Аутосомно-рецессивное наследование. 1 страница
Характеризуется следующими признаками:
1) родители больного фенотипически здоровы; гетерозиготность супругов выявляют только в том случае, если у них рождается пораженный ребенок;
2) риск заболевания для сибсов пораженного ребенка в таких браках составляет 25%; при этом лица мужского и женского пола поражаются одинаково;
3) дети больного индивида обычно бывают фенотипически здоровыми;
4) нередко родители больного ребенка являются родственниками.
Для заболеваний с рецессивным Х-сцепленным типом наследования характерны следующие генеалогические данные:
1) больной отец может передать патологический ген только дочерям, но они фенотипически будут здоровы;
2) женщина-носительница передаст патологический ген 50% своих детей;
3) больной мужчина получает патологический ген только от матери, так как он локализован в Х-хромосоме;
4) женщина-носительница может получить ген как от матери, так и от отца;
5) иногда случается, что женщина является гомозиготой, так как она получила патологический ген от обоих родителей; в этом случае она больна, все ее сыновья будут также больны, а все дочери будут гетерозиготными носительницами.
Хромосомные болезни могут быть обусловлены полиплоидией (увеличение диплоидного числа хромосом); трисомией (полисомией); моносомией. Трисо-мия или моносомия может быть полная, если имеется избыток или отсутствие всей хромосомы, и частичная, когда дисбаланс касается лишь части хромосомы. В последнем случае говорят о структурных хромосомных перестройках в противоположность численным, если дисбаланс идет по целой хромосоме.
Термином «врожденные болезни» именуют состояния, которые существуют уже при рождении ребенка. Они могут быть обусловлены наследственными и ненаследственными факторами. Термин «семейные болезни» говорит только о том, что заболевание встречается среди членов одной семьи.
Распространенность наследственных болезней в популяциях человека оказывается весьма существенной, составляя 1,5-2% только для генных заболеваний. В среднем около 20% коечного фонда большинства детских клиник приходится на больных с наследственной патологией.
В настоящее время известно более 300 хромосомных синдромов, обнаружено наследственных признаков и болезней: с аутосомно-доминантным типом наследования — около 1500, с аутосомно-рецессивным — более 1100, сцепленных с Х-хромосомой — более 200.
Общая частота хромосомных болезней среди живорожденных составляет 5-6: 1000. Основная часть эмбрионов с хромосомными аномалиями погибает, обусловливая более 40% спонтанных абортов и около 6% мертворожде-ний.
Группа структурных хромосомных перестроек составляет 2,4: 1000, изменения в числе или структуре половых хромосом — 2,6: 1000.
ХРОМОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ.
Патогенез
Хромосомные болезни, как правило, представляют собой спорадические случаи в семье, возникшие в результате спонтанных мутаций в половых клетках одного из родителей. Лишь 3-5% являются формами, передающимися из поколения в поколение. Хромосомный дисбаланс нарушает нормальное физическое (соматическое) и психическое развитие организма. Нарушения развития имеют широкий спектр: от гибели зиготы на первых стадиях дробления до вполне совместимых с постнатальным существованием сравнительно небольших отклонений в физическом, психическом или половом статусе ребенка. Степень аномалий развития коррелирует со степенью хромосомных нарушений: чем больше хромосомного материала утрачено или приобретено, тем сильнее отклонение в развитии, тем раньше в онтогенезе оно проявляется. Нехватку генетического материала переносят тяжелее, чем его избыток.
Клиническая картина
На основании клинической картины с большой вероятностью можно диагностировать следующие хромосомные синдромы: синдромы моносомий — 45,Х (синдром Шерешевского—Тернера); синдромы трисомий: +8, +13 (синдром Патау), +18 (синдром Эдвардса), +21 (синдром Дауна), 47,XXY (синдром Клайнфельтера), трипло-Х; синдромы частичных трисомий (дополнительный материал коротких или длинных плеч аутосом): 4р+, 9р+, 10р+, 10q+, Uq+, 11р+, 14q+; синдромы, обусловленные делениями: 4р- (синдром Вольфа—Хиршхорна), 5р- (синдром «крика кошки»), llq-, 13q- (синдром Орбе-ли), 18q-, 18p-,21q-, 22q-.
