АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Аутосомно-рецессивное наследование. 1 страница

Прочитайте:
  1. A. дисфагия 1 страница
  2. A. дисфагия 1 страница
  3. A. дисфагия 2 страница
  4. A. дисфагия 2 страница
  5. A. дисфагия 3 страница
  6. A. дисфагия 3 страница
  7. A. дисфагия 4 страница
  8. A. дисфагия 4 страница
  9. A. дисфагия 5 страница
  10. A. дисфагия 5 страница

Характеризуется следующими при­знаками:

1) родители больного фенотипически здоровы; гетерозиготность супругов выявляют только в том случае, если у них рождается пораженный ребе­нок;

2) риск заболевания для сибсов пораженного ребенка в таких браках со­ставляет 25%; при этом лица мужского и женского пола поражаются одинаково;

3) дети больного индивида обычно бывают фенотипически здоровыми;

4) нередко родители больного ребенка являются родственниками.

Для заболеваний с рецессивным Х-сцепленным типом наследования харак­терны следующие генеалогические данные:

1) больной отец может передать патологический ген только дочерям, но они фенотипически будут здоровы;

2) женщина-носительница передаст патологический ген 50% своих детей;

3) больной мужчина получает патологический ген только от матери, так как он локализован в Х-хромосоме;

4) женщина-носительница может получить ген как от матери, так и от отца;

5) иногда случается, что женщина является гомозиготой, так как она по­лучила патологический ген от обоих родителей; в этом случае она боль­на, все ее сыновья будут также больны, а все дочери будут гетерозигот­ными носительницами.

Хромосомные болезни могут быть обусловлены полиплоидией (увеличение диплоидного числа хромосом); трисомией (полисомией); моносомией. Трисо-мия или моносомия может быть полная, если имеется избыток или отсутствие всей хромосомы, и частичная, когда дисбаланс касается лишь части хромосо­мы. В последнем случае говорят о структурных хромосомных перестройках в противоположность численным, если дисбаланс идет по целой хромосоме.

Термином «врожденные болезни» именуют состояния, которые существу­ют уже при рождении ребенка. Они могут быть обусловлены наследственны­ми и ненаследственными факторами. Термин «семейные болезни» говорит только о том, что заболевание встречается среди членов одной семьи.

Распространенность наследственных болезней в популяциях человека оказывается весьма существенной, составляя 1,5-2% только для генных забо­леваний. В среднем около 20% коечного фонда большинства детских клиник приходится на больных с наследственной патологией.

В настоящее время известно более 300 хромосомных синдромов, обнару­жено наследственных признаков и болезней: с аутосомно-доминантным ти­пом наследования — около 1500, с аутосомно-рецессивным — более 1100, сцепленных с Х-хромосомой — более 200.

Общая частота хромосомных болезней среди живорожденных составляет 5-6 : 1000. Основная часть эмбрионов с хромосомными аномалиями погиба­ет, обусловливая более 40% спонтанных абортов и около 6% мертворожде-ний.

Группа структурных хромосомных перестроек составляет 2,4 : 1000, изме­нения в числе или структуре половых хромосом — 2,6 : 1000.

 

 

ХРОМОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ.

 

Патогенез

Хромосомные болезни, как правило, представляют собой спорадические случаи в семье, возникшие в результате спонтанных мутаций в половых клет­ках одного из родителей. Лишь 3-5% являются формами, передающимися из поколения в поколение. Хромосомный дисбаланс нарушает нормальное фи­зическое (соматическое) и психическое развитие организма. Нарушения раз­вития имеют широкий спектр: от гибели зиготы на первых стадиях дробления до вполне совместимых с постнатальным существованием сравнительно не­больших отклонений в физическом, психическом или половом статусе ребен­ка. Степень аномалий развития коррелирует со степенью хромосомных нару­шений: чем больше хромосомного материала утрачено или приобретено, тем сильнее отклонение в развитии, тем раньше в онтогенезе оно проявляется. Нехватку генетического материала переносят тяжелее, чем его избыток.

