АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология
|
Особенности формирования патоген-ности у вирусов. Формы взаимодействия вирусов с клеткой. Особенности вирусных инфекций
В отличие от других представителей мира микробов, вирусы являются облигатными внутриклеточными паразитами на генетическом (молекулярном) уровне. Среди них нет непатогенных, поэтому применительно к ним термин «патогенность» обычно не применяют, а вирулентность обозначают как инфек-ционностъ или инфекциозностъ. В связи с вышеизложенным инфекционный процесс при вирусных инфекциях связан прежде всего с поражением клеток, в которых они размножаются, и всегда является взаимодействием двух геномов — вирусного и клеточного.
Патогенные свойства вирусов складываются из следующих компонентов: способности вируса проникать в организм и адсорбироваться на клеточных мембранах, проникать в чувствительные к ним клетки; способности этих клеток депротеинизировать вирусный геном и делать его функционально активным; пермис-сивности клеток или возможности этих клеток обеспечить транскрипцию и репликацию генетического материала, полноценную сборку ви-рионов; возможности воспроизведения в клетках нескольких циклов репродукции вирусов, цитопатического действия вируса; способности вирусов распространяться на новые клетки, расположенные рядом с пораженными; распространения вирусов за пределы первичного очага поражения по всему организму; способности вызывать местные и общие патологические процессы, лежащие в основе клинических проявлений вызываемых ими заболеваний; способности вируса к переходу в новый организм и обеспечение его эстафетной передачи.
Все эти свойства необходимы, но в то же время сами по себе они могут быть недостаточными для патогенного действия вируса. Некоторые из этих свойств обусловлены клетками, в которых они размножаются, что получило название хозяинного или хозяйского ограничения клеткой.
Многие вирусы проникают в организм непосредственно через слизистые оболочки, которые служат входными воротами инфекции и защищены целым рядом неспецифических факторов резистентности, поэтому вирусы должны быть устойчивы к действию данных неблагоприятных факторов, что детерминируется генами вирусов. Например, кишечные вирусы обычно устойчивы к кислым значениям рН, детергентному действию солей желчных кислот и к разрушающему их действию протеолитических ферментов.
Способность вирусов адсорбироваться на мембранах чувствительных к вирусам клеток является специфическим процессом для вирусов. Этот процесс протекает при участии прикрепительных белков (антирецепторов) у вирусов и чувствительных к ним клеточных рецепторов. Простые вирусы содержат прикрепительные белки в составе капсида, а сложноустроенные вирусы — в составе супер-капсида. Такие сложные вирусы, как вирус осповакцины и вирус простого герпеса, могут иметь прикрепительные белки нескольких видов. Способность вирусов менять круг хозяев и адаптироваться к новому хозяину обусловлена изменением первичной структуры в области участка прикрепительного белка, узнающего клеточный рецептор. Эти участки консервативны по своему строению и расположены в углублениях-каньонах, которые чрезвычайно малы по своим размерам, благодаря чему недоступны для активных центров антител, реагирующих лишь с окружающими эти углубления гипервариабельными участками, что позволяет вирусам избежать иммунологического пресса. Мутации в генах, кодирующих антирецепторы, иногда приводят к полной потере способности вирусов взаимодействовать с клеточными рецепторами.
