АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Аутосомно-рецессивное наследование. 2 страница

Фенилкетонурия (ФКУ, фенилпировиноградная олигофрения).

Наследственное заболевание, связанное с нарушением аминокислот­ного метаболизма и приводящее к поражению главным образом ЦНС. Клас­сическая фенилкетонурия была описана A. Foiling в 1934 г. Частота ФКУ сре­ди новорожденных от 1:4560 (Ирландия) до 1:100 ООО (Япония). В северных европейских странах частота ФКУ — 1:10 ООО, в России — 1:8-10 000 ново­рожденных. Болезнь почти не встречается среди евреев-ашкенази и негров. Заболевание диагностируют почти одинаково часто у девочек и мальчиков, но у девочек несколько чаще. Больные дети нередко рождаются от здоровых родителей, которые являются гетерозиготными носителями мутантного гена. Родственные браки резко повышают возможность появления больного ребен­ка, гомозиготного по мутации в гене ФКУ.

Патогенез

Фенилкетонурия I — (классификация дана по McKusick, 1988) — это забо­левание с аутосомно-рецессивным типом наследования, вызванное мутация­ми гена РАН, локализующегося в длинном плече 12-й хромосомы (12q24.1). В основе болезни лежит дефицит фермента фенилаланин-4-гидроксилаза, обеспечивающего превращение фенилаланина в тирозин (рис. 132).

БЕЛКИ ТКАНЕВЫЕ И ПИЩЕВЫЕ

Тирозин

I

ДОФА (диоксифенилаланин)

Г —

Тироксин, трийодтиронин

Д--

Меланин

Малеилацетилацетат I

Фумарилацетилацетат I

Фумарат+ ацетилацетат

Рис. 132. Схема метаболизма фенилаланина и тирозина (по Харрису). А — фенилкетонурия классическая (1); Б — тирозиноз (недостаточность оксидазы параоксифенилпировиноградной кислоты); В — алкаптонурия (недостаточность оксидазы гомогентизиновой кислоты); Г — кретинизм (недостаточность дегалогеназы); Д — альбинизм (недостаток тирозиназы).

В результате метаболического блока происходит значительное накопле­ние в тканях и жидкостях организма больного фенилаланина и таких его про­изводных, как фенилпировиноградная, фенилмолочная, фенилуксусная кис­лоты, фенилэтиламин, фенилацетилглютамин и др.

По мнению различных авторов в патогенезе ФКУ имеют значения следу­ющие обстоятельства: прямое токсическое действие на центральную нервную систему фенилаланина и его дериватов, нарушения в обмене белков, липо- и гликопротеидов, расстройства транспорта аминокислот, нарушения метабо­лизма гормонов, а также перинатальные факторы. В последнее время все боль­шее значение в патогенезе ФКУ придают нарушениям обмена моноаминовых нейромедиаторов (катехоламинов и серотонина). Определенное значение в генезе церебральных расстройств могут играть нарушения функции печени. У больных ФКУ не выявляют клинических щшзнаков гипотиреоза, однако некоторые морфологические изменения в мозге (нарушения миелинизации) напоминают таковые при тиреоидной недостаточности (тиреоидные гормо­ны являются производными тирозина).

Фенилкетонурия. была описана I. Smith в 1974 г. Заболевание наследуют по аутосомно-рецессивному типу. Генный дефект локализуется в коротком плече 4-й хромосомы, участке 4pl5.3 [Brown R., Dahl Н., 1987]. Частота забо­левания составляет 1: 100 ООО новорожденных. При этом состоянии в 1975 г. был обнаружен дефицит дигидроптеридинредуктазы.

В результате недостаточности дигидроптеридинредуктазы нарушается вос­становление активной формы тетрагидробиоптерина, участвующего в каче­стве кофактора в гидроксилировании фенилаланина, тирозина и триптофана. Вследствие этого образуются метаболические блоки на путях превращения фенилаланина в тирозин, а также образования предшественников нейроме­диаторов катехоламинового и серотонинового рядов. Существенным для па­тогенеза заболевания является снижение уровня фолатов в сыворотке крови, эритроцитах, спинномозговой жидкости. Это объясняется тесной взаимосвя­зью обмена фолатов и биоптерина.