Клиническая картина

На основании клинической картины с большой вероятностью можно ди­агностировать следующие хромосомные синдромы: синдромы моносомий — 45,Х (синдром Шерешевского—Тернера); синдромы трисомий: +8, +13 (син­дром Патау), +18 (синдром Эдвардса), +21 (синдром Дауна), 47,XXY (синд­ром Клайнфельтера), трипло-Х; синдромы частичных трисомий (дополни­тельный материал коротких или длинных плеч аутосом): 4р+, 9р+, 10р+, 10q+, Uq+, 11р+, 14q+; синдромы, обусловленные делениями: 4р- (синдром Воль­фа—Хиршхорна), 5р- (синдром «крика кошки»), llq-, 13q- (синдром Орбе-ли), 18q-, 18p-,21q-, 22q-.



В дальнейшем изложении будут приведены общие данные и характерис­тика фенотипов некоторых из этих синдромов.

Диагноз.

Распознавание хромосомных болезней основано на комплексе клиничес­ких признаков, результатах цитогенетического анализа, дерматоглифическом методе. Исследование полового хроматина можно проводить, используя ядро клетки, которое находится в интерфазе. Для этого наиболее доступны клетки слизистой оболочки полости рта.

Для определения более тонких хромосомных аномалий стандартные ци­тогенетические методы могут дополняться техникой гибридизации ДНК in situ. При наличии соответствующих локус- или сегментспецифических зон­дов можно выяснить, какие сегменты хромосомы затронуты перестройкой, для обнаружения которой недостаточно уровня разрешения методов диффе­ренциальной окраски хромосом. Методы анализа ПДРФ (полиморфизма дли­ны рестрикционных фрагментов) иногда используют и в пренатальной диаг­ностике для идентификации происхождения той или иной хромосомы, унаследованной плодом. Это может оказаться эффективным при беременно­стях, сопровождаемых риском Х-сцепленных заболеваний, поскольку позво­ляет определить, является ли единственная Х-хромосома плода мужского пола той самой, которая несет конкретную мутацию, заведомо имеющуюся в семье, как, например, в случаях мышечной дистрофии Дюшенна или гемофи­лии. Информативным может оказаться данный метод исследования и при за­болеваниях с доминантным типом наследования, например, при хорее Ген-тингтона. Зондами, специфическими к Y-хромосоме, можно определять пол эмбриона или плода по клеткам, полученным биопсией ворсин хориона или амниоцентезом.

В ряде случаев возникает необходимость проведения анализа хромосом с целью нахождения повреждения генетического материала, вызванных вне­шними факторами (радиационное, химическое воздействия, вирус).

Лечение

Специфических методов лечения хромосомных заболеваний в настоящее время нет.

 

Синдромы трисомий.

«Трисомными» называют организмы (или клетки), имеющие в на­боре хромосом одну дополнительную хромосому. Трисомия является резуль­татом нерасхождения хромосом. Хромосомы, которые в норме должны разде­литься во время клеточного деления, в анафазе отходят к одному полюсу. Это может произойти во время митотического деления, но чаще наблюдается во время мейоза. Мейотическое нерасхождение было открыто Бриджесом (1916) у дрозофилы. На каждую гамету с одной добавочной хромосомой приходится другая, без одной хромосомы. После оплодотворения гаметой с нормальным набором хромосом зигота оказывается по одной из хромосом либо трисом-ной, либо моносомной. Соматическое нерасхождение в митотически делящих­ся клетках во время раннего развития может приводить как к мозаицизму с наличием нормальных клеток, так и быть причиной возникновения трисоми-ков и моносомиков.

 

Хромосомы 21 трисомий синдром.

Хромосомы 21 трисомий синдром (синдром Дауна) (+21). Частая форма слабоумия, комбинирующаяся с характерными соматическими при­знаками. Описан в 1866 г. J.Down. Популяционная частота — 1:700. 94% слу­чаев представлены простой полной трисомией 21, транслокационная форма составляет 4%, мозаичная — 2%. У девочек и мальчиков патология встречает­ся одинаково часто. У пожилых женщин дети с синдромом Дауна рождаются чаще, чем у молодых: .риск рождения .ребенка с синдромом Дауна в возрасте матери до 20 лет — 1: 2325, в возрасте 45 лет и старше — 1: 45.

 

Патогенез

Чаще всего причиной нерасхождения хромосом в 21-й паре являются на­рушения оогенеза. Лишь в 21-25% случаев возникновение трисомий связано с аномальным сперматогенезом. Предложена модель возникновения трисо­мий 21 в I мейотическом делении у матери. Согласно этой гипотезе, снижение уровня гормонов ведет к более медленному протеканию мейоза и уменьше­нию числа хиазм. Преждевременная терминализация хиазм способствует ран­нему разделению бивалентов, причем мелкие хромосомы, в частности 21, име­ют высокий шанс разделиться раньше срока.

