АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Особенности токсического вещества

— характеристика яда: наличие свободных активных групп радикалов, аффинность к сорбенту, конфигурация и размер молекулы вещества, связь с белками й гидрофильность;

— фармакокинетика яда, улучшающая адсорбцию: медленное распределе­ние, малый объем распределения;

— характеристика адсорбента и мембраны: наличие на поверхности ак­тивных функциональных групп, развитая пористая структура, конфи­гурация пор, аффинность к яду, структура поверхности, покрытие по-, верхности;

— параметры процедуры: большее поглощение при низкой скорости экст­ракорпорального кровотока и большом суммарном объеме перфузии (4-6 ОЦК), рН крови, ее температура и вязкость.

Методы афереза в большей степени эффективны при отравлениях токси­ческими веществами, хорошо растворимыми в липидах, имеющими высо­кий процент связи с белками плазмы крови и замедленное распределение: дифенин, дигоксин, тобрамицин; препараты с летальным синтезом — туба-зид (переход в изониозиды). Отравления (З-блокаторами, такими как: обзи-дан, тимолол — требуют интенсивного плазмообмена (в сутки не менее 3 ОЦП больного). Заменную трансфузию крови, как метод гемафереза при острых отравлениях, в настоящее время применяют редко. Одним из немно­гих показаний к ее использованию осталось лечение интоксикаций метгемо-глобинообразователями.

Нередко при острых отравлениях целесообразно сочетать различные мето­ды экстракорпоральной детоксикации одновременно либо менять их в процес­се лечения. Так, при отравлениях ФОС показано максимально раннее приме­нение сорбционных методов с последующим присоединением плазмафереза. Аналогичной тактики следует придерживаться при терапии острых отравле­ний препаратами железа.

Осложнения методов искусственной физико-химической детоксикации.

Осложнения сосудистого доступа: повреждение, воспаление кровеносного сосуда, экстравазация.

Осложнения экстракорпоральной циркуляции: нарушение притока и отто­ка крови, повреждение или разгерметизация экстракорпорального контура, артериальная гипотензия, ознобы.

Осложнения искусственной гипокоагуляции: кровотечения и тромбоз.

Специфические осложнения метода детоксикации:

Гемодиализа — дизэлектролитемия, синдром отдачи, анафилактический шок;

Перитонеального диализа — перитонит;

Гемосорбции: тромбоцитопения, лейкопения, снижение уровня Са, К, глю­козы; синдром отдачи — для яда;

Аферез — аллергические и анафилактические реакции.

Глава 23 ИММУНОДЕФИЦИТНЫЕ состояния.

Иммунитет — способ обеспечения и поддержания антигенного гомео-стаза. Антигенное постоянство внутренней среды, то есть присутствие в орга­низме лишь «своего», необходимо для регуляции функции собственных кле­ток (чужое «ускользает» от контроля). Иммунологическое реагирование — часть иммунонейроэндокринного уровня ауторегуляции организма в целом. Уничтожение «чужого» как в виде инфекционного агента и его продуктов, так и в виде аллогенных клеток (перелитой крови, трансплантата), собственных клеток, пораженных вирусами или измененных под влиянием химических, физических факторов и соматических мутаций, является необходимым усло­вием обеспечения антигенного гомеостаза. К аутологичным белкам, потенци­ально способным привести к разрушению собственных клеток, в норме должна поддерживаться аутотолерантность. Таким образом осуществляется защита от инфекций, злокачественных опухолей, а также защита от аутоагрессии.

Обеспечение постоянства «своего» предполагает, прежде всего, наличие механизма его распознавания, то есть «самораспознавания», объектом кото­рого служат молекулы главного комплекса гистосовместимости (ГКГ, МНС-Major histocompatibility complex или HLA-Human leukocyte antigen) на клет­ках. Формирование механизма самораспознавания происходит антенатально в тимусе (см. ниже) и состоит в отборе (селекции) клонов Т-лимфоцитов, способных к взаимодействию с собственными клетками через HLA-контакты (подробнее о функциях HLA-системы см. ниже). Уничтожению в тимусе под­лежат клоны как неспособные к такому взаимодействию, так и те, которые могут индуцировать высокий иммунный ответ на аутоантигены.

Любая форма иммунологического ответа (иммунитет, толерантность, аллер­гия, иммунологическая память и др.) включает специфический элемент: взаи­модействие антигена (АГ¹) с комплементарным участком молекулы антитела — специфического иммуноглобулина или Т-клеточного рецептора (TKP/TCR), который также относится к суперсемейству иммуноглобулинов; и неспецифи­ческий элемент: участие молекул адгезии, цитокинов, вторичных внутрикле­точных посредников, комплемента, а также вовлечение различных клеток кро­ви и соединительной ткани в регуляцию и реализацию эффекта.

Способы уничтожения «чужого» разнообразны:

1. Специфический (тип II аллергии по классификации Gell и Coombs) и неспецифический цитолиз (тип III — иммунокомплексный) с участием антител и протеаз системы комплемента.

2. Специфический цитолиз с участием антител, неспецифических клеток-киллеров, их Fc-рецепторов и экзоцитоза внутриклеточных протеаз (АЗКЦ-антителозависимая клеточная цитотоксичность).

3. Специфический клеточный цитолиз (тип IV) при участии ТКР цито-токсических Т-лимфоцитов (ЦТЛ-Т-киллеров)

4. Неспецифический клеточный цитолиз естественными киллерами (NK — Natural killer cells).

5. Фагоцитоз опсонизированных клеток с последующим их внутриклеточ­ным уничтожением лизосомальными ферментами и перекисными ра­дикалами.

КЛЕТОЧНЫЕ И ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ИММУННОГО ОТВЕТА.

Морфологическим субстратом специфического иммунного ответа является лимфоидная ткань, представленная центральными лимфоидными органами (тимус, костный мозг) и периферическими (лимфоузлы, селезенка и ассоциированные с кишечником лимфоидные образования). Лимфоциты разделены на популяции: Т-, В- клетки, а также естественные киллеры.

Иммунологический ответ включает заложенные генетически взаимодей­ствия между антигенпрезентирующими клетками (АПК) и Т-клеточными субпопуляциями в процессе реализации клеточно-опосредованного иммун­ного ответа (рис. 142,143), а также между Т-клетками-хелперами и В-лимфо-цитами при реализации гуморального ответа. Предшественники Т-, В-клеток и естественных киллеров развиваются из полипотентных гемопоэтических клеток. После миграции в тимус предшественники Т-клеток взаимодейству­ют с тимическими стромальными клетками, их растворимыми продуктами и проходят несколько стадий деленияи созревания. При этом на мембране клет­ки экспрессируются (появляются) молекулы, соответствующие этапу диф­ференцировки — кластеры дифференцировки (CD-Claster of differentiation) (табл. 223). Являясь маркерами субпопуляций, CD-молекулы выполняют роль рецепторов, в частности CD8 — для продуктов генов МНС I класса, при­сутствующих на всех клетках организма и являющихся знаком «своего»; CD4 являются рецепторами для молекул МНС II класса, присутствующими на АПК-клетках. Многие CD-кластеры служат молекулами адгезии (селектина-ми и интегринами), обеспечивая межклеточные контакты, передачу сигналов во внутриклеточную среду и активацию вторичных внутриклеточных посред­ников. CD 16,32,64 являются рецепторами для g-цепей константного участка иммуноглобулинов (три типа FcRg). Одновременно CD-молекулы могут быть

рецепторами для вирусов (например, CD4 — для вируса ВИЧ, a CD21 — для вируса Эпштепна—Барр).

