Иммунная система человека
Для осуществления специфической функции надзора за генетическим постоянством внутренней среды, сохранения биологической и видовой индивидуальности в организме человека существует иммунная система. Эта система достаточно древняя, ее зачатки обнаружены еще у круглоротых.
Принцип действия иммунной системы основан на распознавании «свой-чужой», а также постоянной рециркуляции, воспроизведете и взаимодействии ее клеточных элементов.
10.2.1. Структурно-функциональные элементы иммунной системы
Иммунная система — это специализированная, анатомически обособленная лимфоидная ткань. Она разбросана по всему организму в виде различных лимфоидных образований и отдельных клеток. Суммарная масса этой ткани составляет 1—2 % от массы тела. В анатомическом плане иммунная система подразделена на центральные и периферические органы. К центральным органам иммунитета относятся костный мозг и тимус (вилочковая железа), к периферическим — лимфатические узлы, скопления лимфоидной ткани (групповые фолликулы, миндалины), а также селезенку, печень, кровь и лимфу.
С функциональной точки зрения можно выделить следующие органы иммунной системы:
• воспроизводства и селекции клеток иммунной системы (костный мозг, тимус);
• контроля внешней среды или экзогенной интервенции (лимфоидные системы кожи и слизистых);
• контроля генетического постоянства внутренней среды (селезенка, лимфатические узлы, печень, кровь, лимфа).
Основными функциональными клетками являются лимфоциты. Их число в организме достигает 10^12. Кроме лимфоцитов, к числу функциональных клеток в составе лимфоидной ткани относят мононуклеарные и гранулярные лейкоциты, тучные и дендритные клетки. Часть клеток сосредоточена в отдельных органах иммунной системы, другие — свободно перемещаются по всему организму. Схематическое строение иммунной системы приведено на рис. 10.3.
10.2.1.1. Центральные органы иммунной системы
Центральными органами иммунной системы являются костный мозг и вилочковая железа (тимус). Это органы воспроизведения и селекции клеток иммунной системы. Здесь происходит лимфопоэз — рождение, размножение (пролиферация) и дифференцировка лимфоцитов до стадии предшественников или зрелых неиммунных (наивных) клеток, а также их
«обучение». Внутри тела человека эти органы имеют как бы центральное расположение.
У птиц к центральным органам иммунной системы относят сумку Фабрициуса (bursa Fabricii), локализованную в области клоаки. В этом органе происходит созревание и размножение популяции лимфоцитов — продуцентов антител, вследствие чего они получили название В-лимфоциты (см. разд. 10.2.1.3.1.1). У млекопитающих этого анатомического образования нет, и его функции в полной мере выполняет костный мозг. Однако традиционное название «В-лимфоциты» сохранилось.
Костный мозг локализуется в губчатом веществе костей (эпифизы трубчатых костей, грудина, ребра и др.). В костном мозге находятся полипотен-тные стволовые клетки, которые являются родоначальницами всех форменных элементов крови и, соответственно, иммунокомпетентных клеток. В строме костного мозга происходит дифференцировка и размножение популяции В-лимфоци-тов, которые затем разносятся по всему организму кровотоком. Здесь же образуются предшественники лимфоцитов, которые впоследствии мигрируют в тимус, — это популяция Т-лимфоцитов. Фагоциты и некоторые дендритные клетки также образуются в костном мозге. В нем можно обнаружить и плазматические клетки. Они образуются на периферии в результате терминальной диффе-ренцировки В-лимфоцитов, а затем мигрируют назад, в костный мозг.
Вилочковая железа, или тимус, или зобная железа, располагается в верхней части загрудин-ного пространства. Этот орган отличает особая динамика морфогенеза. Тимус появляется в период внутриутробного развития. К моменту рождения человека его масса составляет 10—15 г, окончательно он созревает к пятилетнему возрасту, а максимального размера достигает к 10— 12 годам жизни (масса 30—40 г). После периода полового созревания начинается инволюция органа — происходит замещение лимфоидной ткани жировой и соединительной.
Тимус имеет дольчатое строение. В его структуре различают мозговой и корковый слои. В строме коркового слоя находится большое количество эпителиальных клеток коры, названных «клетки-няньки», которые своими отростками образуют мелкоячеистую сеть, где располагаются «созревающие» лим-
фоциты. В пограничном, корково-мозговом слое располагаются дендритные клетки тимуса, а в мозговом — эпителиальные клетки мозгового слоя.
Предшественники Т-лимфоцитов, которые образовались из стволовой клетки в костном мозге, поступают в корковый слой тимуса. Здесь под влиянием тимических факторов они активно размножаются и дифференцируются (превращаются) в зрелые Т-лимфоциты, а также «учатся» распознавать чужеродные антигенные детерминанты.
Процесс «обучения» состоит из двух этапов, разделенных по месту и времени, и включает «положительную» и «отрицательную» селекцию. Критерием «обученности» является качество Т-клеточной антигенной рецепции (специфичность и аффинность) и жизнеспособность клетки.
«Положительная» селекция происходит в корковом слое при помощи эпителиальных клеток. Суть ее заключается в «поддержке» клонов Т-лимфоцитов, рецепторы которых эффективно связались с экспрессированны-ми на эпителиальных клетках собственными молекулами МНС, независимо от структуры инкорпорированных собственных олигопеп-тидов. Активировавшиеся в результате контакта клетки получают от эпителиоцитов коры сигнал на выживание и размножение (ростовые факторы тимуса), а нежизнеспособные или ареактивные клетки погибают.
«Отрицательную» селекцию осуществляют дендритные клетки в пограничной, корково-мозговой зоне тимуса. Ее основная цель — «выбраковка» аутореактивных клонов Т-лимфоцитов. Клетки, позитивно реагирующие на комплекс МНС-аутологичный пептид, подвергаются уничтожению путем индукции у них апоптоза.
Итоги селекционной работы в тимусе весьма драматичны: более 99 % Т-лимфоцитов не выдерживают испытаний и погибают. Лишь менее 1 % клеток превращается в зрелые неиммунные формы, способные распознать в комплексе с аутологичными МНС только чужеродные биополимеры. Ежесуточно около 106 зрелых «обученных» Т-лимфоцитов поки-
дают тимус с крово- и лимфотоком и мигрируют в различные органы и ткани.
Созревание и «обучение» Т-лимфоцитов в тимусе имеют важное значение для формирования иммунитета. Отмечено, что эссенциаль-ное отсутствие или недоразвитие тимуса ведет к резкому снижению эффективности иммунной защиты макроорганизма. Такое явление наблюдается при врожденном дефекте развития вилочковой железы — аплазии или гипоплазии органа (см. разд. 12.4), ее хирургическом удалении или радиационном поражении в детском или юношеском возрасте. Между тем тимэк-томия у взрослых практически не приводит к серьезным дефектам в иммунитете.
10.2.1.2. Периферические органы иммунной системы
К периферическим органам иммунной системы относят селезенку, аппендикс, печень, миндалины глоточного кольца, групповые лимфоидные фолликулы, лимфатические узлы, кровь, лимфу и др. В этих органах локализуются иммуноком-петентные клетки, которые непосредственно осуществляют иммунный надзор. Здесь также проходит иммуногенез — размножение и окончательная дифференцировка их предшественников. В функциональном плане периферические органы иммунной системы могут быть подразделены на органы контроля жидких сред организма (лимфатические узлы, селезенка), контроля его кожных и слизистых покровов (лимфатические фолликулы) и контроля внутренней среды (тканевые мигрирующие клетки).