В патогенезе умственной отсталости при трисомии 21 первостепенное зна­чение придается онтогенетической незрелости ЦНС, в частности, недостаточ­ной миелинизации нервных волокон. В последние годы установлено важное значение производных фолиевой кислоты, которые участвуют в цикле моно-карбоновых кислот и через них — в синтезе метилаз, необходимых для мие­линизации нервных волокон и правильного функционирования ацетилхолин-эстеразы в качестве нейромедиатора.

Клиническая картина.

Наиболее важными характеристиками синдрома являются следующие:

1. Это четко очерченное состояние, несмотря на значительную изменчи­вость отдельных признаков. У опытного клинициста диагноз редко вы­зывает сомнение. Несмотря на внешнюю узнаваемость синдрома, диаг­ноз требует цитогенетического подтверждения.

2. Частота синдрома увеличивается с возрастом матери.

3. В большинстве случаев в семье регистрируют одного больного, в очень небольшом числе семей наблюдаются повторные случаи.

4. Монозиготные близнецы обычно конкордантны, в то время как боль­шинство дизиготных близнецов дискордантны.

5. Мужчины с синдромом Дауна бесплодны, однако описано 17 женщин, у которых были дети (среди детей — нормальные, с синдромом Дауна, умственно отсталые без синдрома Дауна, мертворожденные).

6. Продолжительность жизни больных снижена: около 30% погибают в конце первого года жизни, 45% — в конце третьего года; предполагают дефект иммунной системы, фиксируют высокую частоту врожденных пороков сердца, отмечают более раннее старение, чем у здоровых лю­дей.

7. Степень выраженности отдельных фенотипических характеристик син­дрома изменчива (рис.129), кстати, такая высокая изменчивость фено­типических проявлений характерна для всех хромосомных синдромов человека.

8. В 20 раз повышен риск смерти от острого лейкоза, причины этого неиз­вестны. Существуют три гипотезы: высокий риск анеуплоидии, связан­ный с митотическими нарушениями в стволовых клетках крови, сни­женная резистентность к инфекции лейкозогенными вирусами и, как показывают экспериментальные данные, низкая эффективность систе­мы репарации.


 
 


 

Диагноз

Сочетание клинических симптомов или значительной части их с глухим голосом и плохо развитой речью, а самое главное, с врожденным слабоумием делает диагноз синдрома Дауна несомненным. Дерматоглифика: двусторон­няя поперечная складка на ладони, дистальное расположение осевого ладон­ного трирадиуса.

В период новорожденности надежными диагностическими признаками следует считать косые глазные щели, диспластичные ушные раковины, из­лишнюю кожу на затылке, плоский профиль лица, поперечную складку на ладони, мышечную гипотонию, отсутствие рефлекса Моро.

Лечение

Специфического лечения нет. Рекомендуют использовать стимулирующие препараты: церебролизин, аминалон, глутаминовую кислоту, витамины груп­пы В и др. Большое значение придают воспитанию, занятиям с логопедом. Медико-педагогические и лечебные мероприятия позволяют адаптировать ряд больных к посильной трудовой деятельности.

Прогноз

Умственное и физическое развитие детей протекает с задержкой (дебиль-ность, имбецильность, идиотия). Некоторые больные могут учиться во вспо­могательной школе.

Хромосомы 13 трисомии синдром.

Хромосомы 13 трисомии синдром (синдром Патау) (+13). Комплекс множественных, относительно вариабельных пороков развития при аутосом-ной трисомии хромосомной группы Д (хромосомы13-15). Описан в 1960 г. К. Patau. Популяционная частота 1:7800 рождений, соотношение полов 1:1. В 75% случаев синдром возникает в результате нерасхождения хромосом в мейозе, транслокационная форма синдрома Патау встречается чаще, чем при синдроме Дауна (20%). Чаще всего в транслокацию с хромосомой 13 вовлека­ется хромосома 14. Средний возраст матерей, имеющих детей с трисомией 13, составляет 30 лет.

Клиническая картина

Основные признаки и симптомы, присущие этому синдрому, представле­ны на рис.130.

