сформированный механизм защиты от повреждающего действия циркулирующих иммунных комплексов. Отсутствие свободного транспорта IgM от матери (к данному классу относят естественные материнские антитела, в том числе групповые изогемагглютинины) предотвращает ГБН по АВО в случае гетероспецифической (разные группы крови матери и ребенка) беременности. Низкий уровень пропердина «уравновешивается» высокой концентрацией лизоцима.
Таким образом, первичный иммунологический статус здорового новорожденного оптимально соответствует ситуации «плод-новорожденный», но по сравнению с иммунитетом взрослого и возможностям противостоять инфекционной агрессии, он расценивается как иммунодефицитное состояние (ИДС) переходного периода. В литературе есть немногочисленные работы, в которых выявлены Т-лимфоциты матери в крови новорожденных. Роль их не вполне ясна. Однако это — аргумент против широкого применения иммуностимуляторов в неонатальном периоде.
В целом, онтогенез иммунной системы отражает филогенетические этапы развития от клеточного к гуморальному: новорожденный способен к реакциям гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ), но не к оптимальной продукции антител, при этом первым начинается синтез эволюционно более раннего класса — IgM. Такая же последовательность сохраняется и в динамике формирования специфического иммунного ответа на первый контакт с антигеном (первичный иммунный ответ): от клеточного к гуморальному и от IgM к IgG и IgA.
Преждевременная стимуляция иммунной системы плода в результате ВУИ или изоиммунизации, спровоцированной гипоксией, нарушает баланс в системе «мать—плод» со всеми вытекающими последствиями: недонашиванием, ИДС, пороками развития нервной и сердечно-сосудистой систем, онкогенно-и аутоиммунно-опасной ситуациями, склонностью к аллергии 1-го типа и им-мунокомплексным повреждениям. Одновременно повышается продукция IgM.
Первичный иммунологический статус может быть генетически иммуноде-фицитным, аутоиммунным, атопический. И для первично атопического, и для первично аутоиммунного статусов характерно низкое содержание IgA и Т-супрессоров.
ПЕРВИЧНЫЙ ИММУННЫЙ ОТВЕТ.
Вторичный иммунологический статус формируется па основе первичного статуса после контакта с антигеном (первичный иммунный ответ). Продукты бактериальных клеток (захваченных, убитых, частично переваренных фагоцитами в месте их попадания через поврежденные барьеры и транспортированных в регионарные лимфоузлы) поглощаются путем эндоцитоза антигенпрезентующими клетками (АПК). Обработка антигена в АПК до минимально антигенных фрагментов называется процессированием АГ. Она диктуется полидетерминантностыо большинства природных антигенов. Далее процессированный АГ перемещается в специализированный компартмент (участок), где связывается с молекулами HLA-II кл. и в виде комплекса транспортируется на мембрану АПК. Антигенпрезентующими клетками чаще всего служат моноцитарно-макрофагальные клетки, зрелые В-лимфоциты, но могут быть и клетки Лангерганса в коже, клетки глии, эндотелия, синовиальных оболочек и другие.
Взаимодействие АПК с Т-клетками осуществляется через комплекс TCR/ CD3, при участии молекул адгезии: ICAM (Intracellular adgesion molecule-внутриклеточная молекула адгезии) и LFA-(Lymphocyte functional antigen-функциональный антиген лимфоцитов), которые взаимодействуют друг с другом, связывая мембранные структуры Т-лимфоцитов и АПК клеток, и играют роль дополнительного сигнала в активации клеток.
Генетическая неполноценность молекул LFA-1 — причина «синдрома дефицита адгезии лейкоцитов*-, а дефект другой молекулы адгезии — CD40 выявлен при гипер-IgM синдроме. Презентация АГ является фактором селекции (выбора клона лимфоцитов с идиотипом, комплементарным АГ для последующего его накопления путем пролиферации с помощью цитокина ИЛ-2). Селекция продолжается в ходе иммунного ответа, что повышает аффинность антител и соответственно напряженность иммунитета.