Выявлено два пути дифференцировки Т клеток в тимусе: в результате пер­вого образуются у/5 Т-клетки, роль которых до настоящего времени неизвес­тна, а в результате второго образуются а/р" CD3 Т-клетки, которые, взаимо­действуя с молекулами II и I класса HLA на стромальных клетках, превращаются в CD4+ (предшественники хелперов) или CD8+ лимфоциты (предшественники супрессоров и цитотоксических лимфоцитов — ЦТЛ). Вза­имодействие между ЦТЛ и клетками-мишенями представлены на рис.144.

Таблица 223 Основные кластеры дифференцировки (CD молекулы).*

* CD-классификация насчитывает в настоящее время более 100 кластеров, присутствую­щих на различных клетках и выполняющих функции рецепторов, корецепторов, лиганд, контрлиганд для различных молекул и клеток.

# ICAM-intracellular adhesion molekule.

Таким образом, в тимусе происходят 2 важнейших процесса:

1. Отбор (селекция) клонов, способных к самораспознаванию, при этом ответ CD4+ лимфоцитов функционально ограничен (рестриктирован) присутствием МНС класса II, а ответ CD8+ рестриктирован по клас­су I.

2. Клональная инактивация лимфоцитов вследствие контакта с собствен­ными антигенами, представленными в виде пептидных фрагментов в щели молекул II и/или I классов главного комплекса гистосовмести-мости на стромальных клетках тимуса (гибель «запрещенных» кло­нов — механизм Т-клеточной аутотолерантности).

Дальнейшую дифференцировку Т-лимфоциты проходят после миграции из тимуса в периферические лимфоидные образования. Т-хелперы могут раз­виваться по 2 функциональным направлениям: Т-хелперы 1-го типа (ТЫ), продуцирующие преимущественно IL-2 и интерферон гамма, Т-хелперы 2-го типа (Th2), продуцирующие IL-4, -5, -10. Цитокины сами могут определять направление дифференцировки Т-лимфоцитов. Наличие специфического (по отношению к АГ) TCR определяет клональную рестрикцию Т-лимфоцитов, то есть способность взаимодействовать лишь с конкретным антигеном, сле­довательно, специфичность ответа.

Предшественники В-лимфоцитов также проходят ряд этапов дифферен­цировки под влиянием стромальных клеток костного мозга и в результате продуктивной реаранжировки (перераспределения) генов приобретают спо­собность синтезировать мембранный иммуноглобулин (mig). После выхода из костного мозга и приобретения migD В-клетки могут отвечать на контакт с комплементарным белковым антигеном и СБ4+Т-хелпером трансформацией в плазматические клетки. Это происходит в герминативных центрах лимфо­узлов. Антигенный комплекс зрелой В-клетки состоит из антигенсвязываю-щего мембранного иммуноглобулина и ассоциированных белков, выполняющих функции трансдуктора/транспортера. Гены, кодирующие белки-трансдукто-ры, также участвуют в генетическом контроле иммунного ответа. Соматиче­ское разнообразие клонов обусловлено генетически (мутациями), а селекция клонов осуществляется антигенами в процессе презентации и продолжается в ходе иммунного ответа. Семейство генов, кодирующих вариабельные участ­ки тяжелых цепей, состоит из нескольких сотен. К ним следует добавить 20 ге­нов так называемого «участка разнообразия» (diversity-D), 6 генов соединитель­ного (joining) участка, а также семейство генов, кодирующих вариабельные участки легких цепей.

В процессе превращения полипотентной стволовой клетки в антитело-продуцирующую происходит последовательная (соблюдается иерархия) ре-аранжировка отрезков ДНК после чего становится возможной трансляция мРНК, синтез и экспрессия на клеточную поверхность молекул IgM и, таким образом, формирование незрелой В-клетки. Переход от синтеза мембрано-связанных форм к синтезу секретируемых форм требует альтернативного сплайсинга мРНК, а переход к синтезу другого изотипа происходит посред­ством феномена «переключения синтеза классов тяжелых цепей». Одна и та же клетка на разных стадиях дифференцировки способна продуцировать как мембранные, так и секретируемые формы иммуноглобулинов. Во время зак­лючительной дифференцировки В-лимфоцитов вариабельность исключает­ся, то есть каждая плазматическая клетка синтезирует и секретирует иммуно­глобулин определенного изотипа и специфичности (аллельное исключение).

В-клеточный рецептор (иммуноглобулин)

. Т-клеточный рецептор (TCR) (суперсемейство иммуноглобулинов)

ИДИОТИПЫ — антигенсвязывающие участки

легкие цепи

тяжелые цепи

А

Цитоплазма клетки

Цитоплазма клетки

Рис. 145. Рецепторы для антигена па В- и Т-клетках.

Иммуноглобулины являются тетрамерами и состоят из двух тяжелых и двух легких цепей. -На поверхности В-клеток они служат рецепторами для антигенов, а секретированные антитела являются эффекторами гуморальной цммунной системы. Структура молекулы иммуноглобулина представлена на рис.145. Гипервариабельные участки легких и тяжелых цепей (идиотипы) образуют уникальную по форме полость, которую заполняет соответствую­щий антиген. Константные фрагменты (Fc) образованы только тяжелыми цепями (у, п., а, е, 8 соответственно IgG, IgM, IgA, IgE и IgD классам иммуно­глобулинов) имеют одинаковое строение у антител одного класса/субкласса. Fc-фрагмент выполняет эффекторную функцию, так как в нем располагают­ся участки связи с компонентами системы комплемента. Фиксация Ig через Fc-фрагмент на клетке является сигналом ее активации/супрессии.

Рецепторы для Fc Ig различных классов имеются на всех клетках крови (кроме эритроцитов), при этом для IgG выявлены 3 типа у-рецепторов: FcRyl (CD64), FcRyll (CD32), FcRylll (CD16), через которые осуществляются мно­гие защитные иммунные реакции: пиноцитоз иммунных комплексов, фаго­цитоз опсонизированных антителами частиц, АЗКЦ и другие. Fc-рецепторы являются важными посредниками в проведении активационпых сигналов в клетку при взаимодействии с молекулами адгезии. Через указанные рецепто­ры иммунологические механизмы оказываются вовлеченными в регуляцию гемостаза, микроциркуляции, воспаления. Существенным представляется факт наличия FcR на клетках гипофиза, а также то обстоятельство, что учас­

ток Fc-фрагмента, содержащий 4 аминокислоты (тафцин), является гормо-ноподобной структурой с тимопоэтической активностью.

Связи иммунной и эндокринной систем являются двусторонними. Гормоны контролируют экспрессию мембранных рецепторов на лимфоцитах, экспрессию HLA -молекул на клетках и пролиферацию. Эстрон, прогестерон, кортикостерон обеспечивают неспецифическую иммуносупрессию при беременности. Пролак-тин стимулирует тимус плода, а гормоны тимуса контролируют созревание Т-лимфоцитов в периферических лимфоидных образованиях.