К числу наиболее доказательных симптомов синдрома относят микро-фтальм, колобому, расщелину губы и неба, полидактилию. В 60% случаев отме­чают микроцефалию. Лабораторные данные: высокая частота патологических полиморфноядерных нейтрофилов, персистирование гемоглобина Gower 2.

Лечение симптоматическое.


 




Прогноз

Около 45% пробандов умирает в течение первого месяца, 70% — в первом полугодии, меньше 5% больных живут более 3 лет.

 

Хромосомы 18 трисомий синдром.

Хромосомы 18 трисомий синдром (синдром Эдвардса) (+18). Комп­лекс сравнительно вариабельных множественных Пороков развития при ауто-сомной трисомий хромосомной группы Е (хромосомы 16-18). Описан в 1960 г. J. Edwards. Популяционная частота 1: 5000 рождений. Соотношение полов у пробандов — Ml : ЖЗ. Причины преобладания патологии у девочек неясны. Высказано предположение о компенсаторном значении хромосомы X при три­сомий 18-й хромосомы, что приводит к элиминации зигот 47,XY, +18 в эмб­риогенезе. Синдром возникает в результате нерасхождения хромосом в гаме-тогенезе. Мозаицизм отмечают в 10% случаев. Распределение возраста матери с двумя пиками: 25-30 и 40-45 лет.

Клиническая картина

Незаращенные швы и широкие роднички при рождении Гипертелоризм Высокие надглазные валики Низко расположенные деформированные уши Микро- и ретрогнатия Флексионные аномалии пальцев Открытый боталлов проток Дефект межжелудочковой перегородки Дивертикул Меккеля Отсутствие больших половых губ (выступающие наружные гениталии) Гидрамнион и маленькая плацента q»6

Представлена на рис.131. Обращает на себя внимание ярко выраженный черепно-лицевой дисморфоз: череп долихоцефалической формы, выступаю-

 

Умственное и физическое недоразвитие

Долихоцефалия с выступающим затылком

Кривошея

Дуги по меньшей мере на 3 или большем количестве пальцев

Отсутствие дистальной сгибательной складки ладони

Поперечная складка ладони

Изменения грудной клетки (короткая грудина)

Отсутствие одной пупочной артерии

Подковообразная абдукция в бедренных суставах

Мышечная гипертония

Пяточная стопа и наружная косолапость (ноги типа «качалка

Дорсальная флексия большого г

стопы щий затылок, межвисочное пространство уменьшено, лобные кости в области родничка запавшие. Переносье тонкое, выступающее, нос вздернут, глазные щели короткие, расположены горизонтально. Лечение симптоматическое.

Прогноз

30% больных новорожденных умирают в первый месяц, 50% — на втором из-за врожденных дефектов, до 1 года доживают немногим более 10% больных.

В последующие годы, после открытия и описания синдромов Патау и Эд­вардса, все попытки открыть новые синдромы аутосомных трисомий среди новорожденных оказались безуспешными, на основании чего был сделан вы­вод о том, что они детальны. Этот вывод был подтвержден исследованиями хромосом при спонтанных абортах: в клетках таких эмбрионов обнаружива­ли и другие варианты трисомий. Открытие трех новых синдромов — трисо­мий 8, 9 и 22 — последовало после разработки методов дифференциального окрашивания. Как и следовало ожидать, и эти хромосомные аномалии вызы­вают тяжелые и комплексные пороки развития.

 

 

АНОМАЛИИ ПОЛОВЫХ ХРОМОСОМ.

Хромосомы XXY синдром

Описан в 1942 г. Н. Klinefelter с соавт. Встречается с частотой 1 на 500 новорожденных мальчиков. Кариотип больного состоит из 47 хромосом (47,XXY). Синдром имеет ряд вариантов:

а) классический синдром Клайнфельтера (47,XXY),

б) цитогенетические варианты (48.XXXY; 49.XXXXY; 50,XXXXXY;
48.XXYY; 49,XXXYY; 50.XXXXYY), в том числе мозаицизм по поло-
вым хромосомам с наличием в одной из клеточных линий двух и более
Х-хромосом плюс одна или две Y-хромосомы (46,XY/47,XXY; 46,XY/
48.XXYY; 45,X/46,XY/47,XXY и др.);

в) ложный синдром Клайнфельтера (фенотипические нарушения и изме-
нения гонад, типичные для синдрома Клайнфельтера у лиц с нормаль-
ным кариотипом 46.XY или врожденное отсутствие герминативных
клеток — синдром Дель Кастильо). Подробное описание см. в главе 17.