Механизм активации пролиферации является многоступенчатым: фосфо-рилирование СОЗ-рецептора инициирует каскад активации кальций-фосфа-тидилинозитолового сигнального пути с участием протеинкиназы С, мобилизацией Са++ из внутриклеточных запасов с последующим включением ферментов (кальмодулин-зависимых). Активация протеинкиназы С приводит к экспрессии ряда факторов транскрипции, необходимых для синтеза ИЛ-2, и, таким образом, пролиферации Т-клеток. Для оптимальной экспрессии IL-2, кроме перекрестного связывания TCR/CD3, CD4 с МНС класса II (la-антигеном), необходимо вовлечение костимулирующей молекулы CD28 Т-хелпера и ее контррецептора — B7(CD80) на поверхности антигенпрезен-тующей клетки, что усиливает продукцию' ИЛ-2.
Роль различных ферментов и путей активации находит свое отражение в патогенезе некоторых первичных иммунодефицитных состояний. Так, дефицит протеин-киназы, ассоциированной с зета-цепью TCR (ZAP-70), приводит к дефициту CD8+ и нарушению функций CD4+ лимфоцитов (комбинированное ИДС). Дефицит гамма цепи рецептора ИЛ-2 (как уже отмечалось выше) вызывает Х-сцепленную форму тяжелой комбинированной иммунологической недостаточности (ТКИН).
Антигенный рецептор В-лимфоцитов передает сигналы к внутриклеточным посредникам с помощью аналогичных TCR-механизмов. Функцию CD3 молекулы Т клеток у В-лимфоцитов, по-видимому, выполняет специфический для них CD 19, связанный с мембранным Ig рецептором и содержащий в своем цитоплазматическом «хвосте» участок, активирующий фосфолипазу-3-киназу.
Итогом первичного иммунного ответа является накопление спектра специфических ЦТЛ и спектра антител, то есть в крови циркулируют разнообразные по специфичности клетки и антитела, что объясняется полидетерми-нантностью большинства чужеродных белков. Одновременно повышается содержание NK-клеток, цитокинов, активных компонентов системы комплемента, возрастает активность фагоцитов, меняется клеточный и белковый состав крови (белки острой фазы), повышается прокоагулянтная активность. Однако не всегда формируется готовность к повторной встрече с антигеном в виде иммунитета. Возможно развитие сенсибилизации, что при последующем контакте с антигеном реализуется в виде различных типов аллергии, а также толерантности. От чего зависит результат первичного иммунного ответа? Прежде всего от наследственных факторов, в том числе и наличия определенных аллелей и гаплотипов HLA (табл. 226). Имеет значение химическая структура АГ, его молекулярная масса, доза, путь проникновения (через естественные барьеры или непосредственно в кровь), участие адъювантов. На характер и силу иммунологического ответа влияют: эндокринный статус, питание, сопутствующие инфекции, стресс, лекарственные препараты и многие другие факторы. Несостоятельность фагоцитарного звена препятствует эффективной элиминации АГ и способствует накоплению ЦИК.
Вторичный иммунный ответ отличается ускоренной пролиферацией клеток памяти и синтезом сразу антител IgG класса. Особенностью реакции новорожденного на первый контакт с антигеном является отсутствие клеток памяти и появление их после повторных контактов (необходимость ревакцинации!).
ФУНКЦИИ HLA СИСТЕМЫ.
Система гистосовместимости играет главную роль в межклеточных взаимодействиях, определяющих:
1) способность к распознаванию «своего и чужого»;
2) морфогенез в антенатальном периоде через экспрессию HLA-антигенов и продукцию AT к ним;
3) контроль силы иммунного ответа через Ir-гены (immune respons gene — ген иммунного ответа HLA-II класса);
4) контроль цитотоксичности (противовирусной защиты и т. п.);
5) контроль аутотолерантности, следовательно предрасположенности к аутоиммунным расстройствам;
6) генетический контроль активности системы комплемента;
7) генетический контроль уровня тестостерона и чувствительности к стероидам;
8) участие в репродукции;
9) участие в клеточной адгезии.
Статистическая связь HLA-антигенов и заболеваний представлена в табл. 226. Относительный риск заболевания определяют по формуле:
частота признака у больных х (1- частота признака в контрольной группе) частота признака в контроле х (1- частота признака у больного)
Биологический смысл этого показателя — определение степени риска развития заболевания у носителей антигена HLA по сравнению с индивидами, не несущими данный антиген.