Лимфатические узлы — мелкие округлые анатомические образования бобовидной формы, которые располагаются по ходу лимфатических сосудов. Каждый участок тела имеет регионарные лимфоузлы. В общей сложности в организме человека насчитывается до 1000 лимфоузлов. Лимфатические узлы выполняют функцию биологического сита — через них фильтруется лимфа, происходящая из всех покровных тканей, задерживаются и концентрируются антигены. Через лимфоузел проходит в среднем около 10^9 лимфоцитов в час.
В строении лимфоузла различают корковое и мозговое вещество. Соединительно-тканными трабекулами кора разделена на сектора. В ней выделяют поверхностный корковый слой
и паракортикальную зону. В секторах поверхностного коркового слоя расположены лимфатические фолликулы с центрами размножения В-лимфоцитов (герминативные центры). Здесь же обнаруживаются фолликулярные дендритные клетки, способствующие созреванию В-лимфоцитов. Паракортикальный слой — это зона Т-лимфоцитов и интердигитальных дендритных клеток, потомков клеток Лангерганса. Мозговое вещество образовано тяжами соединительной ткани, между которыми располагаются макрофаги и плазматические клетки.
В пределах лимфоузла происходит антигенная стимуляция иммунокомпетентных клеток и включается система специфического иммунного реагирования, направленная на обезвреживание антигена.
Селезенка — это орган, через который фильтруется вся кровь. Располагается в левой подвздошной области и имеет дольчатое строение. Лимфоидная ткань образует белую пульпу В ее строении различают первичные лимфоидные фолликулы, которые окружают артерии по их ходу, и вторичные, располагающиеся на границах первичных фолликулов. Периартериальные лимфоидные скопления преимущественно заселены Т-лимфоцитами, а вторичные — В-лимфоцитами и плазматическими клетками. Кроме того, в строме селезенки обнаруживают фагоциты и ретикулярные дендритные клетки.
В селезенке, как в сите, задерживаются антигены, оказавшиеся в кровотоке, сорбированные не эритроцитах и «состарившиеся» эритроциты. Поэтому этот орган еще называют «кладбищем эритроцитов». Здесь происходит антигенная стимуляция иммунокомпетентных клеток, развитие специфической иммунной реакции на антиген и его обезвреживание.
Печень играет особую роль в иммунной системе. В ней находится более половины всех тканевых макрофагов и большая часть естественных киллеров. Лимфоидные популяции печени обеспечивают толерантность к пищевым антигенам, а макрофаги утилизируют иммунные комплексы, в том числе сорбированные на «стареющих» эритроцитах.
Групповые лимфатические фолликулы (пейе-ровы бляшки) являются скоплением лимфо-
идной ткани в слизистой оболочке тонкой кишки. Такие образования также находятся в червеобразном отростке слепой кишки — аппендиксе. Кроме того, на всем протяжении желудочно-кишечного тракта, начиная с пищевода и кончая анальным отверстием, располагаются единичные лимфатические фолликулы. Они обеспечивают местный иммунитет слизистой кишки и ее просвета и регулируют видовой и количественный состав ее микрофлоры.
Скопление лимфоидных элементов в виде миндалин глоточного кольца обеспечивает местный иммунитет в носоглотке, ротовой полости и верхних дыхательных путях, защищает их слизистые от внедрения микробов и других генетически чужеродных агентов воздушно-капельным или воздушно-пылевым путем и регулирует локальную нормофлору.
Лимфа — жидкая ткань организма, которая содержится в лимфатических сосудах и узлах. Она включает в себя все соединения, поступающие из межтканевой жидкости. Основными и практически единственными клетками лимфы являются лимфоциты. В ее составе эти клетки осуществляют кругооборот в организме.
Кровь. В ней циркулируют предшественники и зрелые Т- и В-лимфоциты, полиморфно-ядерные лейкоциты, моноциты. Лимфоциты составляют 30 % от общего числа лейкоцитов. Одномоментно в крови присутствует менее 2 % от общего числа лимфоцитов.
10.2.1.3. Клеточные популяции иммунной системы
Специфическую функцию иммунной защиты непосредственно осуществляет многочисленный пул клеток миелоидного и лимфо-идного ростков крови: лимфоциты, фагоциты и дендритные клетки. Это основные клетки иммунной системы. Кроме них в иммунный ответ может вовлекаться множество других клеточных популяций (эпителий, эндотелий, фибробласты и др.). Перечисленные клетки различаются не только морфологически, но и по своей функциональной направленности, по маркерам (специфические молекулярные метки), по рецепторному аппарату и продуктам биосинтеза. Тем не менее большую часть
клеток иммунной системы объединяет близкое генетическое родство — они имеют общего предшественника, полипотентную стволовую клетку костного мозга (рис. 10.4).
На поверхности цитоплазматической мембраны клеток иммунной системы существуют особые молекулы, которые служат их маркерами. С помощью специфических антител против этих молекул удалось разделить клетки на отдельные субпопуляции. В 1980-х годах была принята международная номенклатура мембранных маркеров лейкоцитов человека. Они получили название CD-антигены (аббр. от англ. Cluster of Differentiation, или Definition). В настоящее время важнейшие субпопуляции клеток иммунной системы идентифицируют серологически при помощи моноклональных антител или в генетическом анализе.
По функциональной активности клетки-участники иммунного ответа подразделяют на регуляторные (индукторные), эффектор-ные и АПК. Регуляторные клетки управляют функционированием компонентов иммунной системы путем выработки медиаторов — им-
муноцитокинов и лигандов. Эти клетки определяют направление развития иммунного реагирования, его интенсивность и продолжительность. Эффекторы являются непосредственными исполнителями иммунной защиты. Они воздействуют на объект либо непосредственно, либо путем биосинтеза биологически активных веществ со специфическим эффектом (антитела, токсические субстанции, медиаторы и пр.).
АПК выполняют несложную, но очень ответственную задачу. Они захватывают, про-цессируют (перерабатывают путем ограниченного протеолиза) и представляют антиген иммунокомпетентным клеткам (Т-хелперам) в составе комплекса с МНС II класса. АПК лишены специфичности в отношении самого антигена. За счет спонтанной сорбции молекула МНС II класса может включать в себя любые эндоцитированные олигопептиды, как свои собственные, так и чужие. Установлено, что большая часть комплексов МНС II класса содержит аутогенные молекулы и лишь малая доля — чужеродный материал.
Наличие на мембране МНС II класса является обязательным, но не единственным признаком АПК. Для осуществления профессиональной деятельности необходима экспрессия ко-стимулирующих факторов (CD40, 80, 86), а также множества молекул адгезии.
Последние обеспечивают тесный, пространственно стабильный и продолжительный контакт АПК с Т-хелпером. Помимо МНС II класса АПК экспрессируют молекулы CD1. С их помощью клетки могут презента -ровать липосодержащие или полисахаридные антигены.
Наиболее типичными АП К, относящимися к разряду «профессиональных», являются (по активности) дендритные клетки костномозгового происхождения, В-лимфоциты и макрофаги. Дендритные клетки почти в 100 раз эффективнее макрофагов. Функцию «непрофессиональных» АПК могут также выполнять некоторые другие клетки в состоянии активации — это, в первую очередь, эпителиальные и эндотелиоциты.