 

Хромосомы X моносомии синдром

Хромосомы X моносомии синдром (Turner syndrome, синдром Ше-решевского—Тернера). Популяционная частота 2 : 10 000, соотношение по­лов МО : Ж1. У новорожденных девочек заболевание встречается с частотой

1: 2500-3300. Среди абортированных зародышей Х-моносомию обнаружива­ют у 1,7-20%. В 1959 г. было установлено, что кариотип у больных с данным синдромом содержит 45 хромосом (45,Х). Однако дальнейшие исследования показали, что синдром может быть обусловлен не только полным отсутствием Х-хромосомы, но и морфологическими изменениями второй половой хромо­сомы (деления коротких или длинных плеч, кольцевая хромосома), различны­ми типами мозаичных кариотипов (45,Х/46,ХХ; 45,X/46,XY; 45,Х/47,ХХХ и др.). Подробное описание см. в главе 17.

 

Синдром трисомии X.

Синдром трисомии X (47,ХХХ). Характеризуется наличием в кари­отипе более чем двух Х-хромосом. В настоящее время имеются описания тет-ра- и пентасомий X. Трисомия по Х-хромосоме возникает в результате нерас­хождения половых хромосом в мейозе или при первом делении зиготы.

Клиническая картина. Синдрому полисомии X присущ значительный кли­нический полиморфизм (олигофрения, задержка умственного развития, муж­ской тип телосложения, врожденные аномалии развития разной степени вы­раженности, нарушение функции яичников).

Диагноз. В интерфазных ядрах соскоба эпителия со слизистой оболочки полости рта обнаруживают два и более телец полового хроматина. Диагноз верифицируют при исследовании кариотипа.

Лечение симптоматическое. Синдром 47,XYY.

Возникает в результате нерасхождения Y-хромосомы в сперматоге­незе. Причина этого явления неясна. В настоящее время описаны индивидуу­мы с кариотипом 48,XYYY и 49,XYYYY.

Клиническая картина. Синдром 47,XYY может иметь следующие клини­ческие варианты:

а) высокий рост, нормальный интеллект, отсутствие соматических анома-
лий, нормальная половая дифференцировка;

б) высокий рост, умственная отсталость, нарушения поведения (сексуаль-
ная психопатия), отсутствие соматических аномалий, нормальная по-
ловая дифференцировка;

в) высокий рост, нормальный интеллект или легкая умственная отста-
лость, отсутствие нарушений поведения, отсутствие соматических ано-
малий, гипогонадизм, крипторхизм и другие нарушения половой диф-
ференцировки;

г) высокий рост, нормальный интеллект или умственная отсталость, от­сутствие нарушений поведения, различные соматические аномалии, дисплазии гениталий.

Диагноз. Наличие избыточной Y-хромосомы может протекать бессимп­томно, также как и при лишней Х-хромосоме. Диагностика в этом случае воз­можна лишь путем определения Y-хроматина и исследования кариотипа боль­ного.

Лечение симптоматическое.

 

Хромосомы фрагильной (ломкой) X синдром.

Хромосомы фрагильной (ломкой) X синдром (синдром Мартина— Белла). Описан в 1968 г. С. Lubs.

Это заболевание встречается в среднем у одного из 1200 мужчин и, воз­можно, 1 из 800 женщин. Это самая распространенная причина умственной отсталости, и по распространенности среди различных форм умственной от­сталости она уступает только синдрому Дауна. Данное заболевание относят к моногенным, но закономерности наследования этой болезни необычны для Х-сцепленного признака.

В значительном числе случаев, от 20 до 40%, умственная отсталость у маль­чиков передавалась от матери-носителя поврежденной Х-хромосомы. В этих 20-40% мать-носитель получила свою поврежденную хромосому не от мате­ри, как обычно, а от вполне внешне здорового отца. Вторая странность этой болезни — так называемый парадокс Шермана — заключается в различной степени пенетрантности мутации синдрома ломкости Х-хромосомы в зависи­мости от места носителя в родословной. Наконец, существует третья стран­ность. Среди женщин-носителей мутантной хромосомы примерно треть ока­зывается в различной степени пораженной заболеванием, и, вдобавок, дети таких пораженных женщин с большей вероятностью оказываются больными, чем дети интеллектуально нормальных женщин-носителей. Эти больные жен­щины получают свою поврежденную Х-хромосому от матери, а не от отца. В целом, получается так, что дочери нормальных мужчин-передатчиков с большей вероятностью имеют больных детей, чем матери нормальных муж­чин-передатчиков. Здоровые мужчины-передатчики передают свою повреж­денную Х-хромосому дочерям, которые становятся носителями, но здоровы, а вот сыновья этих дочерей оказываются с высокой вероятностью больными (парадокс Шермана).

