Аутосомно-рецессивное наследование. 4 страница
В основе заболевания лежит утрата активности фермента глюкоце-реброзидазы, приводящая к накоплению в клетках РЭС глюкоцереброзида. Основными симптомами заболевания являются наклонность к носовым кровотечениям, кожным геморрагическим высыпаниям, обильным маточным кровотечениям. Отмечаются отставания в развитии, инфантилизм, остановка роста, запаздывание менструаций. Характерным признаком болезни Гоше считается увеличение печени и селезенки, последняя достигает огромных размеров, занимая почти весь живот. Не менее важным диагностическим признаком является изменение костной системы. Возникают боли в трубчатых костях, усиливающиеся при движении. Череп обычно не поражается. Важный симптом заболевания, встречающийся примерно у половины больных, — своеобразная коричневая окраска кистей рук, лица, носящая пятнистый или диффузный характер. Почти у всех больных отмечаются проявления гипер-спленизма в виде анемии, лейкопении, тромбоцитопении. Выделяют три основных типа болезни:
—хронический (тип 1), для которого нехарактерны нарушения со стороны нервной системы и который иногда называют болезнью взрослых;
—детский или инфантильный (тип 2) с выраженными расстройствами нервной системы, который рассматривается клиницистами как острое ней-ропатическое заболевание (повышение тонуса мышц, приводящее в поздних стадиях к опистотонусу, клонйко-тоническим судорогам, тризму);
—юношеский или подострый тип болезни Гоше (тип 3), по тяжести течения являющийся промежуточным между первым и вторым.
Инфантильная форма развивается у детей в возрасте около 6 мес. Хронический тип отмечают у детей более старшего возраста.
Типичным признаком болезни являются перегруженные глюкоцеребрози-дом гистиоциты, имеющие характерную (округлую) форму и называемые клетками Гоше. Встречается в большом количестве в красной пульпе селезенки, лимфатических узлах, синусоидах печени и костном мозге. Обнаружение клеток Гоше при исследовании костного мозга — один из диагностических тестов.
В последние годы предложены микрометоды определения глюкоцеребро-зидазы. Активность фермента, помимо лейкоцитов, может быть определена в печени, селезенке, а также в фибробластах кожи. В сыворотке крови больных в 5-50 раз по сравнению с нормой повышена активность кислой фосфатазы.
Если общее состояние не нарушено, не отмечаются значительная спленомега-лия, анемия и геморрагические проявления, лечение не требуется. В случае развития выраженной спленомегалии, костных изменений и нарастания геморрагического синдрома возникает вопрос о спленэктомии как одном из наиболее эффективных методов лечения. К препаратам выбора относят гормонотерапию (преднизолон в дозе 1 мг/кг в сутки, которую постепенно снижают), рентгенотерапию на область селезенки, стимуляторы лейко- и тромбоцитопоэза.
Прогноз сравнительно благоприятный.
Инфантильный Сш2-ганглиозидоз (болезнь Тея—Сакса).
В основе заболевания лежит генетически обусловленное нарушение обмена ганглиозидов, сопровождающееся их повышенным отложением в сером веществе мозга (превышающем норму в 100-300 раз). Накопление ганглиозидов отмечается также в печени, селезенке. При болезни Тея—Сакса определяют дефицит гексозаминидазы А — одной из форм лизосомалыгого фермента. Частота инфантильного ганглиозидоза 1: 250 ООО (среди евреев-ашкенази — 1: 4000). Тип наследования аутосомно-рецессивный. Локализация гена установлена на 15-й хромосоме (15q22-q25.1).
Клиническая картина
При рождении и в первые 3-4 мес жизни дети не отличаются от здоровых сверстников. Заболевание развивается медленно, ребенок становится менее активным, теряет приобретенные навыки, утрачивает интерес к игрушкам, не узнает мать, плач ребенка становится слабым и протяжным. Рано появляются расстройства зрения (нарушения фиксации, слежения за предметом). Довольно быстро развивается слепота, нередко одновременно возникает глухота. Психические расстройства прогрессируют и вскоре можно отметить деградацию интеллекта до степени идиотии. Развивается гипотония, ребенок не может держать голову, возникает паралич конечностей. Часто возникают типичные судороги с опистотонусом, которые могут провоцироваться минимальными внешними раздражителями. Нередко возникают псевдобульбар-ные параличи: расстройство глотания, насильственный смех и плач. Дети быстро худеют и через 1-1,5 года наступает смерть.