Сама по себе адсорбция вирусов на поверхности клетки далеко не всегда приводит к проникновению вирусов в клетки. Многие вирусы, имеющие гемагглютинин на своей поверхности, адсорбируются на эритроцитах, особенно на безъядерных эритроцитах млекопитающих, но не проникают в них, поскольку последние лишены способности к эндоцитозу. Это же в значительной степени справедливо и для сохранивших ядра птичьих
эритроцитов. Но если одновременно с эндо-цитозом не произойдет слияния клеточных и вирусных мембран при заражении сложными вирусами, имеющими суперкапсид, и сходного взаимодействия вирусного капсида с клеточной мембраной при заражении простыми вирусами, то только лишь эндоцитоза будет недостаточно, так как эндоциторная вакуоль станет «кладбищем» для вирионов. Эта стадия взаимодействия чрезвычайно важна и специфична для разных вирусов. В ней принимают участие специальные белки слияния, которые есть у многих оболочечных вирусов, или их функциональные участки. Белки слияния приводят к нарушению функции клеточных мембран, изменению их проницаемости. Белки слияния не идентичны прикрепительным белкам вирусов. Наиболее хорошо изучен белок слияния у парамиксовирусов, получивший название F-белка (от англ. fusion — слияние). Область F-белков, участвующая в слиянии, обладает высоким консерватизмом. Мутации в этой области блокируют процесс слияния. Слияние может происходить извне и изнутри. При высокой множественности заражения происходит слияние извне, которое появляется почти сразу же после заражения и не требует синтеза кодируемых вирусом белков. Слияние изнутри обнаруживается при низкой множественности заражения. Оно обусловлено вновь синтезированными белками слияния и появляется на поздних стадиях инфекционного процесса. Для проявления инфекционной активности вирусов необходим посттрансляционный процессинг белков слияния, заключающийся в протеолитичес-ком нарезании белка-предшественника в результате точечного или ограниченного про-теолиза, что ведет к его активации и образованию фрагмента, взаимодействующего с клеточной мембраной. Этим белки слияния вирусов напоминают протоксины бактерий. Для нарезания вирусных белков требуются протеазы определенной специфичности. Эти протеазы могут иметь как клеточное, так и вирусное происхождение. Мутации в участке нарезания ведут к блокированию протеоли-за и продукции неинфекционных вирусов, не способных осуществлять многоцикловую инфекцию, поэтому инфекционный процесс
будет носить абортивный характер. Степень протеолиза имеет большое значение для генерализации вирусной инфекции в организме. Посттрансляционная модификация вирусных белков в результате протеолитического нарезания является критическим моментом в окончательном приобретении вирусами инфекционной активности и представляет уязвимую мишень для ингибиторов протеолиза. Белки слияния вирусов выводят из строя не только зараженные, но и не зараженные вирусами клетки, входящие в состав синцития. Они обуславливают возможность перехода вирусов из клетки в клетку по образовавшимся межклеточным мостикам, благодаря чему вирусы не попадают в межклеточное пространство и становятся недоступными для вируснейтрализующих антител.
В отличие от парамиксовирусов, у вирусов гриппа белком слияния является гемагглю-тинин, обуславливающий также адсорбцию вирусов к клетке. Однако функции прикрепления и слияния разделены между разными его участками большой (НА1) и малой (НА2) субъединицами соответственно. Важным фактором патогенности у вирусов гриппа является нейраминидаза, которая, удаляя остатки сиа-ловой кислоты с вирусного гемагглютинина, делает его доступным для протеолитического расщепления, необходимого для проявления инфекционности вирусов.
Очевидно, что сходный по функции с белками слияния сложных вирусов белок существует в составе капсида простых вирусов, и один из поверхностно расположенных белков капсида вызывает дестабилизацию клеточной мембраны, что способствует проникновению модифицированного капсида из эндоцитар-ной вакуоли в цитоплазму.
Взаимодействие вируса и клетки — это всегда взаимодействие вирусного и клеточного генома. В результате адсорбции вируса, его проникновения в клетку и раздевания происходит освобождение генетического материала вирусов, который становится функционально активным, так как освобождается от внешних защитных оболочек, препятствующих его экспрессии. Степень активности генома обусловлена разной степенью депротеинизации у вирусов разных семейств. Депротеинизация