В определенных условиях культивирования клеток, полученных от паци­ентов с такими симптомами, на дистальном (удаленном от центромеры) кон­це длинного плеча Х-хромосомы (Xq28) отделялся фрагмент от ее основной части. Поэтому болезнь и была названа синдромом ломкости Х-хромосомы. Этот сайт на хромосоме называют FRAXA от англ. fragile. Такого рода пове­дение различных хромосом достаточно хорошо известно, хотя причины его неясны. Все подобные сайты так и называются fragile, а тот, о котором идет речь, еще и ХА, потому что он расположен на Х-хромосоме, но там есть еще и другие хрупкие сайты. Наблюдать этот цитогенетический эффект трудно.

В связи с этим был весьма понятен интерес к клонированию гена. Физи­ческое выделение гена, ответственного за данную патологию, было осуществ­лено благодаря координированным усилиям множества групп. Им оказался ген FMR1. Было также установлено, что в развитии заболевания играет опре­деляющую роль эффект так называемой динамической мутации. Это мута­ция, которая в некоторой определенной области увеличивает способность к дальнейшему мутированию данной же области.

Клинические проявления

Основные признаки: умственная отсталость^обычно выраженная) в соче­тании с другими психическими, невротическими и речевыми нарушениями, аномалии лица (удлиненное лицо, высокий, выступающий лоб, выступающие надбровные дуги, крупные выступающие ушные раковины, большой подбо­родок, другие аномалии), гиперплазия яичек (у взрослых пациентов выражен­ный макроорхизм); возможные дополнительные признаки: гиперпластичная растяжимая кожа, долихоцефалия, макроцефалия, гипермобильность суста­вов, сколиоз, кифоз и др. Полная клиническая картина заболевания обнару­живается у лиц мужского пола.

При гипогенетическом исследовании с использованием безфолатных сред в части метафазных пластинок определяют гипогенетический феномен в виде ломкости Х-хромосомы в сегменте Xq 28. В настоящее время диагноз требует подтверждения на молекулярно-генетическом уровне.

Лечение симптоматическое. ГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ.

В последнем 11-м издании энциклопедии В. Мак-Кьюсика содержат­ся сведения о 6678 картированных менделирующих локусах человека [McKusik V.A., 1994]. Из них 4458 генов с аутосомно-доминантным характе­ром наследования, 1730 — с аутосомно-рецессивным, 412 генов локализова­ны в Х-хромосоме, 19 — в Y-хромосоме и 59 — в митохондриальной ДНК. Для более чем 2800 картированных генов определена их функция. С моногенны­ми заболеваниями связаны 770 картированных локусов, а общее число нозо­логических форм, для которых гены картированы, включает 933 заболевания.

В основе наследственных болезней обмена веществ лежат генетически детерминированные нарушения ферментов, наступившие в результате ген­ных мутаций. При этом происходит синтезирование белка с измененной структурой и нарушенными каталитическими свойствами или синтез нестой­кого и быстро распадающегося структурного белка, или же подавление и пол­ное прекращение синтеза ферментного белка. Эти наследственные болезни обмена получили название ферментопатий.

При ферментопатиях клинический диагноз нужно подтвердить и диффе­ренцировать молекулярно-генетическими и биохимическими методами. Важ­ным методом диагностики ферментопатий является исследование фермента­тивной активности клеток (что предопределяет необходимость биопсии тканей). Наследственные нарушения метаболизма почти всегда сопровожда­ются изменением содержания метаболитов не только в тканях, но и в биоло­гических жидкостях.

Наиболее значительным вкладом в практику медицинской генетики пос­леднего десятилетия можно считать внедрение биохимических методов в пре-натальную диагностику наследственных болезней обмена. Не меньшее значе­ние имеет и создание скринирующих программ выявления наследственных дефектов метаболизма у новорожденных.