Осуществление целенаправленной функции по иммунной защите макроорганизма возможно благодаря наличию на клетках иммунной системы специфических антигенных рецепторов (иммунорецепторов). По механизму рецепции они подразделяются на прямые и непрямые. Прямые иммунорецепторы непосредственно связываются с молекулой антигена. Так функционируют антигенспеци-фические рецепторы большинства субпопуляций лимфоцитов. Непрямые иммунорецепторы взаимодействуют с молекулой антигена опосредованно — через Fc-фрагмент молекулы иммуноглобулина (см. разд. 11.1.2). Это так называемый Fc-рецептор (FcR).
Существуют особенности в механизме рецепции в зависимости от аффинности FcR. Высокоаффинный рецептор может связываться с интактными молекулами IgE или lgG4 и образовывать рецепторный комплекс, в котором ан-тигенспецифическую ко-рецепторную функцию выполняет молекула иммуноглобулина. Такой рецептор есть у базофилов и тучных клеток. Низкоаффинный FcR «распознает» молекулы иммуноглобулина, уже образовавшие иммун-
ные комплексы. Это самый распространенный тип FcR, который обнаруживается на макрофагах, естественных киллерах, эпителиальных, дендритных и множестве других клеток.
Иммунное реагирование основано на тесном взаимодействии различных клеточных популяций. Это достигается при помощи биосинтеза клетками иммунной системы широкого спектра иммуноцитокинов. Подавляющее большинство клеток иммунной системы постоянно перемещается во внутренних средах организма, широко используя возможности лимфатической и кровеносной систем, а также свои функциональные возможности.
Клеточно-элементныйсоставиммуннойсисте-мы постоянно возобновляется. Состарившиеся, выработавшие свой биологический ресурс, ложно активированные, зараженные и генетически трансформированные клетки уничтожаются. Клеточный дефицит восполняется за счет деления стволовых клеток.
10.2.1.3.1. Лимфоциты
Лимфоциты — подвижные мононуклеарные клетки. Они имеют определенные морфологические особенности и отличаются онтогенезом и функциональной принадлежностью. В зависимости от места созревания в организме, эти клетки подразделяются на две гетерогенные популяции Т- (тимус) и В- (бурса Фабрициуса, костный мозг) лимфоцитов.
Лимфоциты играют ключевую роль в обеспечении приобретенного (адаптивного) иммунитета. Они осуществляют специфическое распознавание антигена, индукцию клеточного и гуморального иммунного ответов, различные формы иммунного реагирования.
В организме непрерывно идет рециркуляция и возобновление популяций лимфоцитов. С крово- и лимфотоком, а также за счет амебоидной подвижности клетки активно мигрируют между различными органами и тканями. Вместе с тем миграция и расселение лимфоцитов в тканях не являются хаотическими процессами. Они имеют направленный характер и строго регулируются рядом факторов, в том числе обусловлены экспрессией на мембране
лимфоцитов, эндотелия сосудов и клеточных элементах стромы особых молекул адгезии (интегрины, селектины и пр.). Так, незрелые Т-лимфоциты активно мигрируют в тимус. Зрелые неиммунные («наивные») лимфоциты тропны к периферическим лимфоидным органам и тканям. При этом Т- и В-лимфоциты заселяют только «свои» области — это так называемый эффект «хоминговой рецепции» (от англ. home — дом). Зрелые иммунные (активированные) лимфоциты распознают эпителий в очаге воспаления. Клетки иммунологической памяти всегда возвращаются в места своего происхождения.
Продолжительность жизни неиммунных клеток достаточно большая. У Т-лимфоцитов она достигает нескольких месяцев или лет, а у В-клеток — недель или месяцев. Дольше всех живут клетки иммунологической памяти (см. разд. 11.5) — до 10 лет и более. Однако активированные или терминально дифференцированные лимфоциты имеют короткую продолжительность жизни (несколько суток). Клеточный дефицит постоянно восполняется за счет про-лиферативных процессов, как в центральных органах иммунной системы, так и в периферических лимфоидных образованиях, и регулируется ростовыми факторами клеток самой иммунной системы. Численность лимфоидных популяций находится под жестким контролем. Состарившиеся, ложно активированные и ау-тореактивные (реагирующие на аутоантигены) лимфоциты подвергаются уничтожению путем индукции у них апоптоза.
Для выполнения специфической функции лимфоциты несут на своей поверхности прямые антигенные рецепторы. Поэтому лимфоциты являются иммунокомпетентными клетками. Иммунорецептор В-лимфоцита (BCR— от англ. B-cell receptor) и особого ga de Т-лимфоцита распознают нативный эпи-топ, т. е. отличают собственно чужеродные субстанции. Иммунорецептор традиционного Т-лимфоцита (TCR — от англ. T-cell receptor) ориентирован на олигопептиды в составе МНС, т. е. распознают «измененное свое».
Антигенспецифические рецепторы лимфоцитов имеют сложное молекулярное строение, уникальное для каждой клетки. Они состоят из нескольких полипептидных субъ-
единиц, имеющих полигенное кодирование. Например, число генов, детерминирующих структуру V-области (вариабельный участок, ответственный за специфическое распознавание), в незрелой клетке достигает 100. При созревании лимфоцита в V-генах возникают перестройки. В результате рекомбинационных процессов образуется бесконечно большое число вариантов антигенной специфичности рецептора, которое достигает 1012, что сопоставимо с общей численностью лимфоидных популяций.
В итоге в организме постоянно содержатся лимфоциты с широким «репертуаром» специфической направленности, готовые в любой момент ответить защитной реакцией на любой возможный антиген. Появляющиеся случайно клоны, реактивные к антигенам собственного организма, элиминируются на ранних этапах развития. Поэтому различают «первичный» и «вторичный антигенраспознающий репертуар» лимфоидных популяций. «Первичный» — представляет собой совокупный набор рецепторных специ-фичностей, формирующийся при созревании лимфоцитов в какой-либо особи. «Вторичный, или клональный, репертуар» является совокупностью вариантов рецептора после отбраковки аутореактивных клонов клеток.
Антигенспецифическая рецепция в лимфоцитах имеет стандартные механизмы реализации. Полученный внеклеточной частью рецептора сигнал от взаимодействия с антигеном передается по трансмембранному участку на его внутриклеточную часть, которая уже активирует некоторые внутриклеточные ферменты (тирозинкиназу, фосфорилазу и др.).
Для запуска продуктивной реакции лимфоцита необходима суммация сигнала от его анти-генспецифических рецепторов, что достигается агрегацией последних. Кроме того, для стабилизации рецептор-лигандного взаимодействия и восприятия ко-стимулирующего сигнала требуются вспомогательные молекулы.
Среди лимфоцитов встречаются клетки без отличительных признаков Т- и В-лимфоци-тов. Они получили название нулевых клеток. В костном мозге на их долю приходится около 50 % всех лимфоцитов, а в крови — примерно 5 %. Функциональная активность остается неясной.
10.2.1.3.1.1. В-лимфоциты
В-лимфоциты — это преимущественно эф-фекторные иммунокомпетентные клетки, на долю которых приходится около 15 % всей численности лимфоцитов. Выделяют две субпопуляции В-лимфоцитов: «обычные» В-клетки, не имеющие маркера CD5, и CD5+ В1-лимфоциты.
При электронной микроскопии В-лимфоциты имеют шероховатую поверхность, на которой определяются маркеры CD 19—22 и некоторые другие. Функцию антигенспе-цифического рецептора (BCR) выполняют
особые мембранные формы иммуноглобулинов. Клетки экспрессируют МНС II класса, ко-стимулирующие молекулы CD40, 80, 86, низкоаффинные FcR (к иммунным комплексам и нативным молекулам иммуноглобулина класса G), рецептор к эритроцитам мыши, иммуноцитокинам и др.