Диагноз
Диагноз болезни Тея—Сакса основывается на генеалогических данных, совокупности клинических признаков, на результатах биохимического исследования (определение активности гексозаминидазы А в лейкоцитах крови пробанда, тканевых гомогенатах и культуре фибробластов), типичных изменениях на глазном дне (атрофия сосков зрительных нервов и вишнево-красное пятно в макулярной области).
Дифференциальный диагноз
Дифференциальный диагноз Gm2-ганглиозидоза I типа следует, в первую очередь, проводить с болезнью Зандгоффа (инфантильный Gm2 -гаиглнози-доз II типа, вариант 0), характер передачи и клинические проявления которого идентичны болезни Тея-Сакса. Этому типу ганглиозидоза не свойственна определенная этническая принадлежность. Ген локализован на длинном плече 5-й хромосомы. В основе болезни лежит недостаточность двух форм гексозаминидазы — А и В. В дифференциальной диагностике большое значение придают идентификации продуктов накопления в органах и тканях пробанда.
Лечение
Патогенетических методов терапии инфантильного ганглиозидоза нет. Назначают противосудорожные препараты, гепатопротекторы, широкий комплекс витаминотерапии. Большое значение придают пренатальной диагностике болезни Тея—Сакса.
Сфинголипидоз (болезнь Ниманна-Пика).
Внутриклеточный липоидоз, характеризующийся накоплением в клетках ретикулоэндотелия фосфолипида — сфингомиелина. Сущность нарушения обмена сфингомиелинов состоит в утрате ферментативной активности сфингомиелиназы. Тип наследования аутосомно-рецессивный. Частота распространения —1:10 ООО. Заболевание генетически гетерогенно. Выделяют 4 варианта — А, В, С и D. При варианте А и В отмечают дефицит сфингомиелиназы, при варианте С и D активность энзима нормальная.
Клиническая картина
Сфинголипидоз встречается только в раннем детском возрасте и характеризуется злокачественным течением. Начало болезни сопровождается отказом от еды, появляется рвота, срыгивания. Затем обращают внимание на задержку психомоторного развития и прогрессирующую гепатоспленомегалию. В дальнейшем формируются спастический тетрапарез, глухота и слепота. Кожа приобретает коричневый оттенок. На деснах и языке нередко можно видеть характерные чернильно-синие пятна. Наблюдается умеренное и генерализованное увеличение лимфатических узлов. Судороги не характерны. На глазном дне часто обнаруживают вишнево-красное пятно.
Вариант А — классическая форма болезни: тяжелые поражения нервной системы сочетаются с выраженной гепатоспленомегалией; вариант В отличают более поздние сроки манифестации (2-6 лет), отсутствие неврологической симптоматики и хроническое течение болезни. Вариант С характеризуется чрезвычайной вариабельностью начала заболевания, у 40% больных отмечается пролонгированная желтуха, исчезающая к 2-4 мес жизни, типична гепатоспленомегалия; вариант D по своим клиническим проявлениям сходен с вариантом С, у больных часто наблюдаются миоклонические судороги.
Диагноз
Диагноз сфинголипидоза основан на обнаружении в пунктатах костного мозга и селезенки клеток Ниманна—Пика. Они имеют значительные размеры (до 90мкм), при фиксации спиртом выглядят «пенистыми», так как спирт растворяет жироподобные субстанции, содержащиеся в цитоплазме. Обнаружение подобных клеток возможно и при других лизосомных заболеваниях, при гиперлипидемии. Энзимная диагностика метаболического блока возможна в экстрактах культуры кожных фибробластов или в лейкоцитах периферической крови после обработки их ультразвуком.
Лечение
Лечение болезни Ниманна—Пика малоэффективно. Возможно назначение липокаина, метионина, комплекса витаминов. В настоящее время появляются новые перспективы в лечении липоидозов, например, заместительная терапия, состоящая во введении очищенных энзимных препаратов в липосомах. Основное затруднение состоит в непродолжительности биологической жизни введенного ферментного белка, а также в непроницаемости гематоэнцефалического барьера. Рассматривают также варианты возможной генетической трансдукции с использованием вирусов, с помощью которых можно заменить дефектный ген или ввести отсутствующий цистрон (локус, единицу, определяющую специфическую последовательность аминокислот в одном полипептиде).