Одним из основных признаков моногенных болезней, обусловленных по­стоянным действием этиологического фактора (генная мутация), является хронический прогредиентный характер течения болезни. Для всех моноген­ных болезней характерны также такие явления, как генетическая гетероген­ность и клинический полиморфизм.

В основу их классификации могут быть положены различные принципы. Во-первых, их можно классифицировать по типу передачи патологического признака. Подавляющее большинство всех видов наследственных болезней обмена наследуют по рецессивному (аутосомному или сцепленному с Х-хро-мосомой) типу. Доминантное наследование встречается значительно реже.

В основе клинической классификации моногенных болезней лежат орган­ный и системный принципы (наследственные болезни нервно-мышечные, печеночные, лизосомальные, эндокринные и др.).

Если систематизировать моногенные болезни по этиологическому прин­ципу, то можно выделить болезни с выясненным первичным биохимическим дефектом и болезни с невыясненным биохимическим дефектом. В зависимо­сти от преимущественного поражения того или иного вида обмена можно выделить следующие группы заболеваний: наследственные дефекты обмена углеводов, наследственные дефекты обмена аминокислот, наследственные дефекты обмена липидов, наследственные дефекты обмена витаминов, гор­монов, пуринов и пиримидинов, наследственные дефекты ферментов эритро­цитов, дефекты циркулирующих белков (гемоглобинопатии), наследственные дефекты структурных белков.

Несмотря на значительное многообразие клинических проявлений наслед­ственных болезней обмена, можно выделить такие общие признаки, которые позволяют предполагать наличие метаболического нарушения у ребенка для целенаправленного биохимического обследования. По D. A. Appelgarth и сотр. (1989), к таким признакам могут быть отнесены: задержка умственного разви­тия; атетозы, атаксия; судорожный синдром; повторные коматозные состояния;

рецидивы кетоацидоза; специфический запах мочи, тела; миопатии; аномалии скелета; изменения волос и кожи; катаракта; увеличение размеров печени и се­лезенки; синдром мальабсорбции; необъяснимые случаи смерти сибсов.

 

 

НАРУШЕНИЯ В МЕТАБОЛИЗМЕ АМИНОКИСЛОТ.

Наследственные болезни обмена аминокислот занимают особое ме­сто в огромном спектре генетически обусловленной патологии детского воз­раста. Большинство наследственных болезней обмена аминокислот после бо­лее или менее продолжительного бессимптомного периода почти неизменно приводят к тяжелым нарушениям психомоторного, а нередко и физического развития детей. Ведущая роль в диагностике наследственных аминоацидопа-тий принадлежит весьма сложным биохимическим и энзиматическим мето­дам исследования, доступным отдельным специализированным центрам. Спе­циальному лабораторному обследованию подлежат дети, в клинической картине которых на первый план выступают:

— сочетание умственной отсталости с патологией зрения;

— сочетание умственной отсталости с судорожным синдромом;

— наличие измененного запаха или цвета мочи;

— сочетание поражения печени и центральной нервной системы;

— сочетание умственной отсталости с поражением кожи.

В настоящее время выделяют 4 типа аномалий обмена аминокислот:

1. Наследственные нарушения обмена аминокислот, сопровождающиеся повышением их концентрации в крови и моче (фенилкетонурия и ее варианты, гистидинемия, триптофанурия, гиперлизинемия, гипертиро-зинемия и др.). У больных детей при обследовании обнаруживают уве­личение содержания аминокислоты в крови и моче.

2. Наследственные нарушения обмена аминокислот, сопровождающиеся повышением их выделения с мочой без изменения содержания в крови (гомоцистинурия, цистатионинурия и др.). В этой группе заболеваний вследствие нарушения обратного всасывания в почках не происходит значительного увеличения в сыворотке крови концентрации аминокис­лот, метаболизм которых блокирован.

3. Наследственные нарушения систем транспорта аминокислот. К этой группе относят заболевания, развитие которых обусловлено снижени­ем реабсорбции определенных аминокислот в почках и кишечнике (ци-стинурия, гиперглицинурия и др.).

4. Вторичные гипераминоацидурии, возникающие чаще всего как резуль­тат вторичных тубулярных нарушений

Приводим характеристику некоторых из аминоацидопатий.


Дата добавления: 2014-10-03 | Просмотры: 895 | Нарушение авторских прав



1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 | 44 | 45 |



При использовании материала ссылка на сайт medlec.org обязательна! (0.013 сек.)