Зрелые В-лимфоциты и их потомки — плазматические клетки (плазмоциты) являются антителопродуцентами. Их основным продуктом являются иммуноглобулины. Кроме того, В-лимфоциты являются профессиональными АПК. Они участвуют в формировании гуморального иммунитета, В-клеточной иммунологической памяти и гиперчувствительности немедленного типа.
Дифференцировка и созревание В-лимфо-цитов (рис. 10.5) происходят сначала в костном мозге, а затем в периферических органах иммунной системы, куда они отселяются на стадии предшественников. Потомками В-лимфоцитов являются клетки иммунологической памяти и плазматические клетки. Основные морфологические признаки последних — обширная цитоплазма, развитый эндоплазматический ретикулум и аппарат Гольджи с большим количеством рибосом. Активно синтезирующий плазмоцит живет недолго, не более 2—3 суток.
В1-лимфоциты считают филогенетически наиболее древней ветвью антителопродуци-рующих клеток. Предшественники этих клеток очень рано мигрируют в ткани слизистых, где автономно от центральных органов иммунной системы поддерживают численность своей популяции. Клетки несут на своей мембране маркер CD5. Они синтезируют низкоаффинные IgA и IgM к полисахаридным и ли-пидным антигенам микробов и обеспечивают иммунную защиту слизистых от условно-патогенных бактерий.
Функциональной активностью В-лимфоцитов управляют растворимые антигены и иммуноцитокины Т2-хелпера, макрофага и других клеток, например ИЛ-4, 5, 6.
10.2.1.3.1.2. Т-лимфоциты
Т-лимфоциты —это сложная по составу группа клеток, которая происходит от полипотентной стволовой клетки костного мозга, а созревает
и дифференцируется в тимусе из предшественников (пре-Т-лимфоциты). На долю этих клеток приходится около 75 % всей лимфоидной популяции. Отмечено, что на электроннограмме все Т-лимфоциты имеют гладкую поверхность, их общим маркером является CD3, а также рецептор к эритроцитам барана. В зависимости от строения Т-клеточного антигенного рецептора (TCR) и функциональной направленности сообщество Т-лимфоцитов может быть разделено на отдельные группы.
Различают два типа TCR: alfabeta и gamadelta. Первый тип — гетеродимер, который состоит из двух полипептидных цепей — а и (3; он характерен для традиционных Т-лимфоцитов, известных как Т-хелперы и Т-киллеры. Второй тип обнаруживается на поверхности особой популяции gamadeltaТ-лимфоцитов.
Профессионально Т-лимфоциты также разделяются на две субпопуляции: иммуно-регуляторы и эффекторы. Задачу регуляции иммунного ответа (в основном активирующую) выполняют Т-хелперы. Предполагалось существование Т-супрессоров, которым приписывали функцию торможения развития иммунной реакции (супрессия). Однако до сих пор клетка морфологически не идентифицирована, хотя сам супрессорный эффект существует. Эффекторную функцию осуществляют цитотоксические лимфоциты: Т-киллеры и естественные киллеры.
В организме Т-лимфоциты обеспечивают клеточные формы иммунного ответа (гиперчувствительность замедленного типа, трансплантационный иммунитет, противоопухолевый иммунитет и т. д.), определяют силу и продолжительность иммунной реакции. Их созреванием, дифференцировкой и активностью управляют цитокины.
10.2.1.3.1.2.1. Т-хелперы
Т-хелперы, или Т-помощники, — субпопуляция Т-лимфоцитов, которые выполняют регуляторную функцию. На долю этих клеток приходится около 75 % всей популяции Т-лимфоцитов. На наружной поверхности их цитоплазматической мембраны определяются молекулы CD4, а также alfabetaTCR к антигену, представленному в комплексе с МНС II класса. При помощи специфического рецептора
Т-хелпер анализирует информацию, передаваемую ему АПК.
Рецепция антигена Т-хелпером, т. е. анализ его чужеродности, — это весьма сложный процесс, требующий высокой точности. Ему способствует множество факторов (рис. 10.6):
• Молекула CD3, комплексирующая с TCR;
• Ко-рецепторные молекулы CD4, имеющие сродство к молекулярному комплексу МНС II класса;
• Молекулы адгезии, стабилизирующие межклеточный контакт;
• Рецепторы, взаимодействующие с ко-сти-мулирующими факторами АПК (CD28, 40L).
Продуктивная рецепция стимулирует Т-хелпер к продукции широкого спектра им-муноцитокинов, при помощи которых он управляет биологической активностью множества клеток, вовлеченных в иммунный ответ.
Установлена гетерогенность популяции Т-хелперов. Активированный CD4+ Т-лим-фоцит (Т0-хелпер) дифференцируется в одного из своих потомков: Т1- или Т2-хелпер (рис. 10.7). Эта дифференцировка является альтернативной, ее направление определяют цитокиновые стимулы. Т1- или Т2-хелпе-ры различаются лишь функционально — по спектру продуцируемых цитокинов.
Tl-хелпер образует ИЛ-2, -3, у-ИФН, фактор некроза опухолей (ФНО) и другие, необходимые для развития клеточного иммунного ответа, гиперчувствительности замедленного типа, иммунного воспаления. Потребность в этой клетке определяет активированный макрофаг, естественный и Т-киллеры, синтезирующие ИЛ-12 и у-ИФН.
Т2-хелпер продуцирует ИЛ-4,5,6,9,10,13 и др., которые поддерживают гуморальный иммунный ответ, а также гиперчувствительность немедленного типа. Дифференцировку в сторону Т2-хелпера потенцируют gamafeltaТ-клетки, базофилы, тучные клетки и эозинофилы, синтезирующие ИЛ-4 и 13.
В организме поддерживается баланс Т1-/ Т2-хелперов. Он необходим для развития адек-
ватного иммунного ответа. Сами клетки находятся в конкурентных взаимоотношениях, они оппозитно тормозят клональное развитие друг друга. Установлено, что в организме новорожденных преобладают Т2-хелперы. Нарушение заселения желудочно-кишечного тракта нормальной микрофлорой тормозит развитие субпопуляции Т1-хелперов и ведет к аллергизации организма.
10.2.1.3.1.2.2. Т-киллеры
Т-киллер — субпопуляция Т-лимфоцитов-эффекторов. На их долю приходится примерно 25 % всей популяции Т-лимфоцитов. На поверхности цитоплазматической мембраны Т-киллера определяются молекулы CD8, а также alfabetaTCR к антигену в комплексе с МНС I класса, по которому «свои» клетки отличаются от «чужих». В рецепции принимают участие молекула CD3, комплексирующая с TCR, и ко-рецепторные молекулы CD8, тропные к МНС I класса (рис. 10.8).
Т-киллер анализирует клетки собственного организма в поисках измененной, т. е. отличной от собственной, структуры комплекса антиген—МНС I класса. Мутантные клетки, клетки, пораженные вирусом, или клетки аллогенно-го трансплантата несут на своей поверхности такие признаки генетической чужеродности. Поэтому они являются мишенью Т-киллера.
Т-киллер устраняет клетки-мишени путем антителонезависимой клеточно-опосредо-ванной цитотоксичности (см. разд. 11.3.2), для чего синтезирует ряд токсических субстанций: перфорин, гранзимы и гранулизин.