Молекулы иммуноглобулинов и через антигенсвязывающие участки (специфически), и через Fc-фрагменты (неспецифически) осуществляют ауторегуляцию самого иммунного ответа. Специфическая ауторегуляция осуществляется через «сеть регуляторных идиотипов» (рис.146), при этом антиидиотипические антитела 1-го порядка стимулируют синтез антител к конкретному антигену, а 2-го порядка — тормозят, то есть обеспечивают уга­сание иммунного ответа. Неспецифическая ауторегуляция реализуется че­рез FcRp. (присутствуют на Т-хелперах) или FcR у (присутствуют на Т-суп-рессорах /киллерах).

Рецептор для ТТГ

Рис. 146. Гормоны, рецепторы для гормонов и идиотипы антител в роли антигенов (сеть регуляторных идиотипов).

R — рецептор; AX-R — рецептор для ацетилхолина; ТТГ — тиреотропный гормон.

Таблица 224 Цитокины.

Особое место в регуляции и реализации (то есть эффекторной фазе) им­мунного ответа занимают цитокины и их рецепторы. Это обширная группа растворимых медиаторов: интерлейкинов, колониестимулирующих факторов, интерферонов (табл. 224), продуцируемых, в основном, Т-лимфоцитами и моноцитами. Они характеризуются полифункциональностью, то есть один цитокин демонстрирует множество функций, направленных на различные клетки, и в то же время различные цитокины оказывают сходные эффекты. Так, ИЛ-1, -6, -8, -11 стимулируют острофазовую реакцию, одновременно уча­ствуя в индукции иммунного ответа на различных этапах: ИЛ-1 активирует СБ4-Т-лимфоциты (хелперы), продукцию ими ИЛ-2 (а через активацию оси гипофиз-надпочечники ИЛ-1 включает гормональный механизм обратной связи — неспецифическую иммуносупрессию). ИЛ-б стимулирует дифферен­цировку В-лимфоцитов и синтез антител. На продукцию одних цитокинов влияют другие цитокины, образуя «цитокиновую сеть» с разнообразием эф­фектов, при этом ИЛ-12 индуцирует синтез провоспалительных цитокинов, а ИЛ-10 — подавляет.

Спектр эффектов цитокинов включает не только контроль пролиферации, дифференцировки лимфоидных клеток, переключение синтеза классов им­муноглобулинов (например, ИЛ-4 и ИЛ-13 ответственны за синтез IgE), но и пролиферацию гемопоэтических клеток, дифференцировку гранулоцитов, тучных клеток, хемотаксис, фагоцитоз, цитотоксичность, прокоагулянтную активность и, таким образом, одновременно осуществляют контроль за про­цессами иммунитета, воспаления и гемостаза.

Массовую неспецифическую активацию Т-лимфоцитов к продукции ци­токинов могут вызывать так называемые суперантигены, свойственные ста­филококкам, микоплазме, онкогенным вирусам, вирусу бешенства. В зависи­мости от преимущественной активации Т-хелперов 1 или Т-хелперов 2 меняется спектр цитокинов и возможны различные последствия: острая ин­токсикация, шок, аутоиммунные болезни, иммунодефициты (вследствие ги­бели Т-клеток от апоптоза) и онкогенез.

Необходимо отметить, что рецепторы для цитокинов («семейство цитоки-новых рецепторов») состоят из двух полипептидных цепей, лиганд специфи­ческого рецептора и общего передатчика сигнала. Наличие общего передатчика для различных цитокинов и, следовательно, общего гена, контролирующего эффекты одновременно многих цитокинов, объясняет клинику Х-сцепленного SCID (Severe combined immuodificiency disease), тяжелого комбинированного иммунодефицита (ТКИН), в случае мутации гена, кодирующего IL-2R гамма цепь. Рецепторы цитокинов, как правило, не экспрессированы постоянно на поверхности клетки, а появляются только после взаимодействия с АГ или са­мим цитокином. Субъединицы цитокиновых рецепторов могут секретировать-ся клеткой во внеклеточное пространство и попадать в кровоток. В этом случае их называют растворимыми рецепторами. В отличие От мембранных, они, свя­зывая цитокины вне клетки, выполняют роль их естественных ингибиторов, поддерживающих баланс в цитокиновой сети.

Гены, участвующие в формировании иммунокомпетентных клеток, их ре­цепторов (в том числе и иммуноглобулиновых), цитокинов и их рецепторов, а также молекул адгезии (селектинов и интегринов), локализованы в различ­ных хромосомах, гены HLA системы находятся на коротком плече 6-й хромо­сомы. Тяжелые цепи иммуноглобулинов, а также а и 8 цепи TCR кодируются генами 14-й хромосомы. Легкие цепи иммуноглобулинов кодируются генами 2-й и 22-й хромосом. Р и у цепи TCR — генами 7-й хромосомы. Генетический контроль иммунного ответа включает ряд генов, локализованных в Х- хромо­соме, это проявляется при первичных ИДС, имеющих Х-сцепленное насле­дование. Очевидно, что генетическая природа первичных ИДС сложна и час­то не идентифицирована. Что касается интерлейкинов, то в настоящее время клонированы все 15 известных интерлейкинов.

Инфекция

ИДС

СТРЕСС

вирус, ЦИК, ИЛ-1 иммунодепрессивные гормоны

Пороки развития

ПРА,поликлональные активаторы

АИЗ

ОПУХОЛИ

Нарушения кроветворения, репарации, гемостаза

Рис. 147. Связь различных форм патологии с ИДС. ИДС — имммунодефицитное состояние; ЦИК — циркулирующие иммун­ные комплексы; ПРА — перекрестно-реагирующие антигены; АИЗ — ауто­иммунные заболевания или реакции.

Все вышесказанное (с учетом состояния естественных барьеров: кожи, сли­зистых оболочек и секретируемых ими веществ), свидетельствует об исклю­чительной сложности механизмов неспецифической и специфической резис­тентности к инфекции, а также взаимосвязи иммунитета с механизмами клеточной пролиферации, кроветворения, гемостаза, воспаления, онкогене-за. В соответствии с этим как первичные, так и вторичные иммунодефициты проявляются клинически не только в виде инфекций, но и часто сочетаются с гемостатическими расстройствами (синдром Вискотта—Олдрича), нарушени­ем роста хряща, процессов репарации после травм кожи и слизистых, злока­чественными опухолями. Связи между различными формами патологии и иммунодефицитом представлены на рис.147.

Благодаря разнообразию иммунологических эффектов (цитолизу, блокаде, регуляции) и способов их реализации (специфический и неспецифический), а также благодаря связям с нейроэндокринной системой, иммунитет обеспечи­вает репродукцию, участвуя на всех ее этапах. Нарушение нормальных имму­нологических взаимоотношений в системе мать-плацента-плод ведет к преры­ванию беременности на различных сроках, недонашиванию, порокам развития, нарушению иммунологического созревания плода и, следовательно, к иммуно­логической недостаточности в неонатальном периоде, повышенной чувстви­тельности к гнойно-септическим процессам. Иммунологические механизмы участвуют в патогенезе гестоза, а также ответственны за изоиммунные гемо­литические анемии, нейтропении и тромбоцитопении.

ИММУНИТЕТ В АНТЕНАТАЛЬНОМ ОНТОГЕНЕЗЕ.