осуществляется либо клеточными протеаза-ми, либо поверхностно-активными структурами клетки (хозяинное ограничение клетки). Исключение составляют вирусы оспы. При этом для сложноустроенных вирусов минимальной инфицирующей структурой оказались внутренние компоненты вирусной частицы — сердцевины и нуклеокапсиды с модифицированными белками и измененной конфор-мацией, а для простых вирусов — нуклеиновые кислоты, тесным образом соединенные с внутренними или геномными белками, функция которых связана с функциями генома и их регуляцией. Ключевым моментом в репликации вирусов является использование для синтеза вирусных белков хозяйских структур клетки, синтезирующих белки. Эукариотическая клетка навязывает вирусу два ограничения. Во-первых, так как клетка синтезирует в ядре свою собственную мРНК путем транскрипции своей ДНК и последующего посттранскрипционного процессинга транскрипта, ни в ядре, ни в цитоплазме нет ферментов, необходимых для транскрипции мРНК с вирусного РНК-генома, а в цитоплазме нет ферментов, способных транскрибировать вирусную ДНК. Поэтому клеточную транскриптазу могут использовать только ДНК-геномные вирусы, способные проникать в ядро. Все другие вирусы должны создавать собственные ферменты для синтеза мРНК. Для транскрипции ДНК-геномных вирусов в цитоплазме клетки необходим специальный фермент — вирусная РНК-по-лимераза, которая является структурным вирусным белком. У РНК-геномных вирусов транскрипция осуществляется вирусоспеци-фическими транскриптазами, которые могут быть как структурными (эндогенная транс-криптаза), так и неструктурными белками. У сложноустроенных РНК-геномных вирусов транскрипция происходит не на голой матрице РНК, а в составе вирусных нуклеокапсидов или сердцевин (транскриптивные комплексы). Связанные с геномом капсидные белки необходимы для транскрипции, так как они обеспечивают правильную конформацию тяжа РНК, защиту его от клеточных протеаз, связь отдельных фрагментов генома друг с другом, а также регуляцию транскрипции. Во-вторых, синтезирующий аппарат эукариотической
клетки приспособлен для трансляции только моноцистронных мРНК, так как он не распознает внутренних участков инициации в мРНК. В результате вирусы вынуждены синтезировать либо отдельные мРНК для каждого гена, либо мРНК, включающие несколько генов и кодирующие большой полипротеин, который затем разрезается на индивидуальные белки. Транскрипция вирусного генома строго регулируется на протяжении инфекционного процесса многочисленными вирусо-специфическими и клеточными факторами. Со степенью транскрипции нередко связан характер инфекции, ее тип (от продуктивной до абортивной инфекции).
Важную роль в регуляции процессов транскрипции играют гены усилители и трансактиваторы. Они расположены в специальной области генома вирусов и содержат гены, усиливающие и активирующие экспрессию структурных генов. Усилители — это генетические элементы, усиливающие транскрипцию. Структура вирусных усилителей не отличается от структуры клеточных. Факторы транскрипции, связывающиеся с промотором и усилителем, выполняют одну и ту же функцию и могут представлять собой как клеточные, так и вирусные белки. Усилители, контролирующие уровень экспрессии генов, обнаружены у паповавирусов, гепаднавиру-сов, герпесвирусов, ретровирусов и ряда других вирусов.
Белки трансактиваторы не обладают специфичностью действия. Они связываются с регуляторными областями генов и одновременно активируют усиленную транскрипцию всех генов, в том числе и других вирусов, что сопровождается взрывной продукцией вирусных частиц, а также включают экспрессию бактериальных генов и клеточных онкогенов. Они действуют не только на стадии транскрипции, но и на посттранскрипционном уровне. Взаимодействие вирусных и клеточных трансактиваторов может приводить к переходу латентной инфекции в литическую, а также к онкогенной трансформации зараженных клеток. Как и усилители, трансактиваторы содержат две важные для их функции области. Одна из них определяет транспорт и связывание белка с мишенью, а другая пред-
ставляет собой активный центр и выполняет основную, активирующую, функцию белка. Блокировка функции трансактиваторов на основе конкуренции с белками-мутантами или пептидами, соответствующими функциональным областям трансактиваторов является перспективным направлением в противовирусной терапии. Трансактиваторы обнаружены у вируса иммунодефицита человека, вируса гепатита В, герпесвирусов, аденовирусов, паповавирусов.
Усилители и трансактиваторы являются необходимым атрибутом вирусов как генетических паразитов, конкурирующих с клеточным геномом. Неравные шансы небольших по размерам вирусов на победу уравновешиваются возникшими в ходе эволюции генетическими элементами, позволяющими гораздо меньшей по величине молекуле вирусного генома успешно завершить экспрессию своих генов и создать вирусное потомство. При этом вирусы широко используют механизмы клеточного происхождения, которые теперь обращены против клетки хозяина.