Фенилкетонурия III Этот вариант болезни был описан впервые S. Kaufman и соавт. в 1978 г. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу и связано с недостаточностью 6-пирувоилтетрагидроптеринсинтазы, участву­ющей в процессе синтеза тетрагидробиоптерина из дигидронеоптерин трифос-фата. Ключевую роль в патогенезе играет дефицит тетрагидробиоптерина. Частота болезни составляет 1: 30 ООО новорожденных. В последние годы ста­ли известны другие формы атипичной ФКУ, связанные с дефицитом тетра­гидробиоптерина.

Клиническая картина.

При рождении и в первые недели жизни большинство детей выглядит со­вершенно нормально. Симптомы болезни появляются обычно в возрасте 2-6 мес в виде вялости, отсутствия интереса к окружающему, иногда отмечают повышенную раздражительность, беспокойство, рвоту, экзематозные измене­ния кожи, судороги. Отставание в развитии ребенка выявляют во втором по­лугодии жизни. Отчетливо формируется задержка статикомоторного и пси­хоречевого развития. Приблизительно у 60% больных отмечают идиотию и только у менее чем 10% имеется слабовыраженная степень олигофрении. Описаны отдельные больные с нормальным интеллектом, что, возможно, свя­зано с генетической и клинической неоднородностью аномалий обмена фе­нилаланина.

Физическое развитие нарушено в меньшей степени, рост обычно нормаль­ный, но может быть и снижен. Отмечают некоторое уменьшение размеров че­репа, позднее прорезывание зубов, иногда аномалии скелета и внутренних ор­ганов. Дети с запозданием начинают сидеть, ходить. В дальнейшем поза больного и походка очень своеобразны. Такие дети стоят, широко расставив ноги, согнутые в коленях и тазобедренных суставах, опустив плечи и голову. При ходьбе делают маленькие шаги и покачиваются. Больные сидят обычно в «положении портного» — поджав ноги, что связано с мышечной гипертонией.

У большинства больных детей светлые волосы, голубые глаза, кожа почти полностью лишена пигмента. Характерен «мышиный» запах, который объяс­няется выделением с мочой фенилацетата. У части больных бывают эпилеп­тические припадки, которые с возрастом исчезают. Электроэнцефалограмма в таких случаях имеет типичные пики. Наблюдают и другие неврологические расстройства: атаксию, гиперкинезы, тремор, мышечные судороги и дрожа­ние. Сухожильные рефлексы, как правило, повышены, иногда отмечают по­ложительный симптом Бабинского. Дермографизм резко усилен, выражены потливость и акроцианоз.

Изменения кожи объясняют повышенной чувствительностью к солнечным лучам и травмам. Нередко отмечают тяжелую экзему, дерматит, иногда папу­лезную сыпь. Нарушения функции внутренних органов не типичны, если нет врожденных пороков. Артериальное давление часто снижено. У многих боль­ных нарушена деятельность сфинктеров, отмечают тенденцию к запору.

Выявлена определенная зависимость между степенью активности фермента и особенностями клинической картины заболевания. Так, при полном отсутствии ферментативной активности у больных обнаруживают черты типичной (класси­ческой) формы ФКУ. При частичном снижении активности фермента клини­ческие проявления полиморфны, что выражается разной степенью задержки раз­вития, церебральных повреждений и разной переносимостью фенилаланина пищи. В эту группу входят также пациенты без каких-либо существенных невро­логических расстройств, и их состояние расценивают как гиперфенилаланине-мию без ФКУ (остаточная активность фермента при этом обычно более 10%).

В клинической картине ФКУ II преобладает тяжелая умственная отста­лость, судороги, признаки повышенной возбудимости, сухожильная гипер­рефлексия, мышечная дистония, спастический тетрапарез. Течение болезни прогрессирующее и нередко приводит к смерти в возрасте 2-3 лет.

Клиническая картина ФКУ III напоминает ФКУ II и включает тяжелую умственную отсталость, микроцефалию, спастический тетрапарез.

Диагноз.

Основывают на характерной клинической картине, повышении уровней фенилаланина и его производных в крови, спинномозговой жидкости и моче. Наиболее простой и доступной пробой на ФКУ является качественное опре­деление фенилпировиноградной кислоты в моче — реакция Феллинга. К 2-5 мл свежей мочи добавляют 0,5-1 мл 10% раствора хлорида железа и несколько капель 5% раствора хлористоводородной кислоты. Пробу считают положи­тельной при выявлении зеленого окрашивания. Следует помнить, что проба иногда может быть положительной и у здоровых детей в возрасте до 5 нед, а также при некоторых других заболеваниях (гистидинемия, алкаптонурия, тирозиноз и др.).