Перфорин — токсический белок, который синтезируют цитотоксические лимфоциты — Т-киллеры и естественные киллеры. Обладает неспецифическим действием. Вырабатывается только зрелыми активированными клетками, незрелые неиммунные клетки перфорин не синтезируют.
Перфорин образуется в виде растворимого белка-предшественника и накапливается в цитоплазме в гранулах, которые сосредотачиваются около TCR, связавшегося с клеткой-мишенью. «Ориентированность» по TCR необходима для обеспечения локального, «адресного» эффекта — повреждения только пораженных или измененных клеток-мишеней.
Содержимое гранул высвобождается в узкую щель, образованную тесным контактом
цитотоксического лимфоцита и клетки-мишени. За счет гидрофобных участков перфорин встраивается в цитоплазматическую мембрану клетки-мишени, где в присутствии ионов Са2+ полимеризуется в трансмембранную пору диаметром 16 нм. Образовавшийся дефект цитоп-лазматической мембраны подобно действию комплемента может вызвать осмотический лизис клетки-мишени (некроз) и/или обеспечить проникновение в нее гранзимов гранулизина.
Гранзимы — это обобщающее название серино-вых протеаз, синтезируемых зрелыми активирован-ными цитотоксическими лимфоцитами. Различают три типа гранзимов: А, В и С. После синтеза гранзимы накапливаются в гранулах подобно перфорину и вместе с ним выделяются из клетки в синаптичес-кую щель. В клетку-мишень проникают через поры, образованные перфорином.
Мишенью для гранзимов являются внутриклеточные специальные ферменты, инициирующие апоптоз, которые обладают широкой нуклеазной активностью, в том числе разрушают нуклеиновые кислоты внутриклеточных паразитов. Таким образом, гранзимы индуцируют гибель клетки путем апоптоза и санацию организма от зараженных клеток.
Гранулизин — эффекторное вещество с ферментативной активностью, синтезируемое цитотоксическими лимфоцитами. Способно запускать в клетках-мишенях апоптоз, повреждая мембрану их митохондрий.
Т-киллер обладает огромным биологическим потенциалом — его называют «серийным убийцей». За короткий срок он может уничтожить несколько клеток-мишеней, затрачивая на каждую около 5 минут. Эффекторную функцию Т-киллера стимулирует Т1-хелпер, хотя в ряде случаев его помощь не требуется.
Т-киллеры обеспечивают в организме ан-тителонезависимую клеточно-опосредован-ную цитотоксичность, формирование Т-кле-точной иммунологической памяти и гиперчувствительности замедленного типа. Кроме того, активированный Т-киллер синтезирует ga-ИФН и ФНО, стимулирующие макрофаг и потенцирующие иммунное воспаление.
10.2.1.3.1.2.3. Естественные киллеры
Естественные, или нормальные, киллеры (NK-клетки — аббр. от англ. Natural Killer)
изначально были описаны как большие гранулярные лимфоциты, способные распознать в организме некоторые виды раковотранс-формированных клеткок и уничтожить их без предварительной подготовки. Этот факт обусловил название клеток. Рецепторный аппарат и механизм действия естественных киллеров (ЕК) долгое время оставались неясными.
Сейчас установлено, что ЕК имеют морфологию малых лимфоцитов, на их долю приходится около 15 % всех лимфоцитов. Они происходят из общей лимфоидной клетки-предшественницы, мигрируют с кровотоком, но отсутствуют в лимфе. Обнаруживаются в печени, селезенке, слизистых, матке. По маркерам, местам типичной локализации и эффекторным механизмам выделяют две субпопуляции ЕК: «кровяную» и «тканевую».
ЕК — главный защитник макроорганизма от внутриклеточных паразитов. Он сраба тывает задолго до активации адаптивного иммунитета. Вместе с тем биологические возможности ЕК весьма ограниченны. ____
«Кровяные» ЕК — это активно циркулирующие в кровотоке клетки. Обнаруживаются в красной пульпе селезенки. Несут на себе маркер CD16+CD56MaJI°, низкоаффинный FcR к иммуноглобулину класса G, связанному в иммунный комплекс, и рецептор к МНС I класса. При цитокино-вой активации синтезирует, накапливая в гранулах, перфорин, гранзимы и гранулизин. Эффекторная функция «кровяных» ЕК в отношении «меченных» иммуноглобулинами клеток реализуется в антите-лозависимой клеточно-опосредованной цитоток-сичности (см. разд. 11.3.1). «Мишенями» являются клетки, инфицированные внутриклеточными паразитами (бактерии, вирусы, простейшие), и аллогенные клетки трансплантата.
Рецептор к МНС I класса анализирует плотность экспрессии этого маркера на мембране клетки. Дефицит этих молекул, наблюдающийся при раковой трансформации клеток, также потенцирует цитотоксичность ЕК.
«Тканевые» ЕК ведут более оседлый образ жизни и обнаруживаются в большом количестве в печени и децидаульной оболочке беременной матки. Несут маркер CD 16~ CD56MHогo и много Fas-лиганда. Реализуемый эффекгорный механизм — антитело-независимая клеточно-опосредованная цитоток-
сичность (см. разд. 11.3.2). Клетками-мишенями являются лимфоциты, активированные пищевыми антигенами или аллоантигенами плода.
Помимо цитотоксических функций, ЕК вырабатывают цитокины (ИЛ-5, -8, у-ИФН, ФНО, гранулоцит-моноцит-колониестимули-рующий фактор — ГМ-КСФ и др.), активирующие макрофагально-фагоцитарное звено, развитие иммунного ответа и иммунного воспаления. Эффекторная функция ЕК усиливается цитокинами (ИЛ-2, -4, -10, -12, у-ИФН и др.).
10.2.1.3.1.2.4. ga deТ-лимфоциты
Среди Т-лимфоцитов существует малочисленная популяция клеток с фенотипом, преимущественно CD4~ CD8~, которые несут на своей поверхности особый TCR уб-типа. Это gade Т-лимфоцшпы. Они практически полностью локализуются в эпидермисе и слизистой желудочно-кишечного тракта. Их общая численность невелика — менее 1 % от общего пула Т-лимфоцитов, однако в покровных тканях может достигать 10%.
Антигенный рецептор gadeТ-лимфоцита сходен с BCR, его активный центр непосредственно связывается с эпитопом антигена. В отличие от albe-типа, gadeSTCR не требует для рецепции процессинга антигена, а также его презентации в комплексе с молекулами МНС. Антигенные детерминанты могут быть представлены, например, молекулами CD1.
Иммунорецептор у8Т-лимфоцита обладает узким «репертуаром» специфичности. Клетки ориентированы на распознавание некоторых широко распространенных микробных антигенов (липопротеинов, белков теплового шока, бактериальных суперантигенов и др.). Клетки принимают участие в удалении патогенов на ранних этапах противоинфекционной защиты.
убТ-лимфоциты могут быть как эффекторны-ми, цитотоксическими клетками, так и регуляторами иммунореактивности. Они синтезируют цитокины, активирующие местный иммунитет и локальную воспалительную реакцию, в том числе усиливают образование Т2-хелперов. Кроме того, уб-клетки продуцируют ИЛ-7 и контролируют тем самым численность собственной популяции.