Важную роль в формировании патогеннос -ти сложных вирусов, помимо постгрансляци-онной модификации вирусных белков, играет синтез М-белка (матриксного белка), участвующего в сборке вирусной частицы. Включение М-белка в плазматическую мембрану является лимитирующим событием, определяющим возможность почкования вирусных частиц. Синтез М-белка жестко регулируется как ви-русоспецифическими, так и клеточными механизмами. Количество М-белка в зараженных клетках во многом определяет особенности репродукции вируса в данной клеточной системе. Аберрантный синтез М-белка и его нарушенный внутриклеточный транспорт служат одной из частых причин абортивных и персис-тентных вирусных инфекций. Экспрессия гена М значительно варьирует в клетках разного происхождения.
Патогенность вирусов обусловлена также их белковыми продуктами, блокирующими апоптоз клетки и изменяющими защитные реакции в макроорганизме, подавляя продукцию цитокинов, что способствует репродукции вирусов и их распространению по макроорганизму. Например, вирусы нату-
ральной оспы образуют TNF-связывающий белок, белки, подавляющие созревание антигенов МНС 1 класса и аналог рецепторов у-интерферона. Вирус иммунодефицита человека, наоборот, усиливает продукцию цитокинов пораженными им клетками, что ведет к усилению воспалительной реакции и развитию нейротоксического действия. Как и другие микробы, вирусы, благодаря наличию внешней липидсодержащей оболочке, образованной из мембраны клетки хозяина, вариабельности структуры поверхностных антигенов, интеграции в геном клетки, гибели Т-лимфоцитов и т. д., обладают способностью уходить от воздействия иммунной системы макроорганизма.
Заражение восприимчивых клеток вовсе не означает, что в клетках неизбежно будет происходить размножение вируса, так как восприимчивость не идентична пермиссивнос-ти клеточной системы. Это одна из главных концепций в вирусологии. Многие стадии взаимодействия вируса с клеткой имеют не столько вирусоспецифическую, сколько опосредованную клеткой природу (эндоцитоз, де-протеинизация, синтез вирусоспецифических белков и т. д.). Клетка принимает активное участие в формировании патогенных вирусов лишь в пермиссивной клеточной системе, содержащей весь набор необходимых факторов, используемых вирусами на разных стадиях инфекционного процесса, а репликативный цикл завершается и приводит к образованию инфекционного потомства, что не будет происходить в полупермиссивных и непермис-сивных клеточных системах (хозяинная или хозяйская рестрикция).
Патогенность вирусов имеет адресный характер. Каждый вирус занимает свою экологическую нишу. Одни из них поражают широкий круг хозяев, другие — более или менее близкие между собой виды, третьи — один-единственный вид, хотя экспериментальными моделями могут быть разные виды животных. В пределах вида хозяина вирус поражает определенные клетки, которые имеют рецепторы к данному вирусу, что и определяет тканевой тропизм вирусов. При этом разные вирусы могут взаимодействовать с различными клеточными рецепторами, так как одни и те
же клетки могут иметь рецепторы для разных вирусов. С другой стороны, рецепторы для одного и того же вируса могут иметь разные клетки. Чаще всего наличие на клетках рецепторов для вирусов является и показателем возможности репродукции в них вирусов.
Тканевой тропизм определяется не только наличием на клетках рецепторов, но и возможностью осуществления в клетках ви-русоспецифических синтезов. В зависимости от пермиссивности клеточной системы инфекция восприимчивых клеток может быть продуктивной, ограниченной и абортивной. Продуктивная инфекция происходит в пер-миссивных клетках и характеризуется полным циклом репродукции, который заканчивается формированием инфекционного потомства. Пермиссивность клеточной системы обуславливает и многократную цикличность размножения в ней вирусов.