В дальнейшем изложении будут приведены общие данные и характеристика фенотипов некоторых из этих синдромов.
Диагноз.
Распознавание хромосомных болезней основано на комплексе клинических признаков, результатах цитогенетического анализа, дерматоглифическом методе. Исследование полового хроматина можно проводить, используя ядро клетки, которое находится в интерфазе. Для этого наиболее доступны клетки слизистой оболочки полости рта.
Для определения более тонких хромосомных аномалий стандартные цитогенетические методы могут дополняться техникой гибридизации ДНК in situ. При наличии соответствующих локус- или сегментспецифических зондов можно выяснить, какие сегменты хромосомы затронуты перестройкой, для обнаружения которой недостаточно уровня разрешения методов дифференциальной окраски хромосом. Методы анализа ПДРФ (полиморфизма длины рестрикционных фрагментов) иногда используют и в пренатальной диагностике для идентификации происхождения той или иной хромосомы, унаследованной плодом. Это может оказаться эффективным при беременностях, сопровождаемых риском Х-сцепленных заболеваний, поскольку позволяет определить, является ли единственная Х-хромосома плода мужского пола той самой, которая несет конкретную мутацию, заведомо имеющуюся в семье, как, например, в случаях мышечной дистрофии Дюшенна или гемофилии. Информативным может оказаться данный метод исследования и при заболеваниях с доминантным типом наследования, например, при хорее Ген-тингтона. Зондами, специфическими к Y-хромосоме, можно определять пол эмбриона или плода по клеткам, полученным биопсией ворсин хориона или амниоцентезом.
В ряде случаев возникает необходимость проведения анализа хромосом с целью нахождения повреждения генетического материала, вызванных внешними факторами (радиационное, химическое воздействия, вирус).
Лечение
Специфических методов лечения хромосомных заболеваний в настоящее время нет.
Синдромы трисомий.
«Трисомными» называют организмы (или клетки), имеющие в наборе хромосом одну дополнительную хромосому. Трисомия является результатом нерасхождения хромосом. Хромосомы, которые в норме должны разделиться во время клеточного деления, в анафазе отходят к одному полюсу. Это может произойти во время митотического деления, но чаще наблюдается во время мейоза. Мейотическое нерасхождение было открыто Бриджесом (1916) у дрозофилы. На каждую гамету с одной добавочной хромосомой приходится другая, без одной хромосомы. После оплодотворения гаметой с нормальным набором хромосом зигота оказывается по одной из хромосом либо трисом-ной, либо моносомной. Соматическое нерасхождение в митотически делящихся клетках во время раннего развития может приводить как к мозаицизму с наличием нормальных клеток, так и быть причиной возникновения трисоми-ков и моносомиков.
Хромосомы 21 трисомий синдром.
Хромосомы 21 трисомий синдром (синдром Дауна) (+21). Частая форма слабоумия, комбинирующаяся с характерными соматическими признаками. Описан в 1866 г. J.Down. Популяционная частота — 1:700. 94% случаев представлены простой полной трисомией 21, транслокационная форма составляет 4%, мозаичная — 2%. У девочек и мальчиков патология встречается одинаково часто. У пожилых женщин дети с синдромом Дауна рождаются чаще, чем у молодых:.риск рождения.ребенка с синдромом Дауна в возрасте матери до 20 лет — 1: 2325, в возрасте 45 лет и старше — 1: 45.
Патогенез
Чаще всего причиной нерасхождения хромосом в 21-й паре являются нарушения оогенеза. Лишь в 21-25% случаев возникновение трисомий связано с аномальным сперматогенезом. Предложена модель возникновения трисомий 21 в I мейотическом делении у матери. Согласно этой гипотезе, снижение уровня гормонов ведет к более медленному протеканию мейоза и уменьшению числа хиазм. Преждевременная терминализация хиазм способствует раннему разделению бивалентов, причем мелкие хромосомы, в частности 21, имеют высокий шанс разделиться раньше срока.