Подтверждение диагноза ФКУ энзиматическим исследованием затрудне­но, так как фенилаланин-4-гидроксилаза в основном содержится в гепатоци-тах. Ее активность при классической ФКУ не превышает 1%.

В настоящее время разработаны и внедряются молекулярно-генетические методы диагностики генного дефекта при ФКУ. Объектом исследования слу­жат лимфоциты, амниоциты или клетки хориона. Метод позволяет осуществ­лять выявление гетерозиготного носительства и пренатальную диагностику.

В последние годы в нашей стране развертывается внедрение массового скрининга новорожденных на ФКУ. Кровь на обследование на ФКУ у ново­рожденных берут только на 4-5-й день жизни у доношенного ребенка и на 7-й день — у недоношенного. Для исследования используют капиллярную кровь, забор ее осуществляют через 1 час после кормления. Каплей крови пропиты-■ вают специальный бумажный бланк, который в последующем подвергается исследованию в лаборатории медико-генетического центра. При концентра­ции фенилаланина в образце крови более 2,2 мг% ребенка вызывают в Центр для осмотра и проведения повторного анализа крови.

Иногда первый анализ крови на содержание фенилаланина не выявляет высоких показателей, но несколько превышает норму (4-5 мг%). В этих слу­чаях необходим неоднократный контроль за уровнем фенилаланина в крови в течение первого месяца жизни. В крови больного ребенка содержание фе­нилаланина достигает 20-30 мг%, а иногда и выше (коэффициент перевода мг/100 мл в мкмоль/л — 60,5; обратно — 0,0165).

Лечение.

Профилактика тяжелых последствий ФКУ возможна при условии ранней диагностики и своевременно организованной последовательной диетотерапии (с первых дней жизни), которая является в настоящее время единственным методом лечения данной патологии. Специфическую диету при ФКУ прово­дят длительно (не менее 10 лет).

Рацион больного ребенка строят по принципу резкого ограничения фенил­аланина, содержащегося в пище. С этой целью исключают из диеты продукты с высоким содержанием белка (мясо, рыба, колбасы, яйца, творог, хлебобулоч­ные изделия, крупы, бобовые, орехи, шоколад и др.). Молоко, овощи, фрукты вводят в диету на основании подсчета содержащегося в них фенилаланина (из­вестно, что 1 г белка содержит приблизительно 50 мг фенилаланина).

Так как фенилаланин является незаменимой аминокислотой, минимальная потребность в ней должна быть удовлетворена для обеспечения нормального роста и развития ребенка. Допустимое суточное количество фенилаланина на первом году колеблется от 60 мг/кг массы тела (с первых дней до 2 мес) до 45-40 мг/кг массы тела (от 6 мес до 1 года).

В качестве основного источника белка в лечебном рационе детей с ФКУ широко используют специализированные продукты отечественного и зару­бежного производства — гидролизаты белка или смеси аминокислот, частич­но или полностью лишенные фенилаланина. Для больных детей первого года жизни предназначены: «Афенилак» (Россия), «Лофеналак» (США), «Аналог-ХР» (Англия). Эти лечебные продукты приближены по составу к грудному молоку, сбалансированы по всем пищевым компонентам. Продукты для де­тей старше 1 года: «Тетрафен» (Россия), «Фенил-фри» (США), «Максамаид-ХР», «Максамум-ХР» (Англия) содержат белковый компонент, минеральные вещества, витамины, иногда углеводы. Смесь «Максамум-ХР» рекомендует­ся для детей старше 6-8 лет, а также для беременных женщин, больных ФКУ.

Питание больным ФКУ детям назначают в зависимости от возраста и мас­сы тела ребенка. При определении необходимого химического состава суточ­ного рациона ребенка ориентируются на физиологические возрастные потреб­ности детей в пищевых ингредиентах и калориях.

Белок за счет естественных продуктов в диете рассчитывают исходя из до­пустимых суточных количеств фенилаланина. При этом он составляет в ра­ционе 20-22% от возрастной физиологической нормы белка. Недостающее количество белка восполняют за счет одного из указанных выше специализи­рованных продуктов.

