АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Аутосомно-рецессивное наследование. 4 страница

В основе заболевания лежит утрата активности фермента глюкоце-реброзидазы, приводящая к накоплению в клетках РЭС глюкоцереброзида. Основными симптомами заболевания являются наклонность к носовым кро­вотечениям, кожным геморрагическим высыпаниям, обильным маточным кровотечениям. Отмечаются отставания в развитии, инфантилизм, остановка роста, запаздывание менструаций. Характерным признаком болезни Гоше считается увеличение печени и селезенки, последняя достигает огромных раз­меров, занимая почти весь живот. Не менее важным диагностическим при­знаком является изменение костной системы. Возникают боли в трубчатых костях, усиливающиеся при движении. Череп обычно не поражается. Важ­ный симптом заболевания, встречающийся примерно у половины больных, — своеобразная коричневая окраска кистей рук, лица, носящая пятнистый или диффузный характер. Почти у всех больных отмечаются проявления гипер-спленизма в виде анемии, лейкопении, тромбоцитопении. Выделяют три основных типа болезни:

—хронический (тип 1), для которого нехарактерны нарушения со сторо­ны нервной системы и который иногда называют болезнью взрослых;

—детский или инфантильный (тип 2) с выраженными расстройствами не­рвной системы, который рассматривается клиницистами как острое ней-ропатическое заболевание (повышение тонуса мышц, приводящее в по­здних стадиях к опистотонусу, клонйко-тоническим судорогам, тризму);

—юношеский или подострый тип болезни Гоше (тип 3), по тяжести тече­ния являющийся промежуточным между первым и вторым.

Инфантильная форма развивается у детей в возрасте около 6 мес. Хрони­ческий тип отмечают у детей более старшего возраста.

Типичным признаком болезни являются перегруженные глюкоцеребрози-дом гистиоциты, имеющие характерную (округлую) форму и называемые клетками Гоше. Встречается в большом количестве в красной пульпе селе­зенки, лимфатических узлах, синусоидах печени и костном мозге. Обнаруже­ние клеток Гоше при исследовании костного мозга — один из диагностичес­ких тестов.

В последние годы предложены микрометоды определения глюкоцеребро-зидазы. Активность фермента, помимо лейкоцитов, может быть определена в печени, селезенке, а также в фибробластах кожи. В сыворотке крови больных в 5-50 раз по сравнению с нормой повышена активность кислой фосфатазы.

Если общее состояние не нарушено, не отмечаются значительная спленомега-лия, анемия и геморрагические проявления, лечение не требуется. В случае раз­вития выраженной спленомегалии, костных изменений и нарастания геморраги­ческого синдрома возникает вопрос о спленэктомии как одном из наиболее эффективных методов лечения. К препаратам выбора относят гормонотерапию (преднизолон в дозе 1 мг/кг в сутки, которую постепенно снижают), рентгеноте­рапию на область селезенки, стимуляторы лейко- и тромбоцитопоэза.

Прогноз сравнительно благоприятный.

Инфантильный Сш₂-ганглиозидоз (болезнь Тея—Сакса).

В основе заболевания лежит генетически обусловленное нарушение обмена ганглиозидов, сопровождающееся их повышенным отложением в се­ром веществе мозга (превышающем норму в 100-300 раз). Накопление гангли­озидов отмечается также в печени, селезенке. При болезни Тея—Сакса опреде­ляют дефицит гексозаминидазы А — одной из форм лизосомалыгого фермента. Частота инфантильного ганглиозидоза 1: 250 ООО (среди евреев-ашкенази — 1: 4000). Тип наследования аутосомно-рецессивный. Локализация гена уста­новлена на 15-й хромосоме (15q22-q25.1).

Клиническая картина

При рождении и в первые 3-4 мес жизни дети не отличаются от здоровых сверстников. Заболевание развивается медленно, ребенок становится менее активным, теряет приобретенные навыки, утрачивает интерес к игрушкам, не узнает мать, плач ребенка становится слабым и протяжным. Рано появляют­ся расстройства зрения (нарушения фиксации, слежения за предметом). До­вольно быстро развивается слепота, нередко одновременно возникает глухо­та. Психические расстройства прогрессируют и вскоре можно отметить деградацию интеллекта до степени идиотии. Развивается гипотония, ребенок не может держать голову, возникает паралич конечностей. Часто возникают типичные судороги с опистотонусом, которые могут провоцироваться мини­мальными внешними раздражителями. Нередко возникают псевдобульбар-ные параличи: расстройство глотания, насильственный смех и плач. Дети бы­стро худеют и через 1-1,5 года наступает смерть.