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ПИГМЕНТНЫЕ ГЕПАТОЗЫ. Синдром Криглера—Найяра.
Наследственная ферментно-дефицитная желтуха с высоким уровнем неконъюгированного билирубина и частым поражением ЦНС. В основе ги-пербилирубинемии лежит полное отсутствие или значительная недостаточность глюкуронилтрансферазы, то есть неспособность гепатоцитов конъюги-ровать свободный билирубин с глюкуроновыми кислотами.
Выделяют два варианта синдрома Криглера—Найяра. Первый наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Активность глюкуронилтрансферазы в гомогенате печени не определяется, фенобарбитал неэффективен. Второй вариант наследуется по аутосомно-доминантному типу (тип Ариаса), активность глюкуронилтрансферазы ниже 15-20% от нормы. Введение фенобарбитала вызывает существенное уменьшение билирубинемии.
Клиническая картина
У детей с синдромом Криглера—Найяра доминируют желтуха и тяжелые неврологические нарушения, проявляющиеся симптомами так называемой ядерной желтухи (тонические и клонические судороги, опистотонус, глазодвигательные расстройства). Желтуху обнаруживают в первые часы или дни после рождения, и она сохраняется на протяжении всей жизни, быстро нарастая в интенсивности, моча вначале светлая, кал несколько обесцвечен. Печень и селезенка не увеличены. Признаки анемии и повышенного гемолиза отсутствуют. Билирубинемия колеблется в пределах 371-513 мкмоль/л и представлена исключительно неконъюгированной фракцией.
Дифференциальный диагноз
Проводят с транзиторной негемолитической гипербилирубинемией Лю-цея—Ариаса (снижение уровня билирубина в последнем случае происходит после прекращения на 3 дня вскармливания грудью), синдромом Жильбера и гемолитическими желтухами.
Лечение
Назначают в зависимости от типа болезни в период новорожденности за-менное переливание крови, сеансы гемосорбции, фенобарбитал, фототерапию.
На фоне лечения фенобарбиталом уточняют вариант синдрома. При первом — лечение является бесперспективным, при втором — фенобарбитал назначают в суточной дозе 8-10 мг/кг (в ряде случаев до 20 мг/кг) 7-10-дневными курсами с перерывами на 1-2 нед. Более четкий эффект отмечают при внутримышечном введении фенобарбитала. Заменные переливания крови в возрасте старше 1-2 мес не проводят, поскольку в этот период билирубин не оказывает энцефалотоксическйго действия.
Синдром Жильбера—Мейленграхта.
Наследственная гипербилирубинемия, происхождение которой связывают с дефектом синусоидальной мембраны гепатоцита, то есть с недостаточностью адсорбции билирубина из плазмы и, возможно, нарушением его внутриклеточного транспорта. Не исключается значение частичного дефицита активности глюкуронилтрансферазы (до 10-30% по сравнению с нормой). Тип наследования аутосомно-доминантный с достаточно высокой пенетран-тностью. Мальчики болеют в 2 раза чаще, чем девочки.
Клиническая картина
Наиболее часто синдром Жильбера выявляют в препубертатном и пубертатном периодах. Основные проявления — иктеричность склер и непостоянная светло-желтая окраска кожи. У 20-40% больных наблюдаются астеновеге-тативные нарушения в виде повышенной утомляемости, психоэмоциональной лабильности, потливости. Реже встречаются диспептические явления. Печень выступает из подреберья на 1,5-3 см у 10-20% больных, селезенка не пальпируется. Анемия не определяется. У всех больных обнаруживают невысокую гипербилирубинемию (18-68 мкмоль/л), представленную главным образом неконъюгированной фракцией.
Лечение
Проводят в период обострения синдрома и возрастания гипербилирубине-мии фенобарбиталом в суточной дозе 3-5 мг/кг в течение 7-10 дней. Подобным больным не рекомендуют назначение лекарственных препаратов, конкурирующих за связь с альбумином (пролонгированные сульфаниламиды, оксациллин и др.). Следует проявлять осторожность при назначении лево,ми-цетина, тетрациклинов, салицилатов, стероидных гормонов.