Абортивной называется инфекция, которая не завершается образованием инфекционных вирусных частиц или при которой они образуются в гораздо меньшем количестве, чем при продуктивной инфекции. Абортивная инфекция может наступить в силу двух обстоятельств. Во-первых, несмотря на восприимчивость к заражению, клетки могут оказаться непермиссивными, так как в них могут экспрессироватся не все, а лишь некоторые гены вирусов. В основе механизмов генетически обусловленной непермиссивнос-ти клеток лежит либо отсутствие клеточных факторов, необходимых для репродукции, либо наличие факторов, нарушающих процессы репродукции вирусов. Во-вторых, абортивная инфекция может быть результатом заражения как пермиссивных, так и непермиссив-ных клеток дефектными вирусами, у которых отсутствует полный набор вирусных генов, необходимых для репродукции. Дефектные вирусы представляют собой крайнюю форму паразитизма, так как они используют генные продукты, образованные другими, часто не родственными им, не гомологичными вирусами. Примером таких вирусов являются аденоассоциированные вирусы и вирус гепатита D, помощником которого служит вирус гепатита В. Абортивную инфекцию вызывают также дефектные интерферирующие вирусные
частицы, которые тоже лишены части генетического материала. В отличие от дефектных вирусов, в ходе репликации они интерферируют с гомологичными инфекционными вирусами, в связи с чем их назвали дефектными интерферирующими вирусными частицами (ДИ-частицами). Образование ДИ-частиц играет важную роль в ослаблении летального действия полноценных вирусов в силу интерференции и предрасполагает некоторые клетки к формированию в них длительной персистентной инфекции.
Наконец, клетки могут быть только временно пермиссивными, вследствие чего вирус либо сохраняется в клетках до момента, когда они становятся пермиссивными, либо в любой данный момент вирусное потомство образуется только в немногих клетках популяции. Этот вид инфекции одними исследователями был определен как рестриктив-ный (restrictive), другими — как ограниченный (restringent). В ряде случаев цитолитические вирусы могут только лишь изменять функциональную активность клеток, не вызывая их морфологических повреждений (изменять синтез гормонов, холестерина и т. д.), или вызывать опухолевую трансформацию клеток. Дополнительным следствием как ограниченной, так и абортивной инфекции является сохранение в клетке вирусного генома.
Если геном вируса реплицируется независимо от клеточного генома, такая инфекция называется автономной. Если вирусный геном интегрирует в состав генома клетки и реплицируется вместе с ним, то такая инфекция называется интегративной (вирогения). Интегрировать может как полный геном, так и часть его. Например, при гепатите В возможна интеграция полного генома, при аденовирусной или герпесвирусной инфекциях обычно интегрирует часть генома, при заражении онковирусами может интегрировать как полный геном, так и часть его. Вирусные последовательности, входящие в состав генома клетки, называются провирусом или про-вирусной ДНК. Интеграционный тип инфекционного процесса возможен при заражении адено-, папиллома-, герпесвирусами, вирусом гепатита В и обязателен для ретровирусов, имеющих фермент — обратную транскрип-
тазу. Возникшая интеграция может явиться причиной ряда хронических и автоиммунных заболеваний.
По исходу взаимодействия с клеткой инфекция может быть цитолитической и не-цитолитической. Инфекция, завершающаяся гибелью клетки, называется цитолитической. Инфекция, которая непосредственно не приводит к лизису клетки, в результате чего клетка еще может функционировать в течение определенного периода времени, продуцируя вирусные частицы, называется нецитолити-ческой. Инфицирование клетки запускает механизмы ее запрограммированной гибели, что препятствует репродукции и распространению вирусов. Поэтому ряд вирусов, например поксвирусы, имеют в своем составе гены, белковые продукты которых ингиби-руют апоптоз. Вирусы могут изменять только лишь функциональную активность клеток, без изменения их морфологии, или вызывать опухолевую трансформацию клеток.
Взаимодействие вируса с клеткой может носить как острую, так и хроническую форму. Острой называется такая форма инфекции, при которой после образования вирусного потомства клетка либо погибает, либо выздоравливает и не содержит вирусных компонентов. Хронической называется такая форма инфекции, при которой клетка длительное время продолжает продуцировать вирусные частицы или вирусные компоненты и передает эту способность дочерним клеткам. Следует отметить, что для вирусных инфекций характерна гетерогенность вирусной популяции и изменение ее в динамике инфекционного процесса, формирование отдельных клонов, в том числе агрессивных, смена антигенной специфичности.
В результате разрушения клеток вирионы и вирусные компоненты, а также продукты распада клеток, образовавшиеся в результате автолиза клеток, поступают в ток крови, вызывая развитие симптомов интоксикации в виде лихорадки, а также вызывают развитие симптомов воспаления. Одновременно развиваются иммунные реакции как клеточного, так и гуморального типа.