Главным источником жиров для больных ФКУ является растительное, сливочное, топленое масло. Содержание жира в диете больных должно нахо­диться в пределах, обеспечивающих 30-35% общей калорийности пищи.

Углеводный компонент диеты корригируют включением в рацион ребен­ка различных овощей, фруктов, соков, сахара, а также крахмалсодержащих продуктов. Общее количество углеводов в рационе больного должно обеспе­чивать 50-60% общей калорийности.

Основным источником минеральных веществ и витаминов являются спе­циальные лечебные продукты.

Смеси аминокислот или гидролизаты белка вводят в рацион ребенка по­степенно. Начальные дозы составляют ^l/₃~V₅ ^от суточного количества препа­рата. В течение первой недели количество гидролизата белка повышают и доводят до полной дозы. Одновременно в рационе уменьшают долю белка естественных продуктов. Детям первого года жизни гидролизат белка более рационально добавлять в каждый прием пищи. Детям в возрасте старше 1 года его дают два раза в день — утром и в полдник с различными соками или слад­ким чаем.

Специфический вкус и запах указанных продуктов может приводить к сни­жению аппетита у детей, появлению тошноты, рвоты, а у отдельных детей — к отказу от пищи и диспепсии. В этих случаях, а также в остром периоде интер-куррентных заболеваний рекомендуют уменьшить дозу или полностью ис­ключить смесь из диеты на 1-3 дня.

Рацион ребенка на первом году жизни расширяют, назначая с 3 мес фрук­товые и ягодные соки, с 3,5 мес вводят фруктовое пюре. В 4-4,5 мес вводят первый прикорм в виде овощного пюре или плодоовощных консервов без до­бавления молока. В 5 мес дети начинают получать кашу из протертого саго или безбелковой крупки и кисели. С 6-7 мес в питание ребенка вводят муссы, которые готовят с использованием амилопектинового набухающего крахма­ла и фруктового сока.

Набор продуктов, характер блюд для детей после 1 года значительно отли­чаются от диеты здоровых детей. В рационе преобладают овощи и фрукты. Используются специальные безбелковые продукты: безбелковые макаронные изделия, саго, крупка сагозаменителя, безбелковый хлеб и кондитерские из­делия (кекс), специальные безбелковые крупы, крахмал кукурузный, крах­мал набухающий амилопектиновый. Возможно использование растительно­го маргарина, сметаны. Из сладостей, кроме сахара, разрешается мед, варенье, джем.

Диетическое лечение больных ФКУ детей следует проводить под строгим контролем содержания фенилаланина в сыворотке крови. Этот показатель является главным критерием оценки эффективности лечения и должен нахо­диться в средних пределах 3-6 мг%. В тех случаях, когда уровень фенилала­нина в сыворотке крови падает ниже 2 мг% или превышает 8 мг%, необходи­мо проводить соответствующую коррекцию белка в рационе больного.

Контрольные исследования содержания фенилаланина в сыворотке крови проводят в начале лечения — один раз в неделю, по достижении рекомендуе­мых показателей — ежемесячно в течение всего первого года жизни.

У детей старше одного года при стабильных показателях исследования по определению уровня фенилаланина можно проводить один раз в 2-3 мес.

Отмену диетического лечения следует начинать не ранее десятилетнего воз­раста. Расширение лечебного рациона проводят постепенно. Полную отмену гидролизата белка осуществляют обычно в течение 5-6 нед. Концентрация фе­нилаланина в сыворотке крови после отмены не должна превышать 16 мг%.

Все больные ФКУ дети должны находиться под постоянным наблюдени­ем педиатра и психоневролога для осуществления строгого контроля за ум­ственным и физическим развитием ребенка.

В комплекс лечебно-оздоровительных мероприятий, направленных на оп­тимальное развитие детей с ФКУ, входит медикаментозное лечение (препара­ты кальция, фосфора, железа; витаминотерапия, особенно группы В; препара­ты промедиаторного действия — наком, мадопар в сочетании с ноотропилом; ноотропные средства — церебролизин, аминалон, гаммалон, энцефабол; пре­параты, улучшающие тканевый обмен — АТФ, фосфаден, рибоксин, цитох­ром С; препараты, усиливающие сосудистую микроциркуляцию — трентал, теоникол); лечебная физкультура (общий массаж, лечебная гимнастика); спе­циализированные педагогические мероприятия.