Основные элементы иммунной системы в норме полностью закла­дываются к 15-й неделе внутриутробного развития, однако иммунная систе­ма новорожденного нуждается в антигенном воздействии для своего созрева­ния. Сформированный антенатально на основе генетической программы и факторов, влияющих на внутриутробное развитие, иммунологический статус новорожденного получил название первичного. Его особенности представле­ны в табл. 225. Первичный иммунологический статус здорового новорожден­ного характеризуется поразительной биологической целесообразностью: вы­сокое абсолютное содержание Т-0 лимфоцитов и Т-супрессоров при низком уровне ЦТЛ и NK отражает, с одной стороны, потребность плода в поддержа­нии иммуносупрессии и предотвращении преждевременных родов, а с другой стороны, потенциальную готовность получить в результате антигенной сти­муляции и дифференцировки (без пролиферации) необходимые субпопуля­ции клеток. Этой же цели служит низкая экспрессия молекул HLA-II класса, препятствующая межклеточной кооперации, продукции цитокинов и, таким образом, индукции иммунного ответа на материнские антигены. Транспла-центарно поступивший IgG выполняет одновременно ряд функций: обеспе­чение специфического пассивного иммунитета и торможение активного ан-тителообразования, то есть поддержание иммуносупрессии через FcR гамма на CD8+ Т лимфоцитах. В настоящее время обсуждают также возможность стимуляции активного специфического иммунитета у плода и новорожден­ного через идиотипы антиидиотипических AT 1 (см. рис. 146), являющиеся копией антигенных детерминант микроорганизмов, с которыми мать имела контакт. Супрессорная направленность иммунологического статуса здорового новорожденного на фоне интенсивной постнатальной антигенной нагрузки, возможно, отражает эволюционно сформированный механизм защиты от по­вреждающего действия циркулирующих иммунных комплексов. Отсутствие свободного транспорта IgM от матери (к данному классу относят естественные материнские антитела, в том числе групповые изогемагглютинины) предот­вращает ГБН по АВО в случае гетероспецифической (разные группы крови ма­тери и ребенка) беременности. Низкий уровень пропердина «уравновешивает­ся» высокой концентрацией лизоцима.

Таким образом, первичный иммунологический статус здорового новорож­денного оптимально соответствует ситуации «плод-новорожденный», но по сравнению с иммунитетом взрослого и возможностям противостоять инфек­ционной агрессии, он расценивается как иммунодефицитное состояние (ИДС) переходного периода. В литературе есть немногочисленные работы, в которых выявлены Т-лимфоциты матери в крови новорожденных. Роль их не вполне ясна. Однако это — аргумент против широкого применения иммуно­стимуляторов в неонатальном периоде.

В целом, онтогенез иммунной системы отражает филогенетические этапы развития от клеточного к гуморальному: новорожденный способен к реакци­ям гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ), но не к оптимальной продукции антител, при этом первым начинается синтез эволюционно более раннего класса — IgM. Такая же последовательность сохраняется и в динами­ке формирования специфического иммунного ответа на первый контакт с антигеном (первичный иммунный ответ): от клеточного к гуморальному и от IgM к IgG и IgA.

Преждевременная стимуляция иммунной системы плода в результате ВУИ или изоиммунизации, спровоцированной гипоксией, нарушает баланс в сис­теме «мать—плод» со всеми вытекающими последствиями: недонашиванием, ИДС, пороками развития нервной и сердечно-сосудистой систем, онкогенно-и аутоиммунно-опасной ситуациями, склонностью к аллергии 1-го типа и им-мунокомплексным повреждениям. Одновременно повышается продукция IgM.

Первичный иммунологический статус может быть генетически иммуноде-фицитным, аутоиммунным, атопический. И для первично атопического, и для первично аутоиммунного статусов характерно низкое содержание IgA и Т-супрессоров.

ПЕРВИЧНЫЙ ИММУННЫЙ ОТВЕТ.

Вторичный иммунологический статус формируется па основе пер­вичного статуса после контакта с антигеном (первичный иммунный ответ). Продукты бактериальных клеток (захваченных, убитых, частично переварен­ных фагоцитами в месте их попадания через поврежденные барьеры и транс­портированных в регионарные лимфоузлы) поглощаются путем эндоцитоза антигенпрезентующими клетками (АПК). Обработка антигена в АПК до ми­нимально антигенных фрагментов называется процессированием АГ. Она дик­туется полидетерминантностыо большинства природных антигенов. Далее процессированный АГ перемещается в специализированный компартмент (участок), где связывается с молекулами HLA-II кл. и в виде комплекса транспортируется на мембрану АПК. Антигенпрезентующими клетками чаще всего служат моноцитарно-макрофагальные клетки, зрелые В-лимфоциты, но могут быть и клетки Лангерганса в коже, клетки глии, эндотелия, синовиаль­ных оболочек и другие.

Взаимодействие АПК с Т-клетками осуществляется через комплекс TCR/ CD3, при участии молекул адгезии: ICAM (Intracellular adgesion molecule-внутриклеточная молекула адгезии) и LFA-(Lymphocyte functional antigen-функциональный антиген лимфоцитов), которые взаимодействуют друг с другом, связывая мембранные структуры Т-лимфоцитов и АПК клеток, и иг­рают роль дополнительного сигнала в активации клеток.

Генетическая неполноценность молекул LFA-1 — причина «синдрома де­фицита адгезии лейкоцитов*-, а дефект другой молекулы адгезии — CD40 выявлен при гипер-IgM синдроме. Презентация АГ является фактором се­лекции (выбора клона лимфоцитов с идиотипом, комплементарным АГ для последующего его накопления путем пролиферации с помощью цитокина ИЛ-2). Селекция продолжается в ходе иммунного ответа, что повышает аф­финность антител и соответственно напряженность иммунитета.

Механизм активации пролиферации является многоступенчатым: фосфо-рилирование СОЗ-рецептора инициирует каскад активации кальций-фосфа-тидилинозитолового сигнального пути с участием протеинкиназы С, моби­лизацией Са++ из внутриклеточных запасов с последующим включением ферментов (кальмодулин-зависимых). Активация протеинкиназы С приво­дит к экспрессии ряда факторов транскрипции, необходимых для синтеза ИЛ-2, и, таким образом, пролиферации Т-клеток. Для оптимальной экспрес­сии IL-2, кроме перекрестного связывания TCR/CD3, CD4 с МНС класса II (la-антигеном), необходимо вовлечение костимулирующей молекулы CD28 Т-хелпера и ее контррецептора — B7(CD80) на поверхности антигенпрезен-тующей клетки, что усиливает продукцию' ИЛ-2.

Роль различных ферментов и путей активации находит свое отражение в патогенезе некоторых первичных иммунодефицитных состояний. Так, дефи­цит протеин-киназы, ассоциированной с зета-цепью TCR (ZAP-70), приво­дит к дефициту CD8+ и нарушению функций CD4+ лимфоцитов (комбини­рованное ИДС). Дефицит гамма цепи рецептора ИЛ-2 (как уже отмечалось выше) вызывает Х-сцепленную форму тяжелой комбинированной иммуно­логической недостаточности (ТКИН).

Антигенный рецептор В-лимфоцитов передает сигналы к внутриклеточ­ным посредникам с помощью аналогичных TCR-механизмов. Функцию CD3 молекулы Т клеток у В-лимфоцитов, по-видимому, выполняет специфичес­кий для них CD 19, связанный с мембранным Ig рецептором и содержащий в своем цитоплазматическом «хвосте» участок, активирующий фосфолипазу-3-киназу.