Диагноз

Диагноз болезни Тея—Сакса основывается на генеалогических данных, совокупности клинических признаков, на результатах биохимического иссле­дования (определение активности гексозаминидазы А в лейкоцитах крови пробанда, тканевых гомогенатах и культуре фибробластов), типичных изме­нениях на глазном дне (атрофия сосков зрительных нервов и вишнево-крас­ное пятно в макулярной области).

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз Gm₂-ганглиозидоза I типа следует, в первую очередь, проводить с болезнью Зандгоффа (инфантильный Gm₂ -гаиглнози-доз II типа, вариант 0), характер передачи и клинические проявления которо­го идентичны болезни Тея-Сакса. Этому типу ганглиозидоза не свойственна определенная этническая принадлежность. Ген локализован на длинном пле­че 5-й хромосомы. В основе болезни лежит недостаточность двух форм гексо­заминидазы — А и В. В дифференциальной диагностике большое значение придают идентификации продуктов накопления в органах и тканях пробанда.

Лечение

Патогенетических методов терапии инфантильного ганглиозидоза нет. Назначают противосудорожные препараты, гепатопротекторы, широкий ком­плекс витаминотерапии. Большое значение придают пренатальной диагнос­тике болезни Тея—Сакса.

Сфинголипидоз (болезнь Ниманна-Пика).

Внутриклеточный липоидоз, характеризующийся накоплением в клетках ретикулоэндотелия фосфолипида — сфингомиелина. Сущность на­рушения обмена сфингомиелинов состоит в утрате ферментативной актив­ности сфингомиелиназы. Тип наследования аутосомно-рецессивный. Часто­та распространения —1:10 ООО. Заболевание генетически гетерогенно. Выделяют 4 варианта — А, В, С и D. При варианте А и В отмечают дефицит сфингомиелиназы, при варианте С и D активность энзима нормальная.

Клиническая картина

Сфинголипидоз встречается только в раннем детском возрасте и характе­ризуется злокачественным течением. Начало болезни сопровождается отка­зом от еды, появляется рвота, срыгивания. Затем обращают внимание на за­держку психомоторного развития и прогрессирующую гепатоспленомегалию. В дальнейшем формируются спастический тетрапарез, глухота и слепота. Кожа приобретает коричневый оттенок. На деснах и языке нередко можно видеть характерные чернильно-синие пятна. Наблюдается умеренное и гене­рализованное увеличение лимфатических узлов. Судороги не характерны. На глазном дне часто обнаруживают вишнево-красное пятно.

Вариант А — классическая форма болезни: тяжелые поражения нервной системы сочетаются с выраженной гепатоспленомегалией; вариант В отлича­ют более поздние сроки манифестации (2-6 лет), отсутствие неврологической симптоматики и хроническое течение болезни. Вариант С характеризуется чрезвычайной вариабельностью начала заболевания, у 40% больных отмечает­ся пролонгированная желтуха, исчезающая к 2-4 мес жизни, типична гепатос­пленомегалия; вариант D по своим клиническим проявлениям сходен с вари­антом С, у больных часто наблюдаются миоклонические судороги.

Диагноз

Диагноз сфинголипидоза основан на обнаружении в пунктатах костного мозга и селезенки клеток Ниманна—Пика. Они имеют значительные разме­ры (до 90мкм), при фиксации спиртом выглядят «пенистыми», так как спирт растворяет жироподобные субстанции, содержащиеся в цитоплазме. Обнару­жение подобных клеток возможно и при других лизосомных заболеваниях, при гиперлипидемии. Энзимная диагностика метаболического блока возмож­на в экстрактах культуры кожных фибробластов или в лейкоцитах перифери­ческой крови после обработки их ультразвуком.