Анализ таблицы свидетельствует о положительной корреляции между частотой встречаемости определенных HLA-антигенов и заболеваний. Подавляющее большинство HLA-ассоциированных болезней являются в той или иной степени иммунопатиями, при которых проявляется аутоиммунный или иммунодефицитный компонент. Генетически обусловленный риск заболевания при наличии определенных генов HLA, по-видимому, имеет различный механизм. «Молекулярная мимикрия» — одна из гипотез, предполагающая структурное сходство HLA-детерминант и антигенов некоторых патогенных возбудителей, вследствие чего организм проявит к последним толерантность как к «своим». Подобный механизм имеет место при анкилозирующем спондилите: антигенная детерминанта В27 имеет фрагмент, аналогичный поверхностному антигену Kliebsiella, что делает невозможным формирование иммунного ответа на данный микроорганизм. Таким образом, имеется непосредственное включение HLA-молекул в патогенез болезни, что резко повышает риск заболевания при наличии В27.
Однако в подавляющем большинстве ассоциированных с HLA заболеваний механизм другой, наиболее вероятным представляется сильное неравновесное сцепление определенных аллелей DR с аллелями Ir-гена (предполагается многоаллельность данного гена), контролирующего характер иммунного ответа через процесс презентации антигена. DR3 и DR4-aллeли могут, по мнению Ю. М. Зарецкой, служить маркерами слабого в целом типа первичного иммунного статуса. СшЗ-положительные лица характеризуются низким уровнем иммунного ответа на вакцинацию против оспы, у А5-положительных — на антигены стрептококков in vitro, у В\у1б-положительных — на вакцинацию против гриппа группы А. На роль 1г генов указывает ассоциация между антигеном Е амброзии и определенным гаплотипом HLA у лиц, страдающих аллергией к амброзии. Иммунологические феномены, находящиеся под контролем Ir-гена, опосредуются Т-хелперами, но существуют эффекты, опосредуемые через Т-супрессоры, в частности, неотвечаемость на пыльцу кедра продукцией IgE. Наличие среди HLA-ассоциированных болезней лимфопро-лиферативных и пороков развития согласуется с концепцией несостоятельности иммунологического контроля морфогенеза и онкогенеза.
| | |
ПЕРВИЧНЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТЫ.
Иммунодефициты (ИД) — снижение функциональной активности основных компонентов системы иммунитета, ведущие к нарушению антигенного гомеостаза организма и прежде всего снижению способности организма защищаться от микробов и проявляющееся в повышенной инфекционной заболеваемости. Особого внимания требует точная номенклатура и стандартизация диагностических критериев ИД, ибо открытия в области молекулярных механизмов иммунитета и генетических основ ИД совершаются постоянно и зачастую первоначальные описания и представления о патогенезе ИД не соответствуют современным иммунологическим технологиям. Комитет экспертов ВОЗ по первичным ИД (ПИД) в связи с этим собирается каждые 3 года и формулирует уточненные представления о ПИД. В России Минздравом РФ, Межведомственным научным советом по иммунологии и Государственным научным центром — Институтом иммунологии РФ изданы стандарты диагностики и лечения «Иммунология и аллергология» (СтИА) под ред. акад. РАМН Р. М. Хаитова (М., ГЭОТАР-МЭД, 2001,95 с), которыми и следует руководствоваться в практической работе с больными, у которых подозревают или диагностирован ИД, атопическая болезнь. ИД делят на первичные (ПИД) и вторичные (ВтИД).
Первичные иммунодефициты — врожденные (генетические или эмбрио-патии) нарушения системы иммунитета с дефектами одного или нескольких ее компонентов, а именно: клеточного или гуморального иммунитета, фагоцитоза, системы комплемента. В настоящее время идентифицированы многие десятки врожденных дефектов системы иммунитета, но очевидно, что действительное число ПИД значительно больше. Скрининг на ИД требует исследования у пациента состояния В-клеточных, Т-клеточных и комбинированных В- и Т-клеточных функций. Необходимо определение систем биологической амплификации (комплемента, цитокинов) и базисных эффектор-ных механизмов (фагоцитоза и воспалительного ответа) (СтИА, 2001).
Классификация.
Классификация включает: комбинированные иммунодефициты, преимущественно антительные дефекты (недостаточность системы В-лимфоцитов); преимущественно Т-клеточные дефекты; недостаточность системы комплемента; дефекты фагоцитоза. Отдельно рассматриваются иммунодефициты, связанные или вторичные по отношению к другим заболеваниям, вызванным хромосомной нестабильностью, хромосомными дефектами, общей задержкой роста, аномалией скелета, поражением кожи, врожденными нарушениями метаболизма, гиперкатаболизмом иммуноглобулинов.