Итогом первичного иммунного ответа является накопление спектра спе­цифических ЦТЛ и спектра антител, то есть в крови циркулируют разнооб­разные по специфичности клетки и антитела, что объясняется полидетерми-нантностью большинства чужеродных белков. Одновременно повышается содержание NK-клеток, цитокинов, активных компонентов системы компле­мента, возрастает активность фагоцитов, меняется клеточный и белковый со­став крови (белки острой фазы), повышается прокоагулянтная активность. Однако не всегда формируется готовность к повторной встрече с антигеном в виде иммунитета. Возможно развитие сенсибилизации, что при последующем контакте с антигеном реализуется в виде различных типов аллергии, а также толерантности. От чего зависит результат первичного иммунного ответа? Прежде всего от наследственных факторов, в том числе и наличия определен­ных аллелей и гаплотипов HLA (табл. 226). Имеет значение химическая струк­тура АГ, его молекулярная масса, доза, путь проникновения (через естествен­ные барьеры или непосредственно в кровь), участие адъювантов. На характер и силу иммунологического ответа влияют: эндокринный статус, питание, со­путствующие инфекции, стресс, лекарственные препараты и многие другие факторы. Несостоятельность фагоцитарного звена препятствует эффектив­ной элиминации АГ и способствует накоплению ЦИК.

Вторичный иммунный ответ отличается ускоренной пролиферацией клеток памяти и синтезом сразу антител IgG класса. Особенностью реакции новорож­денного на первый контакт с антигеном является отсутствие клеток памяти и появление их после повторных контактов (необходимость ревакцинации!).

ФУНКЦИИ HLA СИСТЕМЫ.

Система гистосовместимости играет главную роль в межклеточных взаимодействиях, определяющих:

1) способность к распознаванию «своего и чужого»;

2) морфогенез в антенатальном периоде через экспрессию HLA-антигенов и продукцию AT к ним;

3) контроль силы иммунного ответа через Ir-гены (immune respons gene — ген иммунного ответа HLA-II класса);

4) контроль цитотоксичности (противовирусной защиты и т. п.);

5) контроль аутотолерантности, следовательно предрасположенности к аутоиммунным расстройствам;

6) генетический контроль активности системы комплемента;

7) генетический контроль уровня тестостерона и чувствительности к сте­роидам;

8) участие в репродукции;

9) участие в клеточной адгезии.

Статистическая связь HLA-антигенов и заболеваний представлена в табл. 226. Относительный риск заболевания определяют по формуле:

частота признака у больных х (1- частота признака в контрольной группе) частота признака в контроле х (1- частота признака у больного)

Биологический смысл этого показателя — определение степени риска раз­вития заболевания у носителей антигена HLA по сравнению с индивидами, не несущими данный антиген.

Анализ таблицы свидетельствует о положительной корреляции между час­тотой встречаемости определенных HLA-антигенов и заболеваний. Подавля­ющее большинство HLA-ассоциированных болезней являются в той или иной степени иммунопатиями, при которых проявляется аутоиммунный или иммунодефицитный компонент. Генетически обусловленный риск заболева­ния при наличии определенных генов HLA, по-видимому, имеет различный механизм. «Молекулярная мимикрия» — одна из гипотез, предполагающая структурное сходство HLA-детерминант и антигенов некоторых патогенных возбудителей, вследствие чего организм проявит к последним толерантность как к «своим». Подобный механизм имеет место при анкилозирующем спон­дилите: антигенная детерминанта В27 имеет фрагмент, аналогичный поверх­ностному антигену Kliebsiella, что делает невозможным формирование им­мунного ответа на данный микроорганизм. Таким образом, имеется непосредственное включение HLA-молекул в патогенез болезни, что резко повышает риск заболевания при наличии В27.

Однако в подавляющем большинстве ассоциированных с HLA заболева­ний механизм другой, наиболее вероятным представляется сильное неравно­весное сцепление определенных аллелей DR с аллелями Ir-гена (предполага­ется многоаллельность данного гена), контролирующего характер иммунного ответа через процесс презентации антигена. DR3 и DR4-aллeли могут, по мне­нию Ю. М. Зарецкой, служить маркерами слабого в целом типа первичного иммунного статуса. СшЗ-положительные лица характеризуются низким уров­нем иммунного ответа на вакцинацию против оспы, у А5-положительных — на антигены стрептококков in vitro, у В\у1б-положительных — на вакцина­цию против гриппа группы А. На роль 1г генов указывает ассоциация между антигеном Е амброзии и определенным гаплотипом HLA у лиц, страдающих аллергией к амброзии. Иммунологические феномены, находящиеся под кон­тролем Ir-гена, опосредуются Т-хелперами, но существуют эффекты, опосре­дуемые через Т-супрессоры, в частности, неотвечаемость на пыльцу кедра продукцией IgE. Наличие среди HLA-ассоциированных болезней лимфопро-лиферативных и пороков развития согласуется с концепцией несостоятель­ности иммунологического контроля морфогенеза и онкогенеза.

ПЕРВИЧНЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТЫ.

Иммунодефициты (ИД) — снижение функциональной активности основных компонентов системы иммунитета, ведущие к нарушению антиген­ного гомеостаза организма и прежде всего снижению способности организма защищаться от микробов и проявляющееся в повышенной инфекционной за­болеваемости. Особого внимания требует точная номенклатура и стандарти­зация диагностических критериев ИД, ибо открытия в области молекуляр­ных механизмов иммунитета и генетических основ ИД совершаются постоянно и зачастую первоначальные описания и представления о патогене­зе ИД не соответствуют современным иммунологическим технологиям. Ко­митет экспертов ВОЗ по первичным ИД (ПИД) в связи с этим собирается каждые 3 года и формулирует уточненные представления о ПИД. В России Минздравом РФ, Межведомственным научным советом по иммунологии и Государственным научным центром — Институтом иммунологии РФ изданы стандарты диагностики и лечения «Иммунология и аллергология» (СтИА) под ред. акад. РАМН Р. М. Хаитова (М., ГЭОТАР-МЭД, 2001,95 с), которы­ми и следует руководствоваться в практической работе с больными, у кото­рых подозревают или диагностирован ИД, атопическая болезнь. ИД делят на первичные (ПИД) и вторичные (ВтИД).

Первичные иммунодефициты — врожденные (генетические или эмбрио-патии) нарушения системы иммунитета с дефектами одного или нескольких ее компонентов, а именно: клеточного или гуморального иммунитета, фаго­цитоза, системы комплемента. В настоящее время идентифицированы мно­гие десятки врожденных дефектов системы иммунитета, но очевидно, что дей­ствительное число ПИД значительно больше. Скрининг на ИД требует исследования у пациента состояния В-клеточных, Т-клеточных и комбини­рованных В- и Т-клеточных функций. Необходимо определение систем био­логической амплификации (комплемента, цитокинов) и базисных эффектор-ных механизмов (фагоцитоза и воспалительного ответа) (СтИА, 2001).

Классификация.

Классификация включает: комбинированные иммунодефициты, преимуще­ственно антительные дефекты (недостаточность системы В-лимфоцитов); преимущественно Т-клеточные дефекты; недостаточность системы компле­мента; дефекты фагоцитоза. Отдельно рассматриваются иммунодефициты, связанные или вторичные по отношению к другим заболеваниям, вызванным хромосомной нестабильностью, хромосомными дефектами, общей задержкой роста, аномалией скелета, поражением кожи, врожденными нарушениями метаболизма, гиперкатаболизмом иммуноглобулинов.