Прогноз благоприятный.
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИ НАКОПЛЕНИЯ.
В 1965 г. бельгийский исследователь Хере сформулировал концепцию наследственных лизосомных болезней, которые также получили название болезней накопления (тезауризмозы). Лизосомные болезни характеризуются следующими признаками:
1) заболевание сопровождается накоплением тех или иных соединений;
2) накапливаемые соединения локализуются всегда в лизосомах;
3) накапливаемые соединения могут быть гомогенными или гетерогенными в зависимости от специфичности отсутствующего фермента;
4) при лизосомных болезнях наблюдается дефект только по одному ферменту.
Тип наследования лизосомных болезней главным образом аутосомно-рецессивный, реже — рецессивный, сцепленный с Х-хромосомой. Эти заболевания — следствие дефекта одного из ферментов, участвующих в расщеплении природных полимерных соединений (углеводсодержащих), которые, накапливаясь в клетке в избыточных количествах, резко нарушают ее функции. Клинические симптомы лизосомных болезней возникают как следствие гибели клеток и ограничены теми органами, в которых происходит накопление неметаболизируемых соединений. Поэтому для лизосомных болезней характерно прогредиентное течение.
Лизосомные болезни проявляются у детей обычно через 1-6 мес после рождения. Возникает и постепенно нарастает умственная и физическая неполноценность, часто приводящая к смерти. Характерными симптомами болезней накопления являются: задержка психического развития, неврологические нарушения, повышение сухожильных рефлексов, судороги, атаксии, а также дефекты зрения (помутнение роговицы, катаракта и др.), слуха, костные деформации, пороки сердца, гепатоспленомегалия. Одинаковая клиническая картина этих заболеваний может наблюдаться при различных ферментных дефектах, и наоборот: различные проявления заболевания могут быть вызваны отсутствием одного и того же энзима.
Постановка диагноза на основании клинических симптомов часто довольно трудна. Только ферментная диагностика, сочетающаяся с выделением накапливающегося продукта и установлением его строения, может дать ответ о природе наследственного заболевания. Для исследования используют обычно лейкоциты и культуру фибробластов кожи больного. Для пренаталыюй диагностики (в случае новой беременности у матери, которая уже имеет ребенка с лизосомной болезнью) используют культуру клеток амниотической жидкости, полученной с помощью амниоцентеза. При поражении плода решают вопрос о прерывании беременности.
Мукополисахаридозы.
К болезням накопления относя е т мукополисахаридозы, муколипидо-зы, сиалидоз, маннидоз и другие группы.
Среди всех болезней накопления в педиатрической практике с наибольшей частотой встречаются мукополисахаридозы (МПС). При этой патологии
в результате недостаточности лизосомальных ферментов изменяется катаболизм гликозаминогликанов, происходит накопление их в лизосомах, что приводит к грубой клеточной патологии и возникновению характерной клинической картины.
МПС наследуют по аутосомно-рецессивному типу, за исключением синдрома Хантера (рецессивный, сцепленный с Х-хромосомой). Согласно ферментативным дефектам и тяжести дел инической симптоматики различают 14 типов и подтипов МПС (табл.199).
МПС I типа (болезнь Гурлера) иногда обозначается как МПС типа Ш для отличия его от МПС V типа, который обозначают как МПС I типа (Шейе). Оба эти типа развиваются при недостаточности a-L-идуронидазы, но клинически имеют различную картину. При МПС III типа (Санфилиппо С) дефектен фермент, участвующий не в распаде, а в биосинтезе гепарансульфата.
Клиническая картина
Довольно разнообразна и включает поражение соединительной ткани, которое в одних случаях выражено значительнее в скелете или его отдельных частях, а в других — в поражении сердца или роговой оболочки глаза. В целом клинически все формы образуют непрерывный ряд (табл. 200).
Диагноз
Биохимическим маркером болезней накопления гликозаминогликанов является гиперэкскреция и/или внутриклеточное накопление гликозаминогликанов. Программа биохимической диагностики МПС и других лизосом-ных болезней включает:
этапность биохимической диагностики болезней накопления ГАГ;
просеивающий нефелометрический тест на гиперэкскрецию гликозаминогликанов.