В патогенезе умственной отсталости при трисомии 21 первостепенное значение придается онтогенетической незрелости ЦНС, в частности, недостаточной миелинизации нервных волокон. В последние годы установлено важное значение производных фолиевой кислоты, которые участвуют в цикле моно-карбоновых кислот и через них — в синтезе метилаз, необходимых для миелинизации нервных волокон и правильного функционирования ацетилхолин-эстеразы в качестве нейромедиатора.
Клиническая картина.
Наиболее важными характеристиками синдрома являются следующие:
1. Это четко очерченное состояние, несмотря на значительную изменчивость отдельных признаков. У опытного клинициста диагноз редко вызывает сомнение. Несмотря на внешнюю узнаваемость синдрома, диагноз требует цитогенетического подтверждения.
2. Частота синдрома увеличивается с возрастом матери.
3. В большинстве случаев в семье регистрируют одного больного, в очень небольшом числе семей наблюдаются повторные случаи.
4. Монозиготные близнецы обычно конкордантны, в то время как большинство дизиготных близнецов дискордантны.
5. Мужчины с синдромом Дауна бесплодны, однако описано 17 женщин, у которых были дети (среди детей — нормальные, с синдромом Дауна, умственно отсталые без синдрома Дауна, мертворожденные).
6. Продолжительность жизни больных снижена: около 30% погибают в конце первого года жизни, 45% — в конце третьего года; предполагают дефект иммунной системы, фиксируют высокую частоту врожденных пороков сердца, отмечают более раннее старение, чем у здоровых людей.
7. Степень выраженности отдельных фенотипических характеристик синдрома изменчива (рис.129), кстати, такая высокая изменчивость фенотипических проявлений характерна для всех хромосомных синдромов человека.
8. В 20 раз повышен риск смерти от острого лейкоза, причины этого неизвестны. Существуют три гипотезы: высокий риск анеуплоидии, связанный с митотическими нарушениями в стволовых клетках крови, сниженная резистентность к инфекции лейкозогенными вирусами и, как показывают экспериментальные данные, низкая эффективность системы репарации.
Диагноз
Сочетание клинических симптомов или значительной части их с глухим голосом и плохо развитой речью, а самое главное, с врожденным слабоумием делает диагноз синдрома Дауна несомненным. Дерматоглифика: двусторонняя поперечная складка на ладони, дистальное расположение осевого ладонного трирадиуса.
В период новорожденности надежными диагностическими признаками следует считать косые глазные щели, диспластичные ушные раковины, излишнюю кожу на затылке, плоский профиль лица, поперечную складку на ладони, мышечную гипотонию, отсутствие рефлекса Моро.
Лечение
Специфического лечения нет. Рекомендуют использовать стимулирующие препараты: церебролизин, аминалон, глутаминовую кислоту, витамины группы В и др. Большое значение придают воспитанию, занятиям с логопедом. Медико-педагогические и лечебные мероприятия позволяют адаптировать ряд больных к посильной трудовой деятельности.
Прогноз
Умственное и физическое развитие детей протекает с задержкой (дебиль-ность, имбецильность, идиотия). Некоторые больные могут учиться во вспомогательной школе.
Хромосомы 13 трисомии синдром.
Хромосомы 13 трисомии синдром (синдром Патау) (+13). Комплекс множественных, относительно вариабельных пороков развития при аутосом-ной трисомии хромосомной группы Д (хромосомы13-15). Описан в 1960 г. К. Patau. Популяционная частота 1:7800 рождений, соотношение полов 1:1. В 75% случаев синдром возникает в результате нерасхождения хромосом в мейозе, транслокационная форма синдрома Патау встречается чаще, чем при синдроме Дауна (20%). Чаще всего в транслокацию с хромосомой 13 вовлекается хромосома 14. Средний возраст матерей, имеющих детей с трисомией 13, составляет 30 лет.
Клиническая картина
Основные признаки и симптомы, присущие этому синдрому, представлены на рис.130.
К числу наиболее доказательных симптомов синдрома относят микро-фтальм, колобому, расщелину губы и неба, полидактилию. В 60% случаев отмечают микроцефалию. Лабораторные данные: высокая частота патологических полиморфноядерных нейтрофилов, персистирование гемоглобина Gower 2.
Лечение симптоматическое.