Установлено, что gadeТ-лимфоциты происходят из автономного ростка в покровных
тканях, образованного стволовыми клетками, мигрировавшими туда на ранних этапах эмбриогенеза. В созревании минуют тимус. Активируются клетками поврежденного эпителия ЖКТ и эпидермиса. Размножение gade-клеток усиливается под действием ИЛ-7.
10.2.1.3.2. Другие клетки иммунной системы
Помимо лимфоцитов, в развитии иммунного ответа участвует множество различных клеточных популяций, относящихся, в основном, к миелоидному ростку. Особого внимания заслуживают гранулоциты, тучные и дендритные клетки.
Фагоциты (см. разд. 9.2.3.1) — самая многочисленная фракция иммунокомпетентных клеток, гетерогенная по морфологическим свойствам. Обладают регуляторной и эффек-торной активностями. Вырабатывают им-муноцитокины, ферменты, ион-радикалы и другие биологически активные вещества, осуществляют вне- и внутриклеточный кил-линг и фагоцитоз. Макрофаги обеспечивают переработку и представление антигена Т-хел-перам.
Эозинофилы — гранулярные лейкоциты крови. Содержатся в крови, рыхлой соединительной ткани. В большом количестве накапливаются в очагах местных воспалений, вызванных гельминтами, и выполняют функцию киллеров (антителозависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность).
Эозинофилы несут на мембране низкоаффинные FcR к IgA или IgE, «распознающие» паразитов, «отмеченных» такими антителами. Активированная клетка выделяет ряд токсических субстанций, губительно действующих на гельминты:
• ферменты (эозинофильная пероксидаза и коллагеназа);
• белковые токсины (главный щелочной протеин, эозинофильный катионный белок и нейротоксин).
Эозинофилы также синтезируют цитокины (ИЛ-3, -5, -8, ГМ-КСФ и др.), стимулирующие клеточное звено иммунитета и образование Т2-хелпера, и липидные медиаторы (лей-котриены, тромбоцитактивирующий фактор и др.), потенцирующие воспалительную реакцию в месте внедрения гельминта.
Тучные клетки — немигрирующие морфологические элементы неясного происхождения, располагающиеся оседло вдоль барьерных тканей (lamina propria слизистых оболочек, в подкожной соединительной ткани) и в соединительной ткани кровеносных сосудов. По набору синтезируемых биологически активных соединений и локализации выделяют две разновидности тучных клеток: клетки слизистых оболочек и клетки соединительной ткани.
Базофилы — гранулоциты, происходящие от костномозговой стволовой клетки. Имеют общую клетку-предшественник с эозинофи-лами, дифференцировка которых альтернативно определяется цитокинами. Постоянно мигрируют с кровотоком, привлекаются в очаг воспаления анафилотоксинами (СЗа, С4а и С5а) и задерживаются там при помощи соответствующих хоминговых рецепторов.
Базофил и тучная клетка синтезируют сходный набор биологически активных веществ. Они вырабатывают, накапливая в гранулах, вазоактивные амины (гистамин у человека и серотонин у грызунов), сульфатированные глюкозаминогликаны (хондроитинсульфат, гепарин), ферменты (сериновые протеазы и др.), а также а-ФНО. В межклеточное пространство клетки синтезируют лейкотриены (С4, D4, Е4), простагландины (PGD2, PGE2), цитокины (ИЛ-3, -4, -5, -13 и ГМ-КСФ) и фактор активации тромбоцитов.
На поверхности базофил и тучная клетка несут высокоаффинный FcR, связывающий IgE и G4 и использующий их как ко-рецепторный фактор специфического взаимодействия с эпито-пом аллергена. Эти клетки также экспрессируют низкоаффинный FcR к IgG в составе иммунного комплекса, который тормозит биологическую активность клеток. Базофил и тучная клетка активируются аллергенами, анафилотоксинами, медиаторами активированных нейтрофилов, но-радреналином и другими веществами; ингиби-руются они иммунными комплексами.
Связывание аллергена с рецепторным комплексом вызывает дегрануляцию базофила и тучной клетки — залповый выброс биологически активных соединений, содержащихся в гранулах, в межклеточное пространство, которые вызывают развитие гиперчувствительности немедленного типа (аллергической реакции I типа).
Базофил и тучная клетка стимулируют клеточное звено иммунитета. Вырабатываемые ими цитокины направляют дифференциров-ку Т-хелперов в сторону Т2-субпопуляции, а также усиливают эозинофилогенез.
Дендритные клетки — отростчатые клетки костномозгового происхождения, локализуются в лимфоидных органах и барьерных тканях. Экспрессируют на своей поверхности МНС II класса и ко-стимулирующие факторы (CD40, 80,86). Способны поглощать путем эндоцитоза, перерабатывать (процессировать) и представлять (презентировать) антиген Т-хелперам в комплексе с МНС II класса. Является наиболее активной АПК. Из числа дендритных клеток хорошо известны клетки Лангерганса (в эпидермисе), интердигитальные клетки (в лимфатических узлах), дендритные клетки тимуса.
10.2.2. Организация функционирования иммунной ситемы
Как следует из представленного выше материала, иммунная система имеет сложную организацию. Для осуществления специфической функции, направленной на распознавание и уничтожение генетически чужеродных веществ, регуляцию функционирования компонентов иммунной системы и поддержания генетического постоянства внутренней среды организма задействовано множество различных клеточных популяций и растворимых факторов. Клетки постоянно циркулируют в организме, погибают в процессе жизнедеятельности и заною нарождаются.
В зависимости от конкретной потребности специфическая функция иммунной системы может быть активирована либо подавлена (суп-рессирована). Независимо от направленности (любое реагирование иммунной системы осуществляется при постоянном взаимодействии практически всех типов ее клеток, т. е. в услови-ях межклеточной кооперации. Раздражителями (активирующим сигналом) являются антиген, непосредственный межклеточный контакт и растворимые факторы (цитокины, продукты деградации клеток макроорганизма или микроба). В развитии любого иммунного реагирования прослеживается каскад его последовательно сменяющихся этапов.
10.2.2.1. Взаимодействие клеток иммунной системы
Как было указано ранее, необходимым условием функционирования иммунной системы является тесная межклеточная кооперация. Для связи между собой клетки используют различные растворимые факторы, действующие дистантно, а также прямой контакт. Основу механизма межклеточной кооперации составляет рецептор-лигандное взаимодействие.
Синтез растворимых факторов является одним из универсальных способов коммутации клеток иммунной системы между собой и с другими клетками всего организма. К таковым относятся цитокины, коих в настоящее время известно более 25. Цитокины представляют собой гетерогенное семейство разнообразных по структуре и функции биологически активных молекул. Для них характерен ряд общих свойств:
• Как правило, цитокины не депонируются в клетке, а синтезируются после соответствующего стимула;
• Для восприятия цитокинового сигнала клетка экспрессирует соответствующий рецептор, который может взаимодействовать с несколькими различными цитокинами;
• Цитокины синтезируются клетками разных ростков, уровней и направлений дифференцировки;
• Субпопуляции клеток иммунной системы различаются по спектру синтезируемых цитокинов и их рецепторов;
• Цитокины обладают универсальностью, множественностью эффектов и синергизмом;
• Цитокины могут воздействовать как на рядом расположенную клетку (паракринная регуляция), так и на сам продуцент (ауток-ринная регуляция);
• Цитокиновая регуляция носит каскадный характер: активация клетки одним цитокином вызывает синтез другого;
• В отличие от гормонов внутренней секреции, в подавляющем большинстве это коротко-шстантные медиаторы — их эффекты проявляются на месте выработки. Вместе с тем ряд про-воспалительных цитокинов (ИЛ-1, -6, а-ФНО и др.) может оказывать системное действие.