Лечение

Лечение болезни Ниманна—Пика малоэффективно. Возможно назначение липокаина, метионина, комплекса витаминов. В настоящее время появляются новые перспективы в лечении липоидозов, например, заместительная терапия, состоящая во введении очищенных энзимных препаратов в липосомах. Основ­ное затруднение состоит в непродолжительности биологической жизни введен­ного ферментного белка, а также в непроницаемости гематоэнцефалического барьера. Рассматривают также варианты возможной генетической трансдукции с использованием вирусов, с помощью которых можно заменить дефектный ген или ввести отсутствующий цистрон (локус, единицу, определяющую специфи­ческую последовательность аминокислот в одном полипептиде).

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ПИГМЕНТНЫЕ ГЕПАТОЗЫ. Синдром Криглера—Найяра.

Наследственная ферментно-дефицитная желтуха с высоким уровнем неконъюгированного билирубина и частым поражением ЦНС. В основе ги-пербилирубинемии лежит полное отсутствие или значительная недостаточ­ность глюкуронилтрансферазы, то есть неспособность гепатоцитов конъюги-ровать свободный билирубин с глюкуроновыми кислотами.

Выделяют два варианта синдрома Криглера—Найяра. Первый наследует­ся по аутосомно-рецессивному типу. Активность глюкуронилтрансферазы в гомогенате печени не определяется, фенобарбитал неэффективен. Второй ва­риант наследуется по аутосомно-доминантному типу (тип Ариаса), актив­ность глюкуронилтрансферазы ниже 15-20% от нормы. Введение фенобар­битала вызывает существенное уменьшение билирубинемии.

Клиническая картина

У детей с синдромом Криглера—Найяра доминируют желтуха и тяжелые неврологические нарушения, проявляющиеся симптомами так называемой ядерной желтухи (тонические и клонические судороги, опистотонус, глазо­двигательные расстройства). Желтуху обнаруживают в первые часы или дни после рождения, и она сохраняется на протяжении всей жизни, быстро нарас­тая в интенсивности, моча вначале светлая, кал несколько обесцвечен. Пе­чень и селезенка не увеличены. Признаки анемии и повышенного гемолиза отсутствуют. Билирубинемия колеблется в пределах 371-513 мкмоль/л и представлена исключительно неконъюгированной фракцией.

Дифференциальный диагноз

Проводят с транзиторной негемолитической гипербилирубинемией Лю-цея—Ариаса (снижение уровня билирубина в последнем случае происходит после прекращения на 3 дня вскармливания грудью), синдромом Жильбера и гемолитическими желтухами.

Лечение

Назначают в зависимости от типа болезни в период новорожденности за-менное переливание крови, сеансы гемосорбции, фенобарбитал, фототерапию.

На фоне лечения фенобарбиталом уточняют вариант синдрома. При первом — лечение является бесперспективным, при втором — фенобарбитал назначают в суточной дозе 8-10 мг/кг (в ряде случаев до 20 мг/кг) 7-10-дневными кур­сами с перерывами на 1-2 нед. Более четкий эффект отмечают при внутри­мышечном введении фенобарбитала. Заменные переливания крови в возрас­те старше 1-2 мес не проводят, поскольку в этот период билирубин не оказывает энцефалотоксическйго действия.

Синдром Жильбера—Мейленграхта.

Наследственная гипербилирубинемия, происхождение которой свя­зывают с дефектом синусоидальной мембраны гепатоцита, то есть с недоста­точностью адсорбции билирубина из плазмы и, возможно, нарушением его внутриклеточного транспорта. Не исключается значение частичного дефици­та активности глюкуронилтрансферазы (до 10-30% по сравнению с нормой). Тип наследования аутосомно-доминантный с достаточно высокой пенетран-тностью. Мальчики болеют в 2 раза чаще, чем девочки.

Клиническая картина

Наиболее часто синдром Жильбера выявляют в препубертатном и пубер­татном периодах. Основные проявления — иктеричность склер и непостоян­ная светло-желтая окраска кожи. У 20-40% больных наблюдаются астеновеге-тативные нарушения в виде повышенной утомляемости, психоэмоциональной лабильности, потливости. Реже встречаются диспептические явления. Печень выступает из подреберья на 1,5-3 см у 10-20% больных, селезенка не пальпи­руется. Анемия не определяется. У всех больных обнаруживают невысокую гипербилирубинемию (18-68 мкмоль/л), представленную главным образом неконъюгированной фракцией.