Генетический дефект может быть реализован на стадии стволовой клетки, дифференциации Т и В лимфоцитов, созревания плазматических клеток или их кооперации в иммунном ответе в связи с дефектом специфических рецепторов, дефектом молекул адгезии и их лиганд, дефектом цитокинов и их рецепторов, а также дефектом генов, кодирующих ферменты вторичных внутриклеточных посредников.
Распространение
Распространение первичных наследственных иммунодефицитных состояний точно не установлено. По данным литературы, селективный дефицит иммуноглобулина А встречается 1:300-700 человек; дефицит IgM — 1:1000; тяжелый комбинированный иммунодефицит — 1: 20 000-50 000 населения; агаммаглобулинемия Брутона — 1: 100 000; синдром Вискотта—Олдрича — 1: 200 000; дефицит аденозин-дезаминазы (АДА) — 1: 700 000 человек. Суммарная частота наследственных форм ИДС составляет около 2:1000.50-75% общего количества больных с первичными ИДС составляют дети с дефектом В-лимфоцитов, 5-10% — Т-клеточного иммунитета, а остальные (из идентифицируемых форм) составляют комбинированные ИДС. Дефект фагоцитоза встречается 1: 2000-3000, комплемента — 1: 1500-3000. Частота минорных транзиторных форм ИДС не установлена.
Клиническая картина.
Клиническая картина ИДС имеет ряд общих черт:
1. Рецидивирующие и хронические инфекции дыхательных путей, придаточных пазух, кожи, слизистых оболочек, желудочно-кишечного тракта, часто вызываемые оппортунистическими бактериями, простейшими, грибами, имеющие тенденцию к генерализации, септицемии и торпид-ные к обычной терапии.
2. Гематологические дефициты: лейкоцитопении, тромбоцитопении, анемии (гемолитические и мегалобластические).
3. Аутоиммунные расстройства: СКВ-подобный синдром, артриты, склеродермия, хронический активный гепатит, тиреоидит.
4. Нередко ИДС сочетается с аллергическими реакциями 1-го типа в виде экземы, отека Квинке, аллергическими реакциями на введение лекарственных препаратов, иммуноглобулина, крови.
5. Опухоли и лимфопролиферативные заболевания при ИДС встречаются в 1000 раз чаще, чем без ИДС.
6. У больных с ИДС часто отмечают расстройства пищеварения, диарей-ный синдром и синдром мальабсорбции.
7. Больные с ИДС отличаются необычными реакциями на вакцинацию, а применение у них живых вакцин опасно развитием сепсиса.
8. Первичные ИДС часто сочетаются с пороками развития, прежде всего с гипоплазией клеточных элементов хряща и волос. Кардиоваскулярные пороки описаны, главным образом, при синдроме Ди Георге.
По характеру возбудителей инфекций (преимущественно бактериальные или преимущественно вирусные и микобактериальные) можно заподозрить дефект гуморального или клеточного звеньев иммунитета. Так, освобождение организма от микробов, киллинг которых успешно осуществляется в фагоцитах, обеспечивается главным образом механизмами гуморального иммунитета (В-клеточного). Микроорганизмы, не погибающие в фагоцитах: микобактерии, микоплазмы, простейшие, а также вирусы, уничтожаются вместе с клеткой путем специфического и неспецифического цитолиза, контролируемого Т-лимфоцитами. Так как среди Т-клеток имеются как регулятор-ные, так и эффекторные субпопуляции, то дефект ранних стадий их дифференцировки или дефект общего звена в трансдукции сигнала к внутриклеточным посредникам может проявиться в виде нарушений и клеточного иммунитета, и в синтезе антител на тимусзависимые антигены.
Диагностика первичного иммунодефицита.
При персистирующих или повторных инфекциях, вызванных необычными или оппортунистическими микроорганизмами, следует подозревать первичный или вторичный иммунодефицит. Особенно характерным являются хронические рецидивирующие кандидозы кожи и слизистых оболочек, инфекции, вызванные простейшими. Задержка роста, стойкая гипотрофия, диарей-ный синдром, экзема, необъяснимый гематологический дефицит свидетельствуют в пользу ИДС. Вероятность диагноза иммунодефицита возрастает, если в семье в данном или предыдущем поколениях уже наблюдались подобные заболевания, а также случаи смерти детей в раннем детском возрасте.