Прогноз
Около 45% пробандов умирает в течение первого месяца, 70% — в первом полугодии, меньше 5% больных живут более 3 лет.
Хромосомы 18 трисомий синдром.
Хромосомы 18 трисомий синдром (синдром Эдвардса) (+18). Комплекс сравнительно вариабельных множественных Пороков развития при ауто-сомной трисомий хромосомной группы Е (хромосомы 16-18). Описан в 1960 г. J. Edwards. Популяционная частота 1: 5000 рождений. Соотношение полов у пробандов — Ml: ЖЗ. Причины преобладания патологии у девочек неясны. Высказано предположение о компенсаторном значении хромосомы X при трисомий 18-й хромосомы, что приводит к элиминации зигот 47,XY, +18 в эмбриогенезе. Синдром возникает в результате нерасхождения хромосом в гаме-тогенезе. Мозаицизм отмечают в 10% случаев. Распределение возраста матери с двумя пиками: 25-30 и 40-45 лет.
Клиническая картина
Незаращенные швы и широкие роднички при рождении
Гипертелоризм
Высокие надглазные валики
Низко расположенные деформированные уши
Микро- и ретрогнатия
Флексионные аномалии пальцев
Открытый боталлов проток
Дефект межжелудочковой перегородки
Дивертикул Меккеля
Отсутствие больших половых губ (выступающие наружные гениталии)
Гидрамнион и маленькая плацента
q»6
| Представлена на рис.131. Обращает на себя внимание ярко выраженный черепно-лицевой дисморфоз: череп долихоцефалической формы, выступаю-
Умственное и физическое недоразвитие
Долихоцефалия с выступающим затылком
Кривошея
Дуги по меньшей мере на 3 или большем количестве пальцев
Отсутствие дистальной сгибательной складки ладони
Поперечная складка ладони
Изменения грудной клетки (короткая грудина)
Отсутствие одной пупочной артерии
Подковообразная абдукция в бедренных суставах
Мышечная гипертония
Пяточная стопа и наружная косолапость (ноги типа «качалка
Дорсальная флексия большого г
стопы щий затылок, межвисочное пространство уменьшено, лобные кости в области родничка запавшие. Переносье тонкое, выступающее, нос вздернут, глазные щели короткие, расположены горизонтально. Лечение симптоматическое.
Прогноз
30% больных новорожденных умирают в первый месяц, 50% — на втором из-за врожденных дефектов, до 1 года доживают немногим более 10% больных.
В последующие годы, после открытия и описания синдромов Патау и Эдвардса, все попытки открыть новые синдромы аутосомных трисомий среди новорожденных оказались безуспешными, на основании чего был сделан вывод о том, что они детальны. Этот вывод был подтвержден исследованиями хромосом при спонтанных абортах: в клетках таких эмбрионов обнаруживали и другие варианты трисомий. Открытие трех новых синдромов — трисомий 8, 9 и 22 — последовало после разработки методов дифференциального окрашивания. Как и следовало ожидать, и эти хромосомные аномалии вызывают тяжелые и комплексные пороки развития.
АНОМАЛИИ ПОЛОВЫХ ХРОМОСОМ.
Хромосомы XXY синдром
Описан в 1942 г. Н. Klinefelter с соавт. Встречается с частотой 1 на 500 новорожденных мальчиков. Кариотип больного состоит из 47 хромосом (47,XXY). Синдром имеет ряд вариантов:
а) классический синдром Клайнфельтера (47,XXY),
б) цитогенетические варианты (48.XXXY; 49.XXXXY; 50,XXXXXY; 48.XXYY; 49,XXXYY; 50.XXXXYY), в том числе мозаицизм по поло- вым хромосомам с наличием в одной из клеточных линий двух и более Х-хромосом плюс одна или две Y-хромосомы (46,XY/47,XXY; 46,XY/ 48.XXYY; 45,X/46,XY/47,XXY и др.);
в) ложный синдром Клайнфельтера (фенотипические нарушения и изме- нения гонад, типичные для синдрома Клайнфельтера у лиц с нормаль- ным кариотипом 46.XY или врожденное отсутствие герминативных клеток — синдром Дель Кастильо). Подробное описание см. в главе 17.