Генетический дефект может быть реализован на стадии стволовой клетки, дифференциации Т и В лимфоцитов, созревания плазматических клеток или их кооперации в иммунном ответе в связи с дефектом специфических рецепто­ров, дефектом молекул адгезии и их лиганд, дефектом цитокинов и их рецеп­торов, а также дефектом генов, кодирующих ферменты вторичных внутри­клеточных посредников.

Распространение

Распространение первичных наследственных иммунодефицитных состоя­ний точно не установлено. По данным литературы, селективный дефицит иммуноглобулина А встречается 1:300-700 человек; дефицит IgM — 1:1000; тяжелый комбинированный иммунодефицит — 1: 20 000-50 000 населения; агаммаглобулинемия Брутона — 1: 100 000; синдром Вискотта—Олдрича — 1: 200 000; дефицит аденозин-дезаминазы (АДА) — 1: 700 000 человек. Суммарная частота наследственных форм ИДС составляет около 2:1000.50-75% общего количества больных с первичными ИДС составляют дети с де­фектом В-лимфоцитов, 5-10% — Т-клеточного иммунитета, а остальные (из идентифицируемых форм) составляют комбинированные ИДС. Дефект фа­гоцитоза встречается 1: 2000-3000, комплемента — 1: 1500-3000. Частота минорных транзиторных форм ИДС не установлена.

Клиническая картина.

Клиническая картина ИДС имеет ряд общих черт:

1. Рецидивирующие и хронические инфекции дыхательных путей, придаточ­ных пазух, кожи, слизистых оболочек, желудочно-кишечного тракта, часто вызываемые оппортунистическими бактериями, простейшими, грибами, имеющие тенденцию к генерализации, септицемии и торпид-ные к обычной терапии.

2. Гематологические дефициты: лейкоцитопении, тромбоцитопении, ане­мии (гемолитические и мегалобластические).

3. Аутоиммунные расстройства: СКВ-подобный синдром, артриты, скле­родермия, хронический активный гепатит, тиреоидит.

4. Нередко ИДС сочетается с аллергическими реакциями 1-го типа в виде экземы, отека Квинке, аллергическими реакциями на введение лекар­ственных препаратов, иммуноглобулина, крови.

5. Опухоли и лимфопролиферативные заболевания при ИДС встречаются в 1000 раз чаще, чем без ИДС.

6. У больных с ИДС часто отмечают расстройства пищеварения, диарей-ный синдром и синдром мальабсорбции.

7. Больные с ИДС отличаются необычными реакциями на вакцинацию, а применение у них живых вакцин опасно развитием сепсиса.

8. Первичные ИДС часто сочетаются с пороками развития, прежде всего с гипоплазией клеточных элементов хряща и волос. Кардиоваскулярные пороки описаны, главным образом, при синдроме Ди Георге.

По характеру возбудителей инфекций (преимущественно бактериальные или преимущественно вирусные и микобактериальные) можно заподозрить дефект гуморального или клеточного звеньев иммунитета. Так, освобожде­ние организма от микробов, киллинг которых успешно осуществляется в фа­гоцитах, обеспечивается главным образом механизмами гуморального имму­нитета (В-клеточного). Микроорганизмы, не погибающие в фагоцитах: микобактерии, микоплазмы, простейшие, а также вирусы, уничтожаются вме­сте с клеткой путем специфического и неспецифического цитолиза, контро­лируемого Т-лимфоцитами. Так как среди Т-клеток имеются как регулятор-ные, так и эффекторные субпопуляции, то дефект ранних стадий их дифференцировки или дефект общего звена в трансдукции сигнала к внутри­клеточным посредникам может проявиться в виде нарушений и клеточного иммунитета, и в синтезе антител на тимусзависимые антигены.

Диагностика первичного иммунодефицита.

При персистирующих или повторных инфекциях, вызванных необычны­ми или оппортунистическими микроорганизмами, следует подозревать пер­вичный или вторичный иммунодефицит. Особенно характерным являются хронические рецидивирующие кандидозы кожи и слизистых оболочек, инфек­ции, вызванные простейшими. Задержка роста, стойкая гипотрофия, диарей-ный синдром, экзема, необъяснимый гематологический дефицит свидетель­ствуют в пользу ИДС. Вероятность диагноза иммунодефицита возрастает, если в семье в данном или предыдущем поколениях уже наблюдались подоб­ные заболевания, а также случаи смерти детей в раннем детском возрасте.

Скрининговое исследование следует начинать с количественного опреде­ления основных клеточных популяций Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов, гра-нулоцитов и моноцитов. Следует определить концентрацию сывороточных иммуноглобулинов, включая IgM, IgG, IgA и IgE. Анализ основных эффск-торных механизмов должен включать систему комплемента, фагоцитоз и вос­палительную реакцию. Оценку антительного ответа можно провести после иммунизации и однократной ревакцинации вакцинами дифтерии/столбня­ка. У неиммунизированных детей рекомендуют определение уровня «есте­ственных» антител: а и Р изогемагглютининов, антистрептолизина, бактери­цидных антител против Escherichia coli. Для оценки гуморального ответа на углеводные антигены применяют пневмококковый полисахарид, однако они противопоказаны детям младше 2 лет, а у детей до 5 лет интерпретация ре­зультатов затруднена.

Т-клеточный иммунитет можно исследовать на основании ответа лимфо­цитов периферической крови на фитомитогены и универсальные антигены in vitro.

Бактерицидность фагоцитов оценивают по степени восстановления нит-росинего тетразолия (НСТ) после обработки клеток стимуляторами фагоци­тоза или по оценке киллинга микроорганизмов, или продукции перекисных радикалов с помощью хемилюминесценции.

Воспалительную реакцию можно оценить путем измерения хемотаксиса и хемокинеза, а также продукции и секреции отдельных воспалительных цито­кинов.

Количество В-лимфоцитов можно оценить на основании мембраносвязан-ных иммуноглобулинов или при использовании моноклональных антител к специфическим В-клеточным антигенам: CD 19 и CD20! Аналогичным мето­дом определяют содержание субпопуляций Т-лимфоцитов: анти-СОЗ-анти-тела метят все Т и NK клетки, анти-С04 антитела выявляют хелперы/индук-торы, анти-CDe — супрессоры/киллеры. Активированные Т-лимфоциты можно подсчитать с помощью моноклональной сыворотки против CD25 (IL-2Ra) или против CD71 (рецептора к трансферрину), а их активность — по концентрации IL-2 в супернатантах, активированных фитогемагглютинином мононуклеарных клеток.

Для диагностики и классификации ИДС всегда необходим анализ крови, а в некоторых случаях пункция костного мозга. У большинства больных с тя­желым комбинированным иммунодефицитом (ТКИД) имеется стойкая лим-фопения (менее 1 х 10⁹/л). Нормальное количество лимфоцитов не исключа­ет ТКИД. Для больных с общей вариабельной иммунной недостаточностью и селективным дефицитом IgA показано исследование ткани кишечника имму­нопатологическими и гистологическими методами на предмет выявления плазматических и лимфоидных клеток (в норме эти клетки находят в биопта-тах кишечника у здоровых детей старше 15-20 дней).