Таблица 200 Клинические проявления МПС.
Тип МПС
| Клинические признаки
| IГурпера
| Умственная отсталость, раннее помутнение роговой оболочки, тяжелые изменения скелета
| II Хантера
| Дизостоз с карликовостью, умственная отсталость, гепатоспленомегалия, кардиопатия
| III Санфилиппо А, В, С
| Для всех трех форм одинаковые: умственная отсталость, средней тяжести поражения скелета, висцеромегалия, помутнение роговицы
| IV Моркио
| Выраженные изменения скелета, помутнение роговицы, аортальная регургитация, интеллект нормальный
| УШейе
| Тугоподвижность суставов, помутнение роговицы, аортальная регургитация, интеллект нормальный
| VI Марото—Лами
| Тяжелые, как при типе I Гурлера, но интеллект нормальный
| VII Спая
| Множественный дизостоз, гепатоспленомегалия, умственная отсталость
| VIII
| Карликовость, множественный дизостоз, гепатоспленомегалия
| Программа диагностики МПС состоит из 3 этапов: Исследование метаболитов
1. Количественная оценка экскретируемых гликозаминогликанов по содержанию уроновых кислот и гексоз.
2. Электрофоретическое фракционирование гликозаминогликанов с ден-ситометрией.
3. Кинетика внутриклеточного накопления 358-гликозаминогликанов. Локусная дифференциация
1. Определение активности 6 ферментов, участвующих в деградации гликозаминогликанов.
2. Метаболическое кооперирование.
Полуколичественное и количественное определение экскретируемых гликозаминогликанов, а также их электрофоретическое фракционирование позволяют:
1) исключить генокопии МПС с Гурлер- и Моркио-подобными фенотипами (маннозидоз, фукозидоз, ганглиозидоз, муколипидоз I, гипотиреоз, множественный артрогриппоз, спондилоэпифизарные дисплазии);
2) подразделить больных с МПС на 4 фенотипических класса, характеризующихся изолированной гиперэкскрецией гепарансульфата, дерматап-сульфата, кератансульфата и сочетанной гиперэкскрецией дерматаи-сульфата и гепарансульфата.
Лечение.
С целью улучшения показателей физического развития больных применяют карнитин хлорид, соматотропный гормон, высокобелковые энпиты. Назначением рибоксина, панангина, пангамата кальция, эссенциале-форте
стремятся улучшить состояние сердечно-сосудистой системы и паренхиматозных органов.
В комплекс терапевтических воздействий включают электрофорез с лида-зой на область пораженных суставов, магнитотерапию, парафиновые аппликации, массаж и ЛФК. По показаниям используют хирургические методы лечения органов зрения, грыжесечение.
Перспективным направлением в лечении МПС следует считать операции плазмафереза.
Большое внимание следует обращать на социальную адаптацию детей. Прогноз
Остается серьезным. Болезнь характеризуется прогрессирующим течением. Летальный исход наступает в результате присоединения респираторных заболеваний, сердечно-сосудистой недостаточности.
МУКОВИСЦИДОЗ.
Термин происходит от латинских слов «mucus» — относящийся к слизи, слизистый и «viscidus» — липкий.
Муковисцидоз — это самое частое моногенное заболевание, обусловленное мутацией гена CFTR (трансмембранного регуляторного белка), в основе патогенеза которого лежит системное поражение экзокринных желез, жизненно важных органов и систем, имеющее тяжелое течение и прогноз (Российский Консенсус по муковисцидозу, Москва, 1995). Муковисцидоз — наследственное аутосомно-рецессивное заболевание с высокой частотой в популяции. Прогредиентный характер течения болезни с последующим летальным исходом или инвалидизацией значительной части больных придают этой патологии социальное значение.
Ежегодно в России рождается около 650 больных муковисцидозом, к 2000 г. число больных в нашей стране превысит 15 ООО [Капранов Н. И., 1996]. По данным О. Ю. Потаповой (1994), частота муковисцидоза составляет 1 на 3860 новорожденных. Уровень распространенности муковисцидоза среди новорожденных в Санкт-Петербурге и Северо-Западном регионе России составляет 1: 5465 [Романенко О. П., 1996]. Частота гетерозиготных носителей гена муковисцидоза равняется 5%.