Хромосомы X моносомии синдром
Хромосомы X моносомии синдром (Turner syndrome, синдром Ше-решевского—Тернера). Популяционная частота 2: 10 000, соотношение полов МО: Ж1. У новорожденных девочек заболевание встречается с частотой
1: 2500-3300. Среди абортированных зародышей Х-моносомию обнаруживают у 1,7-20%. В 1959 г. было установлено, что кариотип у больных с данным синдромом содержит 45 хромосом (45,Х). Однако дальнейшие исследования показали, что синдром может быть обусловлен не только полным отсутствием Х-хромосомы, но и морфологическими изменениями второй половой хромосомы (деления коротких или длинных плеч, кольцевая хромосома), различными типами мозаичных кариотипов (45,Х/46,ХХ; 45,X/46,XY; 45,Х/47,ХХХ и др.). Подробное описание см. в главе 17.
Синдром трисомии X.
Синдром трисомии X (47,ХХХ). Характеризуется наличием в кариотипе более чем двух Х-хромосом. В настоящее время имеются описания тет-ра- и пентасомий X. Трисомия по Х-хромосоме возникает в результате нерасхождения половых хромосом в мейозе или при первом делении зиготы.
Клиническая картина. Синдрому полисомии X присущ значительный клинический полиморфизм (олигофрения, задержка умственного развития, мужской тип телосложения, врожденные аномалии развития разной степени выраженности, нарушение функции яичников).
Диагноз. В интерфазных ядрах соскоба эпителия со слизистой оболочки полости рта обнаруживают два и более телец полового хроматина. Диагноз верифицируют при исследовании кариотипа.
Лечение симптоматическое. Синдром 47,XYY.
Возникает в результате нерасхождения Y-хромосомы в сперматогенезе. Причина этого явления неясна. В настоящее время описаны индивидуумы с кариотипом 48,XYYY и 49,XYYYY.
Клиническая картина. Синдром 47,XYY может иметь следующие клинические варианты:
а) высокий рост, нормальный интеллект, отсутствие соматических анома- лий, нормальная половая дифференцировка;
б) высокий рост, умственная отсталость, нарушения поведения (сексуаль- ная психопатия), отсутствие соматических аномалий, нормальная по- ловая дифференцировка;
в) высокий рост, нормальный интеллект или легкая умственная отста- лость, отсутствие нарушений поведения, отсутствие соматических ано- малий, гипогонадизм, крипторхизм и другие нарушения половой диф- ференцировки;
г) высокий рост, нормальный интеллект или умственная отсталость, отсутствие нарушений поведения, различные соматические аномалии, дисплазии гениталий.
Диагноз. Наличие избыточной Y-хромосомы может протекать бессимптомно, также как и при лишней Х-хромосоме. Диагностика в этом случае возможна лишь путем определения Y-хроматина и исследования кариотипа больного.
Лечение симптоматическое.
Хромосомы фрагильной (ломкой) X синдром.
Хромосомы фрагильной (ломкой) X синдром (синдром Мартина— Белла). Описан в 1968 г. С. Lubs.
Это заболевание встречается в среднем у одного из 1200 мужчин и, возможно, 1 из 800 женщин. Это самая распространенная причина умственной отсталости, и по распространенности среди различных форм умственной отсталости она уступает только синдрому Дауна. Данное заболевание относят к моногенным, но закономерности наследования этой болезни необычны для Х-сцепленного признака.
В значительном числе случаев, от 20 до 40%, умственная отсталость у мальчиков передавалась от матери-носителя поврежденной Х-хромосомы. В этих 20-40% мать-носитель получила свою поврежденную хромосому не от матери, как обычно, а от вполне внешне здорового отца. Вторая странность этой болезни — так называемый парадокс Шермана — заключается в различной степени пенетрантности мутации синдрома ломкости Х-хромосомы в зависимости от места носителя в родословной. Наконец, существует третья странность. Среди женщин-носителей мутантной хромосомы примерно треть оказывается в различной степени пораженной заболеванием, и, вдобавок, дети таких пораженных женщин с большей вероятностью оказываются больными, чем дети интеллектуально нормальных женщин-носителей. Эти больные женщины получают свою поврежденную Х-хромосому от матери, а не от отца. В целом, получается так, что дочери нормальных мужчин-передатчиков с большей вероятностью имеют больных детей, чем матери нормальных мужчин-передатчиков. Здоровые мужчины-передатчики передают свою поврежденную Х-хромосому дочерям, которые становятся носителями, но здоровы, а вот сыновья этих дочерей оказываются с высокой вероятностью больными (парадокс Шермана).