Скрининговое исследование следует начинать с количественного определения основных клеточных популяций Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов, гра-нулоцитов и моноцитов. Следует определить концентрацию сывороточных иммуноглобулинов, включая IgM, IgG, IgA и IgE. Анализ основных эффск-торных механизмов должен включать систему комплемента, фагоцитоз и воспалительную реакцию. Оценку антительного ответа можно провести после иммунизации и однократной ревакцинации вакцинами дифтерии/столбняка. У неиммунизированных детей рекомендуют определение уровня «естественных» антител: а и Р изогемагглютининов, антистрептолизина, бактерицидных антител против Escherichia coli. Для оценки гуморального ответа на углеводные антигены применяют пневмококковый полисахарид, однако они противопоказаны детям младше 2 лет, а у детей до 5 лет интерпретация результатов затруднена.
Т-клеточный иммунитет можно исследовать на основании ответа лимфоцитов периферической крови на фитомитогены и универсальные антигены in vitro.
Бактерицидность фагоцитов оценивают по степени восстановления нит-росинего тетразолия (НСТ) после обработки клеток стимуляторами фагоцитоза или по оценке киллинга микроорганизмов, или продукции перекисных радикалов с помощью хемилюминесценции.
Воспалительную реакцию можно оценить путем измерения хемотаксиса и хемокинеза, а также продукции и секреции отдельных воспалительных цитокинов.
Количество В-лимфоцитов можно оценить на основании мембраносвязан-ных иммуноглобулинов или при использовании моноклональных антител к специфическим В-клеточным антигенам: CD 19 и CD20! Аналогичным методом определяют содержание субпопуляций Т-лимфоцитов: анти-СОЗ-анти-тела метят все Т и NK клетки, анти-С04 антитела выявляют хелперы/индук-торы, анти-CDe — супрессоры/киллеры. Активированные Т-лимфоциты можно подсчитать с помощью моноклональной сыворотки против CD25 (IL-2Ra) или против CD71 (рецептора к трансферрину), а их активность — по концентрации IL-2 в супернатантах, активированных фитогемагглютинином мононуклеарных клеток.
Для диагностики и классификации ИДС всегда необходим анализ крови, а в некоторых случаях пункция костного мозга. У большинства больных с тяжелым комбинированным иммунодефицитом (ТКИД) имеется стойкая лим-фопения (менее 1 х 109/л). Нормальное количество лимфоцитов не исключает ТКИД. Для больных с общей вариабельной иммунной недостаточностью и селективным дефицитом IgA показано исследование ткани кишечника иммунопатологическими и гистологическими методами на предмет выявления плазматических и лимфоидных клеток (в норме эти клетки находят в биопта-тах кишечника у здоровых детей старше 15-20 дней).
Специальные исследования: при подозрении на ТКИД или Т-клеточные дефекты обязательно определение уровня аденозиндезаминазы (АДА) и пу-риннуклеозидфосфорилазы (ПНФ) эритроцитов у всех пациентов. У больных с неврологическими заболеваниями и при атаксии с телеангиэктазией (AT) полезно определение концентрации a-фетопротеина в крови (она повышена у 95% больных с AT), а также исследование хромосом. У больных с ТКИД необходимо исследовать экспрессию молекул главного комплекса ги-стосовместимости (МНС-П класса) на мононуклеарных клетках для исключения дефицита МНС И.
Комбинированные иммунодефициты (CID).
Комбинированные иммунодефициты включают в себя группу заболеваний, клинически и иммунологически характеризующуюся дефектом как Т-, так и В-лимфоцитов. Диагностические критерии обычно включают начало заболевания в раннем возрасте в виде тяжелых, потенциально смертельных инфекций, глубокое нарушение клеточного иммунитета, дефицит антител и лимфопению. Клинически выявляют: задержку роста и моторного развития, персистирующие, вялотекущие, упорные инфекции, вызванные низковирулентными микроорганизмами (например, Candida, Pneumocystis carinii, cytomegalovirus), что требует дифференциальной диагностики с ВИЧ-инфекцией у младенцев.