Патогенез.
В 1989 г. был обнаружен ген муковисцидоза (Kommens I. et al.), а затем расшифрована его структура: он содержит 27 экзонов, охватывает 250 тыс. пар нуклеотидов и расположен в середине длинного плеча 7-й хромосомы. Следствием мутации гена является нарушение структуры и функции белка (условно названного трансмембранным регулятором муковисцидоза), он локализуется в апикальной части мембраны эпителиальных клеток, выстилающих выводные протоки поджелудочной железы, кишечника, бронхолегочной системы, урогенитального тракта, и регулирует электролитный (преимущественно хлоридный) транспорт между этими клетками и межклеточной жидкостью. Недавно было показано, что при муковисцидозе снижена не только проводимость, но и секреция ионов хлора в клетках.
В настоящее время насчитывается более 600 мутаций в гене муковисцидоза, однако лишь 6 из них (delF508, G542X, G551D, R553X, W1282X и N1303K) в странах Западной Европы встречаются с частотой более 1%. Одной из самых распространенных мутаций является delF508. Это делеция трех нуклеотидов, кодирующих молекулу фенилаланина. В России частота delF508 мутации у больных муковисцидозом составляет 56%, в Москве — 41%, в Санкт-Петербурге - 47,3%.
Белок-регулятор состоит из регуляторного R-домена с большим числом се-риновых остатков, являющихся мишенью для протеинкиназы А. Последняя осуществляет фосфорилирование этого белка. Кроме того, белок имеет 2 АТФ-связывающих участка (NBF1 и NBF2), а также 2 гидрофобных трансмембранных домена, каждый из которых представляет собой 6 витков спирали, пронизывающих клеточную мембрану. Специальные исследования доказали, что данный белок является собственно хлорным каналом, а не его регулятором, как предполагалось ранее. Для активации этого канала необходимы цАМФ (стимулирует протеинкиназу А) и АТФ (связывается с NBF1 и NBF2). В связи с неспособностью патологического белка активно выполнять роль хлорного канала в апикальной части мембраны клетки, ионы хлора накапливаются внутри нее. В результате изменяется электрический потенциал в просвете выводных протоков, что способствует повышенному выходу из просвета внутрь клетки ионов натрия, выполняющих роль своеобразного насоса. Это ведет к повышенному «всасыванию» перицеллюлярного водного компонента [Dean Т. et al., 1993]. Следствием является сгущение секретов вышеуказанных желез внешней секреции, затруднение их эвакуации и вторичные изменения в этих органах, наиболее серьезные со стороны бронхолегочной системы.
Бронхолегочные изменения доминируют в клинической картине, определяя ее течение и прогноз у 95% больных. Обычно уже в первые недели у большей части больных наблюдаются кашель, приступы удушья, иногда рвота. Кашель обычно усиливается ночью. Эти симптомы связаны с нарушением мукоцилиарного транспорта. Сочетание гиперсекреции чрезмерно вязкой мокроты с нарушением клиренса бронхов ведет к мукоцилиарной недостаточности, застою мокроты в мелких дыхательных путях. Обычно воспалительному процессу в бронхах предшествует вирусное поражение носоглотки, гортани, трахеи, неизбежно ведущее к гибели клеток мерцательного эпителия, что открывает путь бактериальной флоре. Развивается порочный круг: обструкция — воспаление — чрезмерная секреция мокроты. Мукостаз и хроническая бронхиальная инфекция становятся фоном для повторных респираторных эпизодов: бронхиолитов, бронхитов, пневмоний.
По данным Н. И. Капранова и С. В. Рачинского, у больных муковисцидо-збм нарушена гуморальная система местного иммунитета (снижен уровень slgA), снижен противовирусный иммунитет, интерферонообразование, количество макрофагов и их функция («спящие макрофаги»), фагоцитарная функция лейкоцитов и особенно их микробиоцидное действие.
В мокроте и жидкости бронхоальвеолярного лаважа обнаруживают в большом количестве интерлейкин-8 (главный источник — альвеолярные макрофаги), комплементарный компонент С5а и лейкотриен В4, другие цитокины — ИЛ-1, ИЛ-6, ТНФ-а, играющие важную рольлгри воспалении у больных му-ковисцидозом. Наряду с этим выявлен дефицит ИЛ-10. В просвете бронхов накапливается большое количество нейтрофилов и разрушаемая нейтрофиль-ная ДНК способствует увеличению вязкости мокроты. Известна важная повреждающая роль экзогенной (бактериальная флора, особенно синегнойная палочка) и эндогенной эластазы. Нейтрофилы являются одним из источников последней.