Специальные исследования: при подозрении на ТКИД или Т-клеточные дефекты обязательно определение уровня аденозиндезаминазы (АДА) и пу-риннуклеозидфосфорилазы (ПНФ) эритроцитов у всех пациентов. У боль­ных с неврологическими заболеваниями и при атаксии с телеангиэктазией (AT) полезно определение концентрации a-фетопротеина в крови (она повы­шена у 95% больных с AT), а также исследование хромосом. У больных с ТКИД необходимо исследовать экспрессию молекул главного комплекса ги-стосовместимости (МНС-П класса) на мононуклеарных клетках для исклю­чения дефицита МНС И.

Комбинированные иммунодефициты (CID).

Комбинированные иммунодефициты включают в себя группу забо­леваний, клинически и иммунологически характеризующуюся дефектом как Т-, так и В-лимфоцитов. Диагностические критерии обычно включают нача­ло заболевания в раннем возрасте в виде тяжелых, потенциально смертель­ных инфекций, глубокое нарушение клеточного иммунитета, дефицит анти­тел и лимфопению. Клинически выявляют: задержку роста и моторного развития, персистирующие, вялотекущие, упорные инфекции, вызванные низковирулентными микроорганизмами (например, Candida, Pneumocystis carinii, cytomegalovirus), что требует дифференциальной диагностики с ВИЧ-инфекцией у младенцев.

Тяжелая комбинированная иммунная недостаточность (ТКИД) пред­ставляет собой гетерогенную группу состояний с вариабельными клинико-лабораторными проявлениями. Выделяют 2 генетических варианта: Х-сцеп-ленную и аутосомно-рецессивную. При Х-сцепленных формах наблюдают ""нормальное и даже повышенное содержание циркулирующих В-клеток. Уро­вень сывороточных иммуноглобулинов, как правило, снижен. При большин­стве вариантов ТКИНимеется гипоплазия тимуса («швейцарский тип», син­дром Незелофа, синдром Оменна), однако, при синдроме Гуда наблюдается тимома, но во всех случаях отмечен дефицит Т-лимфоцитов. Генетической основой Х-сцепленной ТКИД является мутация гена, кодирующего у цепь (общую) рецепторов: ИЛ-2, 4,7,9,15. В 1995 г. у больных с аутосомно-рецес-сивной формой ТКИД была открыта мутация в гене Т-клеточной протеинки-назы (Jak3), участвующей во внутриклеточной передаче сигнала от цитоки-новых рецепторов, несущих у цепь, то есть при обоих генетических вариантах тяжелой комбинированной иммунологической недостаточности выявлена несостоятельность одного и того же сигнального пути, что и объясняет сход­ство клинических проявлений ТКИД.

Дефицит аденозиндезаминазы (АДА) наследуют аутосомно-рецессивно. Генетический дефект вызван мутациями в пределах гена 20-й хромосомы, кодирующего АДА. Прогрессивно снижаются уровни Т- и В-клеток и имму­ноглобулинов в связи с накоплением токсических метаболитов (dATO и S-аденозилгомоцистеина), ингибирующих рибонуклеотидредуктазу и, таким образом, синтез ДНК и пролиферацию клеток. С иммунологическими дефек­тами ассоциированы аномалии хрящей (ребер, лопаток, таза). Диагноз ставят на основании обнаружения в моче дезоксиаденозина и отсутствия в лизатах эритроцитов фермента аденозиндезаминазы.

Дефицит пуриннуклеозидфосфорилазы (ПНФ) является результатом мутации гена, локализованного в 9-й хромосоме и ответственного за синтез данного фермента. Токсический метаболит — гуанозинтрифосфат (dTTO), накапливающийся в результате дефицита фермента, нарушает пролиферацию клеток. Т-лимфоциты более чувствительны к drTO, чем В-лимфоциты, и по­ражаются в большей степени. В этом состоит иммунологическое различие между дефицитами АДА и ПНФ. Ассоциированными признаками являются: аутоиммунные гемолитические анемии и неврологические симптомы в виде судорог, спастической тетраплегии, атаксии.

Дефицит молекул II класса МНС («синдром лысых лимфоцитов»). Это гетерогенная группа заболеваний (выделено, по крайней мере, 3 подгруппы), обусловленных дефектом в белках, запускающих транскрипцию молекул

II класса, в результате чего нарушается функция распознавания антигена с участием СЕМ+лимфоцитов. При этом содержание Т- и В-клеток существен­но не изменено, но уменьшена субпопуляция Т-хелперов, нарушен клеточ­ный иммунитет и синтез антител. Иммунологические расстройства ассоции­руются с задержкой развития и затяжной диареей.

Ретикулярная дизгенезия — это редкое, наследуемое по аутосомно-рецес-сивному типу заболевание. Оно является результатом нарушения созревания как лимфоидных, так и миелоидных предшественников (дефект стволовой клетки). Заболевание характеризуется резко выраженной лимфопенией, гра-нулоцитопенией, тромбоцитопенией, септическим течением инфекционного процесса с летальным исходом в первые недели жизни.

Дефицит CD3ywm CD3e протекает при нормальном содержании в крови Т-, В-клеток и иммуноглобулинов. В связи с различной степенью экспрессии CD3 рецепторов на мембране Т-клеток клинические проявления такого де­фицита вариабельны даже в одной семье.

Дефицит CD8 лимфоцитов встречается редко, наследуется аутосомно-рецессивно, обусловлен мутацией гена, кодирующего протеинкиназу, ассоци­ированную с £-цепью Т-клеточного рецептора (ZAP70), и участвующего в передаче сигнала в клетку. Количество С04+клеток нормально или повыше­но, но они функционально неактивны. Трансплантация костного мозга у не­которых детей привела к коррекции дефицита.

Комбинированные иммунодефициты, связанные с другими крупными дефектами.

В данную группу включены заболевания, при которых иммунодефи­цит является одним из основных синдромов, но не единственным.

Синдром Вискотта—Олдрича является Х-сцепленным заболеванием, клинически характеризующимся триадой признаков: рецидивирующими ин­фекциями, атопическим дерматитом и геморрагическим синдромом вслед­ствие тромбоцитопении. В основе лежит дефект цитоскелета гемопоэтичес­ких стволовых клеток. Дефектный ген локализуется в коротком плече Х-хромосомы. Ген клонирован, он кодирует белок, состоящий из 501 амино­кислоты и названный белком синдрома Вискотта—Олдрича (функция его Пока неизвестна). Поверхностные гликопротеиды мембран лейкоцитов и тромбоцитов нестабильны. Лимфоциты при сканирующей микроскопии име­ют характерный «лысый» вид (это может быть использовано для пренаталь-ной диагностики). Количество В-лимфоцитов нормальное, но продукция ан­тител (в первую очередь IgM) нарушена, особенно к полисахаридным антигенам. Далее развивается прогрессирующая лимфопения, преимуще­ственно за счет Т-лимфоцитов.

Нарушение иммунологического контроля аутотолерантности и онкогене-за реализуется в виде присоединения аутоиммунных расстройств (тяжелый васкулит, гломерулонефрит) и злокачественных лимфоретикулярных опухо­лей. В крови отмечают низкий титр изогемагглютининов и 80% тромбоцитов имеют диаметр менее 2 мкм. Уровни иммуноглобулинов, сыворотки крови: IgG — норма, IgM — снижен, IgA и особенно IgE — высокие. Заболевание про­является в младенческом или раннем детском возрасте, прогноз, как правило, неблагоприятный.