Тяжелая комбинированная иммунная недостаточность (ТКИД) представляет собой гетерогенную группу состояний с вариабельными клинико-лабораторными проявлениями. Выделяют 2 генетических варианта: Х-сцеп-ленную и аутосомно-рецессивную. При Х-сцепленных формах наблюдают ""нормальное и даже повышенное содержание циркулирующих В-клеток. Уровень сывороточных иммуноглобулинов, как правило, снижен. При большинстве вариантов ТКИНимеется гипоплазия тимуса («швейцарский тип», синдром Незелофа, синдром Оменна), однако, при синдроме Гуда наблюдается тимома, но во всех случаях отмечен дефицит Т-лимфоцитов. Генетической основой Х-сцепленной ТКИД является мутация гена, кодирующего у цепь (общую) рецепторов: ИЛ-2, 4,7,9,15. В 1995 г. у больных с аутосомно-рецес-сивной формой ТКИД была открыта мутация в гене Т-клеточной протеинки-назы (Jak3), участвующей во внутриклеточной передаче сигнала от цитоки-новых рецепторов, несущих у цепь, то есть при обоих генетических вариантах тяжелой комбинированной иммунологической недостаточности выявлена несостоятельность одного и того же сигнального пути, что и объясняет сходство клинических проявлений ТКИД.
Дефицит аденозиндезаминазы (АДА) наследуют аутосомно-рецессивно. Генетический дефект вызван мутациями в пределах гена 20-й хромосомы, кодирующего АДА. Прогрессивно снижаются уровни Т- и В-клеток и иммуноглобулинов в связи с накоплением токсических метаболитов (dATO и S-аденозилгомоцистеина), ингибирующих рибонуклеотидредуктазу и, таким образом, синтез ДНК и пролиферацию клеток. С иммунологическими дефектами ассоциированы аномалии хрящей (ребер, лопаток, таза). Диагноз ставят на основании обнаружения в моче дезоксиаденозина и отсутствия в лизатах эритроцитов фермента аденозиндезаминазы.
Дефицит пуриннуклеозидфосфорилазы (ПНФ) является результатом мутации гена, локализованного в 9-й хромосоме и ответственного за синтез данного фермента. Токсический метаболит — гуанозинтрифосфат (dTTO), накапливающийся в результате дефицита фермента, нарушает пролиферацию клеток. Т-лимфоциты более чувствительны к drTO, чем В-лимфоциты, и поражаются в большей степени. В этом состоит иммунологическое различие между дефицитами АДА и ПНФ. Ассоциированными признаками являются: аутоиммунные гемолитические анемии и неврологические симптомы в виде судорог, спастической тетраплегии, атаксии.
Дефицит молекул II класса МНС («синдром лысых лимфоцитов»). Это гетерогенная группа заболеваний (выделено, по крайней мере, 3 подгруппы), обусловленных дефектом в белках, запускающих транскрипцию молекул
II класса, в результате чего нарушается функция распознавания антигена с участием СЕМ+лимфоцитов. При этом содержание Т- и В-клеток существенно не изменено, но уменьшена субпопуляция Т-хелперов, нарушен клеточный иммунитет и синтез антител. Иммунологические расстройства ассоциируются с задержкой развития и затяжной диареей.
Ретикулярная дизгенезия — это редкое, наследуемое по аутосомно-рецес-сивному типу заболевание. Оно является результатом нарушения созревания как лимфоидных, так и миелоидных предшественников (дефект стволовой клетки). Заболевание характеризуется резко выраженной лимфопенией, гра-нулоцитопенией, тромбоцитопенией, септическим течением инфекционного процесса с летальным исходом в первые недели жизни.
Дефицит CD3ywm CD3e протекает при нормальном содержании в крови Т-, В-клеток и иммуноглобулинов. В связи с различной степенью экспрессии CD3 рецепторов на мембране Т-клеток клинические проявления такого дефицита вариабельны даже в одной семье.
Дефицит CD8 лимфоцитов встречается редко, наследуется аутосомно-рецессивно, обусловлен мутацией гена, кодирующего протеинкиназу, ассоциированную с £-цепью Т-клеточного рецептора (ZAP70), и участвующего в передаче сигнала в клетку. Количество С04+клеток нормально или повышено, но они функционально неактивны. Трансплантация костного мозга у некоторых детей привела к коррекции дефицита.
Комбинированные иммунодефициты, связанные с другими крупными дефектами.
В данную группу включены заболевания, при которых иммунодефицит является одним из основных синдромов, но не единственным.