Огромное количество нейтрофильной эластазы у больных муковисцидо-зом подавляет действие антипротеаз, позволяет им непосредственно и постоянно разрушать как эпителий, так и структурные элементы каркаса бронхиального дерева, что в свою очередь усугубляет нарушенную мукоцилиарную функцию и способствует формированию бронхоэктазий. Предполагают, что дефектный белок (кодируемый геном муковисцидоза) изменяет условия формирования и количественный состав «Сахаров» на поверхности эпителиальной клетки в дыхательных путях, что создает благоприятные условия для адгезии ряда микробов, особенно синегнойной палочки.
Патоморфологические изменения при муковисцидозе наиболее выражены также в поджелудочной железе, кишечнике, печени, репродуктивной системе.
Поражение поджелудочной железы обнаруживается уже в антенатальном периоде и выражается в задержке развития ацинусов. У новорожденных меж-дольковые протоки расширены и заполнены слизью, к концу 1-го года жизни экзокринные элементы ткани поджелудочной железы прогрессивно замещаются соединительной тканью и жировыми отложениями. Эндокринные элементы долгое время остаются сохранными, однако у более старших больных вся ткань железы постепенно замещается фиброадипозной субстанцией, что нередко приводит к сахарному диабету (2-8% больных старше 10 лет). Панкреатическая недостаточность в виде нарушения ассимиляции жира и стеато-реи той или иной степени наблюдается у 85-90% больных.
Помимо изменений поджелудочной железы наблюдаются нарушения деятельности других пищеварительных органов, которые также поражаются уже внутриутробно. Низкая скорость продвижения кишечного содержимого в результате высокой концентрации белка в меконии приводит у части новорожденных к мекониальному илеусу и к эпизодам кишечной обструкции в старшем возрасте (эквиваленты мекониального илеуса). При гистологическом исследовании обнаруживают расширенные и заполненные слизью кишечные крипты, однако следует отметить, что структура кишечных ворсинок и эпителия не нарушена.
При муковисцидозе наблюдаются изменения со стороны гепатобилиарной системы в виде фокального или мультилобулярного билиарного цирроза, а при этом обнаруживают точечную обструкцию мелких желчных протоков эозинофильным содержимым. Поражение печени и желчных путей клинически может быть выявлено у новорожденных и проявляться затяжной холе-статической желтухой, гепатоспленомегалией, у ряда больных — декомпен-сированным циррозом печени, портальной гипертензией, желчнокаменной болезнью (3% больных детей, поданным Н. И. Капранова, 1997).
В слюнных железах определяют кистофиброзные изменения, сходные с таковыми в поджелудочной железе.
Изменения в урогенитальном тракте у больных могут возникать во внутриутробном периоде и характеризуются обструкцией выводящих протоков плотным секретом. Особенно это выражено у мальчиков, у которых отмечаются атрофия, фиброз или полное отсутствие семявыносящего канала, тела и хвоста придатка яичка, семенных пузырьков. Клинически эти изменения проявляются стерильностью у мужчин. Наблюдается также снижение фертиль-ности у большинства женщин, больных муковисцидозом.
Клиническая картина.
Клиническая картина муковисцидоза разнообразна, зависит от возраста ребенка, тяжести поражения отдельных органов и систем, продолжительности заболевания и наличия осложнений, а также адекватности терапии.
Выделяют следующие основные формы этого заболевания:
1. Смешанная, с поражением желудочно-кишечного тракта и бронхолегочной системы (75-80%).
2. Преимущественно легочная (15-20%).
3. Преимущественно кишечная (5%).
Некоторые авторы выделяют также печеночную с явлениями цирроза, портальной гипертензии и асцитом, изолированную электролитную (псевдосиндром Баррета); мекониевую непроходимость, атипичные и стертые формы муковисцидоза.
Дата добавления: 2014-10-03 | Просмотры: 1302 | Нарушение авторских прав
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 | 44 | 45 |
|