Для девочек, больных ФКУ, вопрос о продолжительности диетотерапии и ее расширении имеют особое значение, так как в дальнейшем, при желании иметь ребенка, им рекомендуют соблюдать элементную диету до наступления беременности и в течение всей беременности. Это значительно снижает риск рождения неполноценного ребенка у матери, больной ФКУ.

Прогноз в отношении умственного развития во многом зависит от сроков начала лечения и медико-педагогической реабилитации. При ФКУ II и III типа диетическое лечение оказывается неэффективным.

Гистидинемия.

Описана Н. Ghadimi с соавт. в 1961 г. В основе заболевания лежат нарушения метаболизма гистидина (для детей раннего возраста он является незаменимой аминокислотой) в результате дефицита фермента гистидазы (дезаминаза L-гистидина). Энзим гистидаза катализирует первую ступень катаболизма гистидина, переводя его в уроканиновую кислоту. Фермент в организме находится в основном в печени и в роговом слое кожи. Тип на­следования — аутосомно-рецессивный. Частота этой патологии колеблется от 1: 10 000 до 1: 110 000.

Патогенез

Вследствие недостаточности или отсутствия фермента происходит накоп­ление гистидина и его производных (имидазолпировиноградная, имидазолук-сусная, имидазолмолочная кислоты), что приводит к токсическому воздей­ствию на ЦНС.

Выделяют следующие генетические варианты гистидинемии: с дефицитом фермента в печени и коже (типичная форма); с дефицитом фермента в пече­ни, но нормальной его активностью в коже, при этом сохраненная активность гистидазы может частично компенсировать дефект на уровне печени; проме­жуточная форма с неполным блоком, вызванным снижением активности гис­тидазы в результате мутации гена-регулятора или изменения строения энзи­ма, что делает его менее активным; сочетание с гипераланинемией как следствие двойного дефекта гистидазы и фермента, участвующего в обмене аланина; гистидинемия, наследуемая по аутосомно-доминантному типу.

Клиническая картина

Сроки манифестации заболевания различны: от первых дней жизни до 16-летнего возраста. Гистидинемия отличается большой вариабельностью кли­нических проявлений — от тяжелой умственной отсталости, выраженной невро­логической симптоматики до полного отсутствия симптомов. Среди первых признаков заболевания отмечают нарушения раннего развития, появление судорог, потерю навыков и интереса к окружающему. Интеллектуальное раз­витие детей с гистидинемией варьирует от нормального (примерно у полови­ны) до тяжелой умственной отсталости. Из особенностей психики отмечают эмоциональную лабильность, агрессивность, нарушения поведения и внима­ния. Нарушения речи — один из наиболее частых симптомов заболевания — встречается у половины больных, в том числе у детей с нормальным интел­лектом. Обращают на себя внимание особенности пигментного обмена: русые волосы и голубые глаза у детей с гистидинемией встречаются в 2 раза чаще, чем темные. Последний признак клинически напоминает фенилкетонурию, с которой следует проводить дифференциальный диагноз.

Диагноз

Базируют на повышенном уровне гистидина в сыворотке крови (концент­рация его в норме у детей первого месяца жизни 0,98 мг/100 мл, в возрасте 2-6 мес — 1,49-2,12 мг/100 мл). Диагноз подтверждают путем проведения пе-роральной нагрузки гистидином из расчета 100 мг хлорида L-гистидина на 1 кг массы тела ребенка. Гистидин дают утром натощак в смеси с фруктовым соком. Уровень гистидина в крови определяют до нагрузки, затем через 1,2,4, 6 и 24 ч после нее, в суточной моче — до и после нагрузки. Иногда исследуют активность гистидазы в роговом слое кожи или в пунктате печени. Для пре-натальной диагностики болезни предложено определение активности гисти­дазы в культуре клеток амниотической жидкости.

Лечение.

Ограничение поступления с пищей гистидина и назначение диеты, наибо­лее адекватной особенностям патологического процесса. Минимальная по­требность детей в этой аминокислоте составляет 16-34 мг/кг массы в сутки.

Наилучшим продуктом для вскармливания детей, больных гистидинеми­ей, на первом году жизни является женское молоко. Могут быть также ис­пользованы адаптированные смеси, кобылье и соевое молоко. Дополнитель­но в рацион в те же сроки, что и у здоровых детей, вводят соки и фруктовое пюре. В качестве первого прикорма рекомендуют овощное пюре. Во втором полугодии животные продукты следует давать в ограниченных количествах, в пределах возможного содержания гистидина в диете, о чем судят на основа­нии биохимического контроля за его уровнем в крови и моче.