Синдром Вискотта—Олдрича является Х-сцепленным заболеванием, клинически характеризующимся триадой признаков: рецидивирующими инфекциями, атопическим дерматитом и геморрагическим синдромом вследствие тромбоцитопении. В основе лежит дефект цитоскелета гемопоэтических стволовых клеток. Дефектный ген локализуется в коротком плече Х-хромосомы. Ген клонирован, он кодирует белок, состоящий из 501 аминокислоты и названный белком синдрома Вискотта—Олдрича (функция его Пока неизвестна). Поверхностные гликопротеиды мембран лейкоцитов и тромбоцитов нестабильны. Лимфоциты при сканирующей микроскопии имеют характерный «лысый» вид (это может быть использовано для пренаталь-ной диагностики). Количество В-лимфоцитов нормальное, но продукция антител (в первую очередь IgM) нарушена, особенно к полисахаридным антигенам. Далее развивается прогрессирующая лимфопения, преимущественно за счет Т-лимфоцитов.
Нарушение иммунологического контроля аутотолерантности и онкогене-за реализуется в виде присоединения аутоиммунных расстройств (тяжелый васкулит, гломерулонефрит) и злокачественных лимфоретикулярных опухолей. В крови отмечают низкий титр изогемагглютининов и 80% тромбоцитов имеют диаметр менее 2 мкм. Уровни иммуноглобулинов, сыворотки крови: IgG — норма, IgM — снижен, IgA и особенно IgE — высокие. Заболевание проявляется в младенческом или раннем детском возрасте, прогноз, как правило, неблагоприятный.
Атаксия-телеангиэктазия (синдром Луи-Бар). Имеет аутосомно-рецессивный тип наследования. В его основе лежат нарушения регуляции клеточного цикла, приводящие к хромосомной нестабильности и высокой чувствительности к ионизирующей радиации (последнее может быть использовано для пренатальной диагностики). В лимфоцитах выявляют поломки хромосом, инверсии, транслокации, затрагивающие участки генов Т-клеточного рецептора и комплекса генов иммуноглобулинов.
Клинически синдром проявляется в виде прогрессирующей мозжечковой атаксии, мелких гемангиом (особенно на мочках ушей и склерах) и, наконец, у 70% больных развивается иммунодефицит в виде рецидивирующих сино-пульмональных инфекций, хотя и не всегда в раннем детстве. Общий риск опухолей у гетерозигот повышен в 3,5 раза. Смерть обычно наступает в молодом возрасте, чаще всего от злокачественных новообразований. Заболевание имеет очень много генетических вариантов (идентифицировано уже 6 групп). Иммунологически отмечают вариабельное снижение иммуноглобулинов и Т-лимфоцитов. Характерным признаком данного синдрома является очень высокий уровень а-фетопротеина.
Аномалия Ди Георге (Ди Джорджи). Является эмбриопатией с повреждением развития тимуса и множественными органными дефектами. У 80-90% пациентов имеется делеция 22-й хромосомы, сочетающаяся с симптомокомп-лексом: пороки сердца + патология лицевого скелета + гипоплазия тимуса + «расщепление неба» + гипокальциемия из-за гипоплазии околощитовидных желез (так называемый CATCH— акроним из названий вовлеченных органов). Характерные черты лица (диспластичные ушные раковины, гипертело-ризм, широкая переносица, «рыбий рот», антимонголоидный разрез глаз, мик-рогнатия, расщелина неба), частые судороги в связи с гипокальциемией, сердечная недостаточность позволяют предположить диагноз. Инфекции не являются ведущим симптомом. Только у 20% больных снижено количество п функция Т-лимфоцитов, но характерна диссоциация между низким уровнем NK-клеток и повышенным В-лимфоцитов. Уровни Ig — норма. Со временем у выживших детей возможно приобретение естественным способом функциональных Т-лимфоцитов и коррекция иммунодефицита. Прогноз в этом случае зависит от возможности корригировать порок сердца, гипокальциемию. У всех выживших в первый месяц жизни больных имеется грубая задержка нервно-психического развития.