Лечение

Проводят в период обострения синдрома и возрастания гипербилирубине-мии фенобарбиталом в суточной дозе 3-5 мг/кг в течение 7-10 дней. Подоб­ным больным не рекомендуют назначение лекарственных препаратов, конку­рирующих за связь с альбумином (пролонгированные сульфаниламиды, оксациллин и др.). Следует проявлять осторожность при назначении лево,ми-цетина, тетрациклинов, салицилатов, стероидных гормонов.

Прогноз благоприятный.

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИ НАКОПЛЕНИЯ.

В 1965 г. бельгийский исследователь Хере сформулировал концеп­цию наследственных лизосомных болезней, которые также получили назва­ние болезней накопления (тезауризмозы). Лизосомные болезни характеризу­ются следующими признаками:

1) заболевание сопровождается накоплением тех или иных соединений;

2) накапливаемые соединения локализуются всегда в лизосомах;

3) накапливаемые соединения могут быть гомогенными или гетерогенны­ми в зависимости от специфичности отсутствующего фермента;

4) при лизосомных болезнях наблюдается дефект только по одному фер­менту.

Тип наследования лизосомных болезней главным образом аутосомно-ре­цессивный, реже — рецессивный, сцепленный с Х-хромосомой. Эти заболева­ния — следствие дефекта одного из ферментов, участвующих в расщеплении природных полимерных соединений (углеводсодержащих), которые, накап­ливаясь в клетке в избыточных количествах, резко нарушают ее функции. Клинические симптомы лизосомных болезней возникают как следствие ги­бели клеток и ограничены теми органами, в которых происходит накопление неметаболизируемых соединений. Поэтому для лизосомных болезней харак­терно прогредиентное течение.

Лизосомные болезни проявляются у детей обычно через 1-6 мес после рождения. Возникает и постепенно нарастает умственная и физическая не­полноценность, часто приводящая к смерти. Характерными симптомами бо­лезней накопления являются: задержка психического развития, неврологи­ческие нарушения, повышение сухожильных рефлексов, судороги, атаксии, а также дефекты зрения (помутнение роговицы, катаракта и др.), слуха, кост­ные деформации, пороки сердца, гепатоспленомегалия. Одинаковая клини­ческая картина этих заболеваний может наблюдаться при различных фермен­тных дефектах, и наоборот: различные проявления заболевания могут быть вызваны отсутствием одного и того же энзима.

Постановка диагноза на основании клинических симптомов часто доволь­но трудна. Только ферментная диагностика, сочетающаяся с выделением на­капливающегося продукта и установлением его строения, может дать ответ о природе наследственного заболевания. Для исследования используют обыч­но лейкоциты и культуру фибробластов кожи больного. Для пренаталыюй диагностики (в случае новой беременности у матери, которая уже имеет ре­бенка с лизосомной болезнью) используют культуру клеток амниотической жидкости, полученной с помощью амниоцентеза. При поражении плода ре­шают вопрос о прерывании беременности.

Мукополисахаридозы.

Среди всех болезней накопления в педиатрической практике с наиболь­шей частотой встречаются мукополисахаридозы (МПС). При этой патологии

в результате недостаточности лизосомальных ферментов изменяется катабо­лизм гликозаминогликанов, происходит накопление их в лизосомах, что при­водит к грубой клеточной патологии и возникновению характерной клини­ческой картины.

МПС наследуют по аутосомно-рецессивному типу, за исключением синд­рома Хантера (рецессивный, сцепленный с Х-хромосомой). Согласно фермен­тативным дефектам и тяжести дел инической симптоматики различают 14 ти­пов и подтипов МПС (табл.199).

МПС I типа (болезнь Гурлера) иногда обозначается как МПС типа Ш для отличия его от МПС V типа, который обозначают как МПС I типа (Шейе). Оба эти типа развиваются при недостаточности a-L-идуронидазы, но клини­чески имеют различную картину. При МПС III типа (Санфилиппо С) дефек­тен фермент, участвующий не в распаде, а в биосинтезе гепарансульфата.