В определенных условиях культивирования клеток, полученных от пациентов с такими симптомами, на дистальном (удаленном от центромеры) конце длинного плеча Х-хромосомы (Xq28) отделялся фрагмент от ее основной части. Поэтому болезнь и была названа синдромом ломкости Х-хромосомы. Этот сайт на хромосоме называют FRAXA от англ. fragile. Такого рода поведение различных хромосом достаточно хорошо известно, хотя причины его неясны. Все подобные сайты так и называются fragile, а тот, о котором идет речь, еще и ХА, потому что он расположен на Х-хромосоме, но там есть еще и другие хрупкие сайты. Наблюдать этот цитогенетический эффект трудно.
В связи с этим был весьма понятен интерес к клонированию гена. Физическое выделение гена, ответственного за данную патологию, было осуществлено благодаря координированным усилиям множества групп. Им оказался ген FMR1. Было также установлено, что в развитии заболевания играет определяющую роль эффект так называемой динамической мутации. Это мутация, которая в некоторой определенной области увеличивает способность к дальнейшему мутированию данной же области.
Клинические проявления
Основные признаки: умственная отсталость^обычно выраженная) в сочетании с другими психическими, невротическими и речевыми нарушениями, аномалии лица (удлиненное лицо, высокий, выступающий лоб, выступающие надбровные дуги, крупные выступающие ушные раковины, большой подбородок, другие аномалии), гиперплазия яичек (у взрослых пациентов выраженный макроорхизм); возможные дополнительные признаки: гиперпластичная растяжимая кожа, долихоцефалия, макроцефалия, гипермобильность суставов, сколиоз, кифоз и др. Полная клиническая картина заболевания обнаруживается у лиц мужского пола.
При гипогенетическом исследовании с использованием безфолатных сред в части метафазных пластинок определяют гипогенетический феномен в виде ломкости Х-хромосомы в сегменте Xq 28. В настоящее время диагноз требует подтверждения на молекулярно-генетическом уровне.
Лечение симптоматическое. ГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ.
В последнем 11-м издании энциклопедии В. Мак-Кьюсика содержатся сведения о 6678 картированных менделирующих локусах человека [McKusik V.A., 1994]. Из них 4458 генов с аутосомно-доминантным характером наследования, 1730 — с аутосомно-рецессивным, 412 генов локализованы в Х-хромосоме, 19 — в Y-хромосоме и 59 — в митохондриальной ДНК. Для более чем 2800 картированных генов определена их функция. С моногенными заболеваниями связаны 770 картированных локусов, а общее число нозологических форм, для которых гены картированы, включает 933 заболевания.
В основе наследственных болезней обмена веществ лежат генетически детерминированные нарушения ферментов, наступившие в результате генных мутаций. При этом происходит синтезирование белка с измененной структурой и нарушенными каталитическими свойствами или синтез нестойкого и быстро распадающегося структурного белка, или же подавление и полное прекращение синтеза ферментного белка. Эти наследственные болезни обмена получили название ферментопатий.
При ферментопатиях клинический диагноз нужно подтвердить и дифференцировать молекулярно-генетическими и биохимическими методами. Важным методом диагностики ферментопатий является исследование ферментативной активности клеток (что предопределяет необходимость биопсии тканей). Наследственные нарушения метаболизма почти всегда сопровождаются изменением содержания метаболитов не только в тканях, но и в биологических жидкостях.
Наиболее значительным вкладом в практику медицинской генетики последнего десятилетия можно считать внедрение биохимических методов в пре-натальную диагностику наследственных болезней обмена. Не меньшее значение имеет и создание скринирующих программ выявления наследственных дефектов метаболизма у новорожденных.