Цитокины можно классифицировать в зависимости от их ведущей функциональной таправленности:
• Медиаторы доиммунного воспаления (ИЛ-1, -6, -12, а-ФНО и др);
• Медиаторы иммунного воспаления (ИЛ-5, -9, -10,gama-ИФН и др.);
• Регуляторы пролиферации и дифференцировки лимфоцитов (ИЛ-2, -4, -13, (3-транс-формирующий фактор роста (beta-ТФР) и др.);
• Факторы роста клеток, или колониестиму-лирующие факторы (ИЛ-3, -7, ГМ-КСФ и др.);
• Хемокины, или клеточные хемоаттрак-танты (ИЛ-8 и др.).
Краткая характеристика основных цитокинов приведена в табл. 10.2.
Прямое межклеточное взаимодействие основано на рецепции структур, экспрессиро-ванных на мембране клетки-оппонента. Это достижимо при достаточной пространственно-временной стабильности адгезирования клеток. Такой способ коммутации используют АПК в общении с Т-хелперами при презентации антигена и Т-киллеры при анализе комплекса МНС I класса на клетке-мишени. Механизм действия ко-стимулирующих факторов (пары СD40-СD40-лиганд, CD28-CD80, 86) также требует непосредственного контакта.
Другим примером является взаимодействие естественных киллеров или высокодиффе-ренцированных Т-лимфоцитов (Т1-хелперов и Т-киллеров), экспрессирующих Fas-лиганд, с активированными лимфоцитами, образующими много Fas-рецептора (CD95). Контакт Fas-рецептора с соответствующим лигандом оказывается губительным для активированного лимфоцита — в последнем включается механизм апоптотического уничтожения.
10.2.2.2. Активация иммунной системы
Активация иммунной системы подразумевает развитие продуктивной иммунной реакции в ответ на появление аллогенных факторов (антигенов) и продуктов деструкции тканей макроорганизма.
Это сложный многоступенчатый процесс, требующий продолжительного периода вре мени для своей индукции — около 4 суток. Критическим событием является невозмож ность элиминации антигена факторами не специфической резистентности в течение указанного срока.
Пусковым механизмом адаптивного иммунитета является распознавание «свой-чужой», которое осуществляют Т-лимфоциты при помощи своих прямых иммунорецепторов — TCR. В случае установления чужеродности биоорганической молекулы включается второй этап реагирования — запускается интенсивное тиражирование клона высокоспецифичных к антигену лимфоцитов-эффекторов, способных прервать аллогенную интервенцию, а также накопление Т- и В-клеток иммунологической памяти — гарантии будущего выживания. Это явление получило название экспансия клона. Параллельно, но несколько позже пролиферации стимулируется диффе-ренцировка иммунных лимфоцитов.
Таким образом, продуктивная активация иммунной системы связана с размножением и дифференцировкой антигенореактивных клонов иммунокомпетентных клеток. Антигену в этом процессе отведена роль индуктора и фактора клональной селекции. Механизмы основных этапов активации иммунной системы рассмотрены ниже.
Активация Т-хелпера. В этом процессе (рис. 10.9) в обязательном порядке принимают участие АПК, в роли которых в подавляющем большинстве случаев выступают дендритные клетки, В-лимфоциты и макрофаги. АПКэндоцитирует молекулярный антиген (пептид), процессирует (ограниченный протеолиз) его во внутриклеточных везикулах, встраивает образовавшийся олигопептид в молекулу МНС II класса и выставляет полученный комплекс на наружной мембране. На поверхности АП К также экспрес-сируются ко-стимулирующие факторы — молекулы CD40, 80, 86. Их мощным индуктором являются соединения, образующиеся на ранних этапах неспецифической антимикробной защиты (доиммунное воспаление), — продукты альтерации покровных тканей.
Т-хелпер при помощи молекул адгезии прочно соединяется с поверхностью АПК. Иммунорецептор Т-хелпера совместно с молекулой CD3 при поддержке ко-рецепторной молекулы CD4 взаимодействует с комплексом антиген—МНС II класса и анализирует аутогенность его структуры. Продуктивность рецепции зависит от ко-стимулирующих воздействий. Поэтому молекула CD28 Т-хелпера
связывается с CD80/86 АПК (афферентный сигнал), а СD40-лиганд — со своей парой CD40 (эфферентный сигнал).
В случае признания чужеродности комплекса антиген—МНС II класса (а точнее «не своего») Т-хелпер активируется. Он экспрес-сирует рецептор к ИЛ-2 и начинает синтезировать ИЛ-2 и другие цитокины. Итогом активации Т-хелпера является его размножение и дифференцировка в одного из своих потомков — Т1- или Т2-хелпера (см. рис. 10.7). Параллельно стимулируются клетки-эффекторы. Любое изменение условий рецепции абортирует активацию Т-хелпера и может индуцировать в нем апоптоз.
Активация В-лимфоцита. Для активации В-лимфоцита (рис. 10.10) необходима сумма-ция трех последовательных сигналов. Первый поступает от молекулы антигена через BCR. Оказавшись рядом с чужеродной молекулой, специфичный к ней В-лимфоцит связывается с эпитопом антигена при помощи своего им-мунорецептора.
Второй и третий сигналы формируются при контакте с активированным Т2-хелпером: интерлейкиновый стимул (ИЛ-4, -5, -6) и ко-стимулирующий — взаимодействие CD40 с СD40-лигандом передает В-лимфоциту афферентный сигнал. Стабильность контакта двух клеток обеспечивают множественные связи молекул адгезии.
Активация инициирует размножение и диф-ференцировку специфичного к конкретному антигену В-лимфоцита (рис. 10.5). В итоге в пределах зародышевых (герминативных) центров лимфоидных фолликулов появляется клон специфических антителопродуцентов. Дифференцировка позволяет переключить биосинтез иммуноглобулинов с классов М и D на более экономные: G, А или Е (редко) — повысить аффинность синтезируемых антител и образовать В-клетки иммунологической памяти. В случае терминальной дифференци-ровки появляется плазматическая клетка.
Активация В-лимфоцита — весьма тонкий процесс. Отсутствие хотя бы одного из стимулов (нарушение межклеточной кооперации, неспецифичность рецептора В-лимфоцита или элиминация антигена) блокирует развитие антительного иммунного ответа.
Активация Т-киллера. Т-киллер (клетки alfabeta-типа) постоянно мигрирует во внутренних средах организма в поисках клеток с признаками аллогенности — чужеродных, генетически трансформированных или зараженных. Критерием оценки является структура «биологического паспорта» клетки, т. е. комплекса МНС I класса.
Исполнение надзорной функции требует скрупулезной точности, поэтому Т-киллер вступает в тесный и прочный контакт с потенциальной клеткой-мишенью, используя молекулы адгезии (рис. 10.11). Затем иммуно-рецептор Т-киллера (alfabeta3TCR) совместно с молекулой CD3 при поддержке ко-рецепторной молекулы CD8 взаимодействует с антигенным комплексом МНС I класса и анализирует его структуру. Обнаружение отклонений в пользу аллогенности активирует Т-киллер к экспрессии рецептора к ИЛ-2 и синтезу ИЛ-2 и специальных токсических субстанций (пер-форин, гранзимы, гранулизин). Последние вызывают гибель клетки-мишени (см. разд. 10.2.1.3.1.2.2). Аутогенный ИЛ-2 стимулирует пролиферацию Т-киллера и формирование Т-клеток иммунологической памяти.