Клиническая картина

Довольно разнообразна и включает поражение соединительной ткани, ко­торое в одних случаях выражено значительнее в скелете или его отдельных частях, а в других — в поражении сердца или роговой оболочки глаза. В целом клинически все формы образуют непрерывный ряд (табл. 200).

Диагноз

Биохимическим маркером болезней накопления гликозаминогликанов является гиперэкскреция и/или внутриклеточное накопление гликозамино­гликанов. Программа биохимической диагностики МПС и других лизосом-ных болезней включает:

этапность биохимической диагностики болезней накопления ГАГ;

просеивающий нефелометрический тест на гиперэкскрецию гликозамино­гликанов.

Таблица 200 Клинические проявления МПС.

Программа диагностики МПС состоит из 3 этапов: Исследование метаболитов

1. Количественная оценка экскретируемых гликозаминогликанов по со­держанию уроновых кислот и гексоз.

2. Электрофоретическое фракционирование гликозаминогликанов с ден-ситометрией.

3. Кинетика внутриклеточного накопления ³⁵8-гликозаминогликанов.
Локусная дифференциация

1. Определение активности 6 ферментов, участвующих в деградации гли­козаминогликанов.

2. Метаболическое кооперирование.

Полуколичественное и количественное определение экскретируемых гликоз­аминогликанов, а также их электрофоретическое фракционирование позволяют:

1) исключить генокопии МПС с Гурлер- и Моркио-подобными фенотипа­ми (маннозидоз, фукозидоз, ганглиозидоз, муколипидоз I, гипотиреоз, множественный артрогриппоз, спондилоэпифизарные дисплазии);

2) подразделить больных с МПС на 4 фенотипических класса, характери­зующихся изолированной гиперэкскрецией гепарансульфата, дерматап-сульфата, кератансульфата и сочетанной гиперэкскрецией дерматаи-сульфата и гепарансульфата.

Лечение.

С целью улучшения показателей физического развития больных приме­няют карнитин хлорид, соматотропный гормон, высокобелковые энпиты. Назначением рибоксина, панангина, пангамата кальция, эссенциале-форте

стремятся улучшить состояние сердечно-сосудистой системы и паренхима­тозных органов.

В комплекс терапевтических воздействий включают электрофорез с лида-зой на область пораженных суставов, магнитотерапию, парафиновые аппли­кации, массаж и ЛФК. По показаниям используют хирургические методы лечения органов зрения, грыжесечение.

Перспективным направлением в лечении МПС следует считать операции плазмафереза.

Большое внимание следует обращать на социальную адаптацию детей. Прогноз

Остается серьезным. Болезнь характеризуется прогрессирующим течени­ем. Летальный исход наступает в результате присоединения респираторных заболеваний, сердечно-сосудистой недостаточности.

МУКОВИСЦИДОЗ.

Термин происходит от латинских слов «mucus» — относящийся к слизи, слизистый и «viscidus» — липкий.

Муковисцидоз — это самое частое моногенное заболевание, обусловлен­ное мутацией гена CFTR (трансмембранного регуляторного белка), в основе патогенеза которого лежит системное поражение экзокринных желез, жизненно важных органов и систем, имеющее тяжелое течение и прогноз (Российский Консенсус по муковисцидозу, Москва, 1995). Муковисцидоз — наследствен­ное аутосомно-рецессивное заболевание с высокой частотой в популяции. Прогредиентный характер течения болезни с последующим летальным исхо­дом или инвалидизацией значительной части больных придают этой патоло­гии социальное значение.

Ежегодно в России рождается около 650 больных муковисцидозом, к 2000 г. число больных в нашей стране превысит 15 ООО [Капранов Н. И., 1996]. По данным О. Ю. Потаповой (1994), частота муковисцидоза составляет 1 на 3860 новорожденных. Уровень распространенности муковисцидоза среди ново­рожденных в Санкт-Петербурге и Северо-Западном регионе России состав­ляет 1: 5465 [Романенко О. П., 1996]. Частота гетерозиготных носителей гена муковисцидоза равняется 5%.

Патогенез.