Повреждение клеток вирусами, их отмирание и распад переносят вирусную инфекцию
с клеточного уровня на органный и организ-менный уровень. Распространение инфекции может происходить путем контакта с клетками, в том числе и по межклеточным мостикам, образовавшимся в результате слияния мембран изнутри; с выделениями слизистых оболочек как в близлежащие, так и более отдаленные ткани и органы; по ходу нервных стволов. Но чаще всего вирусы распространяются с током крови — гематогенно. Именно этим путем вирусы разносятся по организму и нередко принимают вторичную локализацию. Классическим примером служит полиомиелит, при котором вирус первично локализуется в эпителии тонкой кишки. В подавляющем большинстве случаев инфекционный процесс здесь и заканчивается, однако в ряде случае развивается вирусемия, в результате которой вирус может вторично локализоваться в ЦНС, а именно в клетках передних рогов спинного мозга, а также в продолговатом мозге, что ведет к возникновению параличей и летальному исходу. Основную роль в распространении вирусов по макроорганизму играет состояние резистентности макроорганизма.
На организменном уровне вирусные инфекции можно разделить на очаговые инфекции, при которых действие вирусов проявляется в месте входных ворот инфекции, и генерализованные инфекции, при которых после ограниченного периода репродукции вирусов в первичном очаге происходит генерализация инфекционного процесса и вирус достигает чувствительных тканей макроорганизма, формируя в них вторичные очаги. По длительности взаимодействия с макроорганизмом инфекция может быть острой и персистентной. Острая инфекция соответствует продуктивной инфекции на уровне клетки. Она может протекать как в клинически выраженной, так и инаппарантной форме и завершается либо выздоровлением, либо гибелью организма. Персистентная инфекция в зависимости от выделения вируса в окружающую среду и появления симптомов заболевания проявляется в виде вирусоносительства, латентной, хронической или медленной вирусной инфекции.
Медленной вирусной инфекцией называется такое взаимодействие вирусов с организмом, которое характеризуется длительным инку-
бационным периодом, длящимся многие месяцы и годы, последующим медленным и прогрессирующим течением заболевания с неизбежным летальным исходом, поражением какой-либо одной системы макроорганизма (как правило, ЦНС).
Большинство вирусов человека и животных способны персистировать в макроорганизме, что ведет к проэпидимичиванию населения и сохранению вирусов как биологического вида. Способность к персистенции выработалась у многих вирусов как механизм длительного сохранения в организме теплокровного хозяина или членистоногого-переносчика. Персистенция вирусов может быть итогом действия многих причин, связанных как с вирусом, так и с клеткой хозяина, например в результате изменения репликации и транскрипции вируса при заражении неполным или дефектным вирусом, образования мутантов, изменения экспрессии вирусных генов, нарушения функции иммуноцитов, приводящего к супрессии иммунного ответа. Способность к персистенции определяется во многом пермиссивностью клеточной системы. Так, в эпителиальных и других интенсивно делящихся клетках происходят полные многократные циклы репродукции герпесвирусов. В нервных же клетках, которые, как известно, не делятся, герпесвирусы не размножаются, а существуют в виде плазмиды, так как в этих клетках нет ферментов, обуславливающих клеточно-зависимый синтез вирусных ДН К.
Дата добавления: 2015-08-26 | Просмотры: 829 | Нарушение авторских прав
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 | 44 | 45 | 46 | 47 | 48 | 49 | 50 | 51 | 52 | 53 | 54 | 55 | 56 | 57 | 58 | 59 | 60 | 61 | 62 | 63 | 64 | 65 | 66 | 67 | 68 | 69 | 70 | 71 | 72 | 73 | 74 | 75 | 76 | 77 | 78 | 79 | 80 | 81 | 82 | 83 | 84 | 85 | 86 | 87 | 88 | 89 | 90 | 91 | 92 | 93 | 94 | 95 | 96 | 97 | 98 | 99 | 100 | 101 | 102 | 103 | 104 | 105 | 106 | 107 | 108 | 109 | 110 | 111 | 112 | 113 | 114 | 115 | 116 | 117 | 118 | 119 | 120 | 121 | 122 | 123 | 124 | 125 | 126 | 127 | 128 | 129 | 130 | 131 | 132 | 133 | 134 | 135 | 136 | 137 | 138 | 139 | 140 | 141 | 142 | 143 | 144 | 145 | 146 | 147 | 148 | 149 | 150 |
|