Атаксия-телеангиэктазия (синдром Луи-Бар). Имеет аутосомно-рецес­сивный тип наследования. В его основе лежат нарушения регуляции клеточ­ного цикла, приводящие к хромосомной нестабильности и высокой чувстви­тельности к ионизирующей радиации (последнее может быть использовано для пренатальной диагностики). В лимфоцитах выявляют поломки хромо­сом, инверсии, транслокации, затрагивающие участки генов Т-клеточного рецептора и комплекса генов иммуноглобулинов.

Клинически синдром проявляется в виде прогрессирующей мозжечковой атаксии, мелких гемангиом (особенно на мочках ушей и склерах) и, наконец, у 70% больных развивается иммунодефицит в виде рецидивирующих сино-пульмональных инфекций, хотя и не всегда в раннем детстве. Общий риск опухолей у гетерозигот повышен в 3,5 раза. Смерть обычно наступает в моло­дом возрасте, чаще всего от злокачественных новообразований. Заболевание имеет очень много генетических вариантов (идентифицировано уже 6 групп). Иммунологически отмечают вариабельное снижение иммуноглобулинов и Т-лимфоцитов. Характерным признаком данного синдрома является очень высокий уровень а-фетопротеина.

Аномалия Ди Георге (Ди Джорджи). Является эмбриопатией с поврежде­нием развития тимуса и множественными органными дефектами. У 80-90% пациентов имеется делеция 22-й хромосомы, сочетающаяся с симптомокомп-лексом: пороки сердца + патология лицевого скелета + гипоплазия тимуса + «расщепление неба» + гипокальциемия из-за гипоплазии околощитовидных желез (так называемый CATCH— акроним из названий вовлеченных орга­нов). Характерные черты лица (диспластичные ушные раковины, гипертело-ризм, широкая переносица, «рыбий рот», антимонголоидный разрез глаз, мик-рогнатия, расщелина неба), частые судороги в связи с гипокальциемией, сердечная недостаточность позволяют предположить диагноз. Инфекции не являются ведущим симптомом. Только у 20% больных снижено количество п функция Т-лимфоцитов, но характерна диссоциация между низким уровнем NK-клеток и повышенным В-лимфоцитов. Уровни Ig — норма. Со временем у выживших детей возможно приобретение естественным способом функци­ональных Т-лимфоцитов и коррекция иммунодефицита. Прогноз в этом слу­чае зависит от возможности корригировать порок сердца, гипокальциемию. У всех выживших в первый месяц жизни больных имеется грубая задержка нервно-психического развития.

Комбинированные иммунодефициты могут сопутствовать множеству врожденных и наследственных заболеваний: хромосомной нестабильности с дефектами репарации (например, синдром Блума, анемия Фанкони); хромо­сомным дефектам (например, синдром Дауна, синдром Тернера); аномалии скелета; иммунологической недостаточности с общей задержкой роста (на­пример, синдромы: Дубовица, Шимке, Гетчинсона—Гилфорда, Грисцелли); иммунодефициты с дерматологическими дефектами (например, врожденный дискератоз, энтеропатический акродерматит, синдром Нетертона, синдром Папийона—Лефевра); наследственным дефектам метаболизма (например, дефицит транскобаламина 2, метилмалоновая ацидемия, наследственная оро-товая ацидурия, биотин-зависимая недостаточность карбоксилазы, маннози-доз, болезнь накопления гликогена lb типа, синдром Чедиака—Хигаси); ги­перкатаболизму иммуноглобулинов; другим: гипер-IgE синдром (Иова); хронический кожно-слизистый кандидоз; наследственная или врожденная аспления.

Преимущественно Т-клеточные дефекты.

Кроме иммунодефицитных состояний, включающих дефект Т-сис-темы и изложенных в разделе комбинированных ИДС, описаны отдельные случаи первичных иммунных дефектов с нарушением функций субпопуля­ций Т-лимфоцитов.

Первичный дефицит CD4 клеток, сопровождающийся прогрессивным снижением С04+Т-лимфоцитов, поражением клеточного иммунитета (не связанным с ВИЧ инфекцией) и проявляющийся клинически в виде крипто-коккового менингита и кандидоза ротовой полости. Генетика и патогенез это­го нарушения не выяснены. Рекомендуют оценку количества CD4+ у других членов семьи.

Первичный дефицит CD7 Т-клеток. У ребенка с ТКИН был описан де­фицит CD7+T -лимфоцитов. Генетическое наследование не установлено.

■ Дефицит ИЛ-2 описан у ребенка с ТКИН при нормальном количестве циркулирующих Т-клеток. Установлена неспособность к транскрипции гена $Л-2. Тип наследования этого дефекта не установлен.

, Множественная недостаточность цитокинов. Описан ребенок с Т/КЙН, страдающий дефицитом ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5 и у-интерферона. В его клетках отсутствовал ядерный фактор активированных Т-клеток (промотер). Генетика дефекта еще не известна.

Дефект передачи сигнала. У нескольких детей с ТКИН выявлено нару­шение кальциевого потока и синтеза диацилглицерола после антигенной сти­муляции их Т-клеток. Генетика не выяснена.

Иммунодефициты с преимущественным дефектом синтеза антител.

Х-сцепленная агаммаглобулинемия (болезнь Брутона) известна как первая описанная форма иммунодефицита (1952 г.). Наследуется рецес­сивно, встречается у мальчиков и начинает проявляться на первом году жиз­ни в виде рецидивирующих гнойных инфекций: бронхолегочной системы (бронхиты, пневмонии), ЛОР-органов (гнойные отиты, синуситы), кишечни­ка (энтериты, колиты), глаз (конъюнктивиты), кожи (пиодермии), лимфоуз­лов (лимфадениты). Обычно миндалины у этих детей гипоплазированы, лим­фоузлы часто не пальпируются. Генетический дефект локализуется на длинном плече X хромосомы и заключается в мутации ранее неизвестного гена цитоплазматической протеинкиназы, обозначаемой как btk (Bruton tirosine kinase, или В-клеточная тирозинкиназа).

Диагностическими критериями являются: выявленная по крайней мере двукратно низкая концентрация в крови всех изотипов иммуноглобулинов в результате отсутствия синтеза антител (уровень IgG — менее 2 г/л, а на пер­вом году — менее 1 г/л, уровни IgA и IgM у детей школьного возраста менее 0,2 г/л), низкое количество циркулирующих В-клеток (обычно менее 5/1000 лимфоцитов). В лимфоузлах, даже после повторных иммунизации, отсутству­ют терминальные центры и плазматические клетки. Структура вилочковой железы, количество и функция Т-лимфоцитов не изменены, у части детей повышен уровень Т-супрессоров. Для больных детей характерны рецидиви­рующие инфекции, вызванные пневмококками, гемофильной палочкой, стрептококками и стафилококками на фоне отсутствия лейкоцитоза даже при тяжелом течении. Устойчивость к вирусным инфекциям в целом сохранена, хотя встречаются случаи тяжелых энтеровирусных полирадикулоневритов и поствакцинального полиомиелита. У старших детей часто развиваются брон-хоэктазы, фиброз легких, легочное сердце, возможен сепсис.

Дата добавления: 2014-10-03 | Просмотры: 1051 | Нарушение авторских прав