Одним из основных признаков моногенных болезней, обусловленных постоянным действием этиологического фактора (генная мутация), является хронический прогредиентный характер течения болезни. Для всех моногенных болезней характерны также такие явления, как генетическая гетерогенность и клинический полиморфизм.
В основу их классификации могут быть положены различные принципы. Во-первых, их можно классифицировать по типу передачи патологического признака. Подавляющее большинство всех видов наследственных болезней обмена наследуют по рецессивному (аутосомному или сцепленному с Х-хро-мосомой) типу. Доминантное наследование встречается значительно реже.
В основе клинической классификации моногенных болезней лежат органный и системный принципы (наследственные болезни нервно-мышечные, печеночные, лизосомальные, эндокринные и др.).
Если систематизировать моногенные болезни по этиологическому принципу, то можно выделить болезни с выясненным первичным биохимическим дефектом и болезни с невыясненным биохимическим дефектом. В зависимости от преимущественного поражения того или иного вида обмена можно выделить следующие группы заболеваний: наследственные дефекты обмена углеводов, наследственные дефекты обмена аминокислот, наследственные дефекты обмена липидов, наследственные дефекты обмена витаминов, гормонов, пуринов и пиримидинов, наследственные дефекты ферментов эритроцитов, дефекты циркулирующих белков (гемоглобинопатии), наследственные дефекты структурных белков.
Несмотря на значительное многообразие клинических проявлений наследственных болезней обмена, можно выделить такие общие признаки, которые позволяют предполагать наличие метаболического нарушения у ребенка для целенаправленного биохимического обследования. По D. A. Appelgarth и сотр. (1989), к таким признакам могут быть отнесены: задержка умственного развития; атетозы, атаксия; судорожный синдром; повторные коматозные состояния;
рецидивы кетоацидоза; специфический запах мочи, тела; миопатии; аномалии скелета; изменения волос и кожи; катаракта; увеличение размеров печени и селезенки; синдром мальабсорбции; необъяснимые случаи смерти сибсов.
НАРУШЕНИЯ В МЕТАБОЛИЗМЕ АМИНОКИСЛОТ.
Наследственные болезни обмена аминокислот занимают особое место в огромном спектре генетически обусловленной патологии детского возраста. Большинство наследственных болезней обмена аминокислот после более или менее продолжительного бессимптомного периода почти неизменно приводят к тяжелым нарушениям психомоторного, а нередко и физического развития детей. Ведущая роль в диагностике наследственных аминоацидопа-тий принадлежит весьма сложным биохимическим и энзиматическим методам исследования, доступным отдельным специализированным центрам. Специальному лабораторному обследованию подлежат дети, в клинической картине которых на первый план выступают:
— сочетание умственной отсталости с патологией зрения;
— сочетание умственной отсталости с судорожным синдромом;
— наличие измененного запаха или цвета мочи;
— сочетание поражения печени и центральной нервной системы;
— сочетание умственной отсталости с поражением кожи.
В настоящее время выделяют 4 типа аномалий обмена аминокислот:
1. Наследственные нарушения обмена аминокислот, сопровождающиеся повышением их концентрации в крови и моче (фенилкетонурия и ее варианты, гистидинемия, триптофанурия, гиперлизинемия, гипертиро-зинемия и др.). У больных детей при обследовании обнаруживают увеличение содержания аминокислоты в крови и моче.
2. Наследственные нарушения обмена аминокислот, сопровождающиеся повышением их выделения с мочой без изменения содержания в крови (гомоцистинурия, цистатионинурия и др.). В этой группе заболеваний вследствие нарушения обратного всасывания в почках не происходит значительного увеличения в сыворотке крови концентрации аминокислот, метаболизм которых блокирован.
3. Наследственные нарушения систем транспорта аминокислот. К этой группе относят заболевания, развитие которых обусловлено снижением реабсорбции определенных аминокислот в почках и кишечнике (ци-стинурия, гиперглицинурия и др.).
4. Вторичные гипераминоацидурии, возникающие чаще всего как результат вторичных тубулярных нарушений
Приводим характеристику некоторых из аминоацидопатий.
Дата добавления: 2014-10-03 | Просмотры: 1832 | Нарушение авторских прав
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 | 44 | 45 |
|