Из суточного рациона следует исключить или использовать в небольшом количестве продукты, богатые гистидином (говядина, куриное мясо, яйца, молоко коровье, творог, сыр, горох, ячмень, рожь, мука пшеничная, рис).

Диетотерапия весьма эффективна в терапии судорожного синдрома, одна­ко низка эффективность профилактики и лечения таким образом интеллек­туальных и речевых расстройств.

Медикаментозное лечение носит симптоматический характер.

Нарушения обмена триптофана.

Среди заболеваний, обусловленных нарушениями обмена триптофа­на, выделяют синдромы, связанные с дефектами транспорта триптофана на уровне клетки, дефектами ряда энзимов, катализирующих процессы превра­щения триптофана В никотиновую кислоту и состояния, обусловленные по­вышенной потребностью в пиридоксине (ряд превращений триптофана ката­лизируют ферменты, кофактором которых служит пиридоксаль-5-фосфат).

Общими для этой группы генетически детерминированных расстройств являются психоневрологические нарушения и кожные поражения. В отличие от других наследственных аминоацидопатий при этом не обнаруживают гру­бых нарушений развития и тяжелой инвалидизации.

Болезнь Хартнапа.

Это состояние было описано D. Baron и соавт. в 1956 г. Возникает вследствие нарушения активного транспорта триптофана в клетках слизистой оболочки кишечника и проксимальных отделов канальцев почек. Тип наследо­вания — аутосомно-рецессивный. Частота заболевания, по данным массового скрининга, составляет 1: 14 200, однако не у всех пробандов развиваются кли­нические проявления.

Патогенез. В патогенезе заболевания существенную роль играют наруше­ния всасывания таких аминокислот, как триптофан, лизин, метионин, гли­цин. Поражения кожи развиваются по типу пеллагроподобного дерматита, фотодерматоза. Неврологические нарушения: спонтанный нистагм, интенци-онный тремор, пирамидная симптоматика, мозжечковая атаксия.

Лабораторные данные: повышена экскреция индоловых соединений, гене­рализованная гипераминоацидурия, отсутствие триптофана в моче.

Лечение состоит в ограничении белка, обогащении диеты фруктами, вве­дении никотинамида, пиридоксина и других витаминов группы В, предохра­нении кожи от воздействия солнечных лучей.

Синдром Кнаппа—Комровера.

Развивается в результате повышенной ферментативной активности триптофанпирролазы. Тип наследования аутосомно-рецессивный. Характе­ризуется экземой, уртикариями, бронхиальной астмой, психоневрологичес­кими нарушениями в виде повышенной возбудимости, судорожного синдро­ма, особенностей поведения.

Лабораторно: обнаруживают положительный триптофановый тест (повы­шенная экскреция с мочой кинуренина, кинуреновой, ксантуреновой кислот).

Для лечения наследственной пиридоксинзависимой ксантуренурии (син­дром Кнаппа—Комровера) с успехом используют высокие дозы витамина В₆ — не менее 60 мг/сут (до 80-120 мг/сут). Применение пиридоксина для лече­ния наследственной пиридоксинрезистентной ксантуренурии безуспешно. В то же время прием высоких доз никотинамида (50 мг/сут) оказывает хоро­шее влияние на клинические проявления этого заболевания.

Цистатионинурия.

Заболевание описано в 1959 г. Н. Harris. Первичным биохимическим дефектом является недостаточность фермента -=-д-цистатионазы, который бло­кирует расщепление цистатионина на цистеин и гомосерин. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Мутантный ген локализован на хромосоме 16.

Клиника. По клинической картине цистатионинурия имеет большое сход­ство с фенилкетонурией. У больных выделяется большое количество циста­тионина с мочой, его экскреция возрастает после нагрузки метионином. Ме­таболические нарушения характеризуются гиперцистатионинемией.

Лечение. При лечении цистатионинурии из диеты исключают продукты, богатые метионином. Вводят большие дозы пиридоксина (40-80 мг в сутки), который может способствовать восстановлению активности цистатионазы.

Гомоцистинурия.