Комбинированные иммунодефициты могут сопутствовать множеству врожденных и наследственных заболеваний: хромосомной нестабильности с дефектами репарации (например, синдром Блума, анемия Фанкони); хромосомным дефектам (например, синдром Дауна, синдром Тернера); аномалии скелета; иммунологической недостаточности с общей задержкой роста (например, синдромы: Дубовица, Шимке, Гетчинсона—Гилфорда, Грисцелли); иммунодефициты с дерматологическими дефектами (например, врожденный дискератоз, энтеропатический акродерматит, синдром Нетертона, синдром Папийона—Лефевра); наследственным дефектам метаболизма (например, дефицит транскобаламина 2, метилмалоновая ацидемия, наследственная оро-товая ацидурия, биотин-зависимая недостаточность карбоксилазы, маннози-доз, болезнь накопления гликогена lb типа, синдром Чедиака—Хигаси); гиперкатаболизму иммуноглобулинов; другим: гипер-IgE синдром (Иова); хронический кожно-слизистый кандидоз; наследственная или врожденная аспления.
Преимущественно Т-клеточные дефекты.
Кроме иммунодефицитных состояний, включающих дефект Т-сис-темы и изложенных в разделе комбинированных ИДС, описаны отдельные случаи первичных иммунных дефектов с нарушением функций субпопуляций Т-лимфоцитов.
Первичный дефицит CD4 клеток, сопровождающийся прогрессивным снижением С04+Т-лимфоцитов, поражением клеточного иммунитета (не связанным с ВИЧ инфекцией) и проявляющийся клинически в виде крипто-коккового менингита и кандидоза ротовой полости. Генетика и патогенез этого нарушения не выяснены. Рекомендуют оценку количества CD4+ у других членов семьи.
Первичный дефицит CD7 Т-клеток. У ребенка с ТКИН был описан дефицит CD7+T -лимфоцитов. Генетическое наследование не установлено.
■ Дефицит ИЛ-2 описан у ребенка с ТКИН при нормальном количестве циркулирующих Т-клеток. Установлена неспособность к транскрипции гена $Л-2. Тип наследования этого дефекта не установлен.
, Множественная недостаточность цитокинов. Описан ребенок с Т/КЙН, страдающий дефицитом ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5 и у-интерферона. В его клетках отсутствовал ядерный фактор активированных Т-клеток (промотер). Генетика дефекта еще не известна.
Дефект передачи сигнала. У нескольких детей с ТКИН выявлено нарушение кальциевого потока и синтеза диацилглицерола после антигенной стимуляции их Т-клеток. Генетика не выяснена.
Иммунодефициты с преимущественным дефектом синтеза антител.
Х-сцепленная агаммаглобулинемия (болезнь Брутона) известна как первая описанная форма иммунодефицита (1952 г.). Наследуется рецессивно, встречается у мальчиков и начинает проявляться на первом году жизни в виде рецидивирующих гнойных инфекций: бронхолегочной системы (бронхиты, пневмонии), ЛОР-органов (гнойные отиты, синуситы), кишечника (энтериты, колиты), глаз (конъюнктивиты), кожи (пиодермии), лимфоузлов (лимфадениты). Обычно миндалины у этих детей гипоплазированы, лимфоузлы часто не пальпируются. Генетический дефект локализуется на длинном плече X хромосомы и заключается в мутации ранее неизвестного гена цитоплазматической протеинкиназы, обозначаемой как btk (Bruton tirosine kinase, или В-клеточная тирозинкиназа).
Диагностическими критериями являются: выявленная по крайней мере двукратно низкая концентрация в крови всех изотипов иммуноглобулинов в результате отсутствия синтеза антител (уровень IgG — менее 2 г/л, а на первом году — менее 1 г/л, уровни IgA и IgM у детей школьного возраста менее 0,2 г/л), низкое количество циркулирующих В-клеток (обычно менее 5/1000 лимфоцитов). В лимфоузлах, даже после повторных иммунизации, отсутствуют терминальные центры и плазматические клетки. Структура вилочковой железы, количество и функция Т-лимфоцитов не изменены, у части детей повышен уровень Т-супрессоров. Для больных детей характерны рецидивирующие инфекции, вызванные пневмококками, гемофильной палочкой, стрептококками и стафилококками на фоне отсутствия лейкоцитоза даже при тяжелом течении. Устойчивость к вирусным инфекциям в целом сохранена, хотя встречаются случаи тяжелых энтеровирусных полирадикулоневритов и поствакцинального полиомиелита. У старших детей часто развиваются брон-хоэктазы, фиброз легких, легочное сердце, возможен сепсис.
Дата добавления: 2014-10-03 | Просмотры: 1047 | Нарушение авторских прав
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 | 44 | 45 |
|