В 1989 г. был обнаружен ген муковисцидоза (Kommens I. et al.), а затем расшифрована его структура: он содержит 27 экзонов, охватывает 250 тыс. пар нуклеотидов и расположен в середине длинного плеча 7-й хромосомы. Следствием мутации гена является нарушение структуры и функции белка (условно названного трансмембранным регулятором муковисцидоза), он ло­кализуется в апикальной части мембраны эпителиальных клеток, выстилаю­щих выводные протоки поджелудочной железы, кишечника, бронхолегочной системы, урогенитального тракта, и регулирует электролитный (преимуще­ственно хлоридный) транспорт между этими клетками и межклеточной жид­костью. Недавно было показано, что при муковисцидозе снижена не только проводимость, но и секреция ионов хлора в клетках.

В настоящее время насчитывается более 600 мутаций в гене муковисцидоза, однако лишь 6 из них (delF508, G542X, G551D, R553X, W1282X и N1303K) в странах Западной Европы встречаются с частотой более 1%. Одной из самых распространенных мутаций является delF508. Это делеция трех нуклеотидов, кодирующих молекулу фенилаланина. В России частота delF508 мутации у больных муковисцидозом составляет 56%, в Москве — 41%, в Санкт-Петербур­ге - 47,3%.

Белок-регулятор состоит из регуляторного R-домена с большим числом се-риновых остатков, являющихся мишенью для протеинкиназы А. Последняя осуществляет фосфорилирование этого белка. Кроме того, белок имеет 2 АТФ-связывающих участка (NBF1 и NBF2), а также 2 гидрофобных трансмембран­ных домена, каждый из которых представляет собой 6 витков спирали, про­низывающих клеточную мембрану. Специальные исследования доказали, что данный белок является собственно хлорным каналом, а не его регулятором, как предполагалось ранее. Для активации этого канала необходимы цАМФ (стимулирует протеинкиназу А) и АТФ (связывается с NBF1 и NBF2). В свя­зи с неспособностью патологического белка активно выполнять роль хлорно­го канала в апикальной части мембраны клетки, ионы хлора накапливаются внутри нее. В результате изменяется электрический потенциал в просвете выводных протоков, что способствует повышенному выходу из просвета внутрь клетки ионов натрия, выполняющих роль своеобразного насоса. Это ведет к повышенному «всасыванию» перицеллюлярного водного компонента [Dean Т. et al., 1993]. Следствием является сгущение секретов вышеуказанных желез внешней секреции, затруднение их эвакуации и вторичные изменения в этих органах, наиболее серьезные со стороны бронхолегочной системы.

Бронхолегочные изменения доминируют в клинической картине, опреде­ляя ее течение и прогноз у 95% больных. Обычно уже в первые недели у боль­шей части больных наблюдаются кашель, приступы удушья, иногда рвота. Кашель обычно усиливается ночью. Эти симптомы связаны с нарушением мукоцилиарного транспорта. Сочетание гиперсекреции чрезмерно вязкой мокроты с нарушением клиренса бронхов ведет к мукоцилиарной недоста­точности, застою мокроты в мелких дыхательных путях. Обычно воспалитель­ному процессу в бронхах предшествует вирусное поражение носоглотки, гор­тани, трахеи, неизбежно ведущее к гибели клеток мерцательного эпителия, что открывает путь бактериальной флоре. Развивается порочный круг: об­струкция — воспаление — чрезмерная секреция мокроты. Мукостаз и хрони­ческая бронхиальная инфекция становятся фоном для повторных респира­торных эпизодов: бронхиолитов, бронхитов, пневмоний.

По данным Н. И. Капранова и С. В. Рачинского, у больных муковисцидо-збм нарушена гуморальная система местного иммунитета (снижен уровень slgA), снижен противовирусный иммунитет, интерферонообразование, коли­чество макрофагов и их функция («спящие макрофаги»), фагоцитарная фун­кция лейкоцитов и особенно их микробиоцидное действие.

В мокроте и жидкости бронхоальвеолярного лаважа обнаруживают в боль­шом количестве интерлейкин-8 (главный источник — альвеолярные макро­фаги), комплементарный компонент С5а и лейкотриен В₄, другие цитокины — ИЛ-1, ИЛ-6, ТНФ-а, играющие важную рольлгри воспалении у больных му-ковисцидозом. Наряду с этим выявлен дефицит ИЛ-10. В просвете бронхов накапливается большое количество нейтрофилов и разрушаемая нейтрофиль-ная ДНК способствует увеличению вязкости мокроты. Известна важная по­вреждающая роль экзогенной (бактериальная флора, особенно синегнойная палочка) и эндогенной эластазы. Нейтрофилы являются одним из источни­ков последней.