Заболевание обусловлено нарушением обмена серосодержащей аминокис­лоты — метионина. Первичный биохимический дефект — недостаточность фермента Р-цистатионинсинтетазы, в результате чего в организме накапли­ваются повышенные количества гомоцистина. Заболевание было описано в 1962 г. Carson N. Патология встречается с частотой 1: 50 000-1: 250 000. Ген гомоцистинурии локализован на длинном плече 21-й хромосомы (21q 21-q22.1). Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Среди типичных симптомов гомоцистинурии отмечают задержку умствен-
ного развития, поражение органа зрения (подвывих хрусталика, катаракта,
глаукома, миопия высоких степеней), нерезко выраженные изменения скеле-
та. Все это заставляет проводить дифференциальный диагноз с синдромом
Марфана. Диагноз устанавливают на основании идентификации в моче гомо_:
цистина. Концентрация гомоцистина также может повышаться после нагруз-
ки метионином, промежуточным продуктом обмена которого в норме явля-
ется гомоцистин.,

Выбор метода лечения зависит от формы гомоцистинурии. При пиридок­синзависимой гомоцистинурии фермент цистатионинеинтазу удается акти­визировать большими дозами витамина В₆ (от 50 до 500 мг в сутки), в резуль­тате чего метаболизм метионина нормализуется и дополнительной коррек­ции питания не требуется. Ребенок может получать диету соответственно его возрасту.

При пиридоксинрезистентной гомоцистинурии витамин В₆ оказывается не­эффективным. В таких случаях проводят диетотерапию, которая сводится к ограничению содержания метионина в пище путем назначения малобелкового питания, состоящего из продуктов, бедных этой аминокислотой. В суточном рационе разрешают такое количество метионина, которое соответствует изме­ненному метаболизму при данной патологии (от 29 до 45 мг/кг массы тела).

Цистинурия.

Заболевание обусловлено нарушением функции проксимальных от­делов почечных канальцев и характеризуется повышенной экскрецией с мо­чой цистина, а также аминокислот — лизина, аргинина и орнитина, имеющих общий с цистином путь реабсорбции в почечных канальцах. Наследственная передача осуществляется по аутосомно-рецессивному типу, но, по всей веро­ятности, имеется, по крайней мере, 3 аллельных гена, способных обусловить развитие цистинурии с последующим образованием мочевых камней. Для диагностики цистинурии имеет значение положительная реакция мочи боль­ных с цианиднитропруссидом.

Лечение предусматривает назначение диеты, не содержащей метионина, а также средств, ощелачивающих мочу (минеральные воды), во избежание вы­падения кристаллов цистина и последующего развития мочевых камней. Для профилактики камнеобразования может быть использована смесь Олбрайта (цитрат калия, лимонная кислота, вода), применение D-пеницилламина, ко­торый трансформирует цистин в хорошо растворимый дисульфид. Может быть апробирована «картофельная диета», содержащая мало метионина (кар­тофель в разных видах, овощные вегетарианские супы, винегреты, фрукты, зефир, сливочное масло).

Лейциноз.

Лейциноз (болезнь мочи с запахом кленового сиропа). Первое опи­сание этого состояния сделали J. Menkes и соавт. в 1954 г. Первичный биохи­мический дефект заключается в отсутствии или резком снижении активнос­ти комплексной энзимной системы, обеспечивающей декарбоксилирование трех аминокислот — валина, лейцина, изолейцина. Частота заболевания ва­рьирует от 1: 120 ООО до 1: 300 ООО. Тип наследования аутосомно-рецессив­ный. Болезнь проявляется в первые дни после рождения. Известно четыре варианта заболевания: классический, интермиттирующий, промежуточный, тиаминзависимый.

Наиболее частыми симптомами заболевания являются отказ ребенка от груди, повышенная возбудимость, резкий крик, неритмичное дыхание, при­ступообразный цианоз, мышечная гипо- и гипертония, судороги. Развивают­ся признаки задержки развития, угнетения центральной нервной системы, возможны коматозные состояния. Заболевание протекает очень тяжело и не­редко ведет к гибели детей.

Характерными диагностическими признаками служат запах мочи, напо­минающий кленовый сироп, пивную закваску, мясной суп или карамелизи-рованный сахар (он связан с а-оксипроизводными лейцина и изолейцина) и обнаружение в моче аминокислот с разветвленной цепью, присутствие кото­рых обнаруживают положительным тестом с хлорным железом.

Дата добавления: 2014-10-03 | Просмотры: 1357 | Нарушение авторских прав