Огромное количество нейтрофильной эластазы у больных муковисцидо-зом подавляет действие антипротеаз, позволяет им непосредственно и посто­янно разрушать как эпителий, так и структурные элементы каркаса бронхи­ального дерева, что в свою очередь усугубляет нарушенную мукоцилиарную функцию и способствует формированию бронхоэктазий. Предполагают, что дефектный белок (кодируемый геном муковисцидоза) изменяет условия фор­мирования и количественный состав «Сахаров» на поверхности эпителиаль­ной клетки в дыхательных путях, что создает благоприятные условия для ад­гезии ряда микробов, особенно синегнойной палочки.

Патоморфологические изменения при муковисцидозе наиболее выраже­ны также в поджелудочной железе, кишечнике, печени, репродуктивной сис­теме.

Поражение поджелудочной железы обнаруживается уже в антенатальном периоде и выражается в задержке развития ацинусов. У новорожденных меж-дольковые протоки расширены и заполнены слизью, к концу 1-го года жизни экзокринные элементы ткани поджелудочной железы прогрессивно замеща­ются соединительной тканью и жировыми отложениями. Эндокринные эле­менты долгое время остаются сохранными, однако у более старших больных вся ткань железы постепенно замещается фиброадипозной субстанцией, что нередко приводит к сахарному диабету (2-8% больных старше 10 лет). Панк­реатическая недостаточность в виде нарушения ассимиляции жира и стеато-реи той или иной степени наблюдается у 85-90% больных.

Помимо изменений поджелудочной железы наблюдаются нарушения дея­тельности других пищеварительных органов, которые также поражаются уже внутриутробно. Низкая скорость продвижения кишечного содержимого в ре­зультате высокой концентрации белка в меконии приводит у части новорож­денных к мекониальному илеусу и к эпизодам кишечной обструкции в стар­шем возрасте (эквиваленты мекониального илеуса). При гистологическом исследовании обнаруживают расширенные и заполненные слизью кишечные крипты, однако следует отметить, что структура кишечных ворсинок и эпите­лия не нарушена.

При муковисцидозе наблюдаются изменения со стороны гепатобилиарной системы в виде фокального или мультилобулярного билиарного цирроза, а при этом обнаруживают точечную обструкцию мелких желчных протоков эозинофильным содержимым. Поражение печени и желчных путей клини­чески может быть выявлено у новорожденных и проявляться затяжной холе-статической желтухой, гепатоспленомегалией, у ряда больных — декомпен-сированным циррозом печени, портальной гипертензией, желчнокаменной болезнью (3% больных детей, поданным Н. И. Капранова, 1997).

В слюнных железах определяют кистофиброзные изменения, сходные с таковыми в поджелудочной железе.

Изменения в урогенитальном тракте у больных могут возникать во внут­риутробном периоде и характеризуются обструкцией выводящих протоков плотным секретом. Особенно это выражено у мальчиков, у которых отмеча­ются атрофия, фиброз или полное отсутствие семявыносящего канала, тела и хвоста придатка яичка, семенных пузырьков. Клинически эти изменения про­являются стерильностью у мужчин. Наблюдается также снижение фертиль-ности у большинства женщин, больных муковисцидозом.

Клиническая картина.

Клиническая картина муковисцидоза разнообразна, зависит от возраста ребенка, тяжести поражения отдельных органов и систем, продолжительнос­ти заболевания и наличия осложнений, а также адекватности терапии.

Выделяют следующие основные формы этого заболевания:

1. Смешанная, с поражением желудочно-кишечного тракта и бронхоле­гочной системы (75-80%).

2. Преимущественно легочная (15-20%).

3. Преимущественно кишечная (5%).

Некоторые авторы выделяют также печеночную с явлениями цирроза, пор­тальной гипертензии и асцитом, изолированную электролитную (псевдосин­дром Баррета); мекониевую непроходимость, атипичные и стертые формы муковисцидоза.

Дата добавления: 2014-10-03 | Просмотры: 1250 | Нарушение авторских прав