Т-киллер может функционировать автономно — самостоятельно инициируя и поддерживая клонообразование. Однако это свойство реализуется редко. В подавляющем большинс-
тве случаев для адекватного развития клеточной формы иммунного ответа требуются более мощные стимулы со стороны Т1-хелпера.
10.2.2.3. Супрессия иммунного ответа
Супрессия, или подавление иммунного ответа, является физиологической реакцией организма, которая в норме завершает иммунный ответ. Иммуносупрессия развивается при устранении из организма антигенного раздражителя и направлена на торможение экспансии антигенспецифичных клонов лимфоцитов. В отличие от иммунологической толерантности, супрессии подвергается уже инициированное иммунное реагирование. Различают три механизма иммуносупрессии:
• уничтожение клонов иммунокомпетент-ных клеток путем апоптоза,
• торможение активности иммунокомпе-тентных клеток цитокинами,
• элиминация антигенного стимула. Апоптотической элиминации подвергаются
следующие группы клеток:
• терминально дифференцированные лимфоциты, завершившие свою биологическую программу;
• активированные лимфоциты, не получившие антигенного стимула;
• «изношенные» лимфоциты;
• аутореактивные клетки.
Факторами, инициирующими апоптоз, являются глюкокортикоидные гормоны, Fas-лиганд, а-ФНО и другие иммуноцитокины, а также гранзимы. Апоптотическое уничтожение клеток-мишеней могут активировать Т-киллеры, естественные киллеры с фенотипом CD16CD56MHOгоo и T1-хелперы.
Функциональная активность иммунокомпетентных клеток может быть ингибирована растворимыми факторами их конкурентов или потомков. Ведущая роль в этом явлении принадлежит иммуноцитокинам с множественными эффектами. Известно, например, что Т2-хелперы, gamadelta Т -лимфоциты и тучные клетки при помощи ИЛ-4, -13 препятствуют дифференцировке Т0-хелпера в Т1-клетку. Последний, в свою очередь, может блокировать образование Т2-хелпера, синтезируя пфьф-ИФН. Пролиферацию Т- и В-лимфоцитов ограничивает (beta-ТФР, который продуцируют терминально дифференцированные Т-хелперы. Уже упомянутые продукты Т2-хелпера (ИЛ-4, -13 и (3-ТФР) подавляют биологическую активность макрофагов.
Помимо цитокинов, супрессия гуморального звена иммунитета может быть вызвана иммуноглобулинами. Избыточные концентрации иммуноглобулина класса G, связываясь со специальными рецепторами на мембране В-лимфоцита, тормозит биосинтетическую активность клетки и ее способность дифференцироваться в плазмоцит.
На мембране клеток были также обнаружены особые «негативные» ко-рецепторы. Их раздражение также вызывает супрессорный эффект.
Развитие иммунного ответа можно приостановить, устранив из организма антиген. В природе это событие наблюдается при полном освобождении организма от патогена (стерильный иммунитет). На практике эффект достигается очищением организма плазмо-или лимфосорбцией, а также нейтрализацией антигена антителами, специфичными к высокоиммуноген-ным эпитопам.
10.2.2.4. Онтогенез клональной структуры иммунной системы
В развитии иммунной системы четко прослеживаются два этапа. Первый — антигеннезависимый. Он охватывает эмбриональный и ранний постна-тальный периоды развития и частично продолжается всю жизнь. В течение этого периода образуются стволовые клетки ветвей поэза и широкое разнообразие антигенспецифичных клонов лимфоцитов. Предшественники gamadeltaТ- и В1 -лимфоцитов мигрируют в покровные ткани и формируют автономные лимфо-идные ростки.
Второй этап, антигензависимый, начинается сразу же после рождения особи и продолжается до ее гибели. В течение всей жизни идет «ознакомление» клеточных элементов иммунной системы с многообразием состава окружающего нас мира антигенов. По мере накопления биологического опыта, т. е. количества и качества продуктивных контактов с антигенами, происходит селекция и тиражирование отдельных клонов иммунокомпетентных клеток.
Особенно интенсивная экспансия клонов характерна для детского возраста. В течение первых 5 лет жизни иммунной системе ребенка приходится усваивать примерно 90 % биологической информации. Еще 9 % воспринимается до наступления пубертата, на взрослое состояние остается лишь около 1 %.
Совершенно очевидно, что иммунной системе ребенка приходится справляться с чудовищными нагрузками, которые, в основном, падают на гумо-
ральное звено иммунитета. В местах с повышенной плотностью населения и частыми межиндивидуальными контактами (крупные города), где создаются условия для длительной персистенции высокой концентрации патогенов, дети часто болеют. Это закономерное явление, однако создается впечатление о тотальном иммунодефиците, порожденном крайним экологическим неблагополучием. Между тем эволюционно заложенные механизмы иммунной защиты позволяют организму ребенка успешно справиться с трудным естественным испытанием на жизнеспособность и адекватно отреагировать на вакцинопрофилактику.
С возрастом возникают структурно-функциональные изменения в иммунной системе. В отличие от детского организма, у взрослого до 50 % всего лимфо-идного пула представлено клонами клеток, прошедших антигенную стимуляцию. Накопление иммунной системой биологического опыта реализуется в образовании узкой «библиотеки» жизненно важных («актуальных») клонов лимфоцитов, специфичных формирования популяции Т1-хелперов в пользу Т2-клеток. Избыточная к основным патогенам. Однако при этом в организме сохраняется широкий набор невостребованных «наивных» клеток. Благодаря долгоживучести клеток иммунологической памяти «актуальные» клоны со временем становятся самодостаточными. Они приобретают способность к самоподдержанию и независимость от центральных органов иммунной системы. Функциональная нагрузка на тимус снижается, что проявляется его возрастной инволюцией.
Структура популяции Т-лимфоцитов также претерпевает возрастные изменения. Установлено, что в организме новорожденных преобладают Т2-хелпе-ры, необходимые для развития антительной защиты. Однако со временем перед организмом все острее встает проблема внутриклеточного паразитизма и различных инвазий. Кроме того, самостоятельная жизнедеятельность в условиях воздействия разнообразных факторов среды обитания требует надежного и хорошо организованного иммунологического надзора за морфогенетическим постоянством клеточных элементов организма. Поэтому после рождения начинает усиленно развиваться система адаптивного клеточного иммунитета, а вместе с ним — образование клонов Т1-хелперов и Т-киллеров. Нарушение постнатальной колонизации желудочно-кишечного тракта тормозит процесс адекватного активность последних оборачивается аллергизацией детских организмов.
Продуктивный иммунный ответ после своего завершения (нейтрализации и элиминации антигена из организма) также сопровождается изменениями клональной структуры антигенореактивных лимфоцитов. В отсутствие активирующих стимулов клон инволюционирует. Невостребованные клетки со временем погибают от старости, причем этот процесс начинается с наиболее дифференцированных лимфоцитов-эффекторов. Продолжительность инволюции лимитирована численностью клона и проявляется постепенным угасанием иммунного ответа. Однако в организме длительно персистируют клетки иммунологической памяти.
Старческий период жизни имеет свои отличительные черты. Доминирование в иммунной системе «актуальных» клонов антигенспецифичных лимфоцитов сочетается с нарастающей иммунодепрессией на фоне снижения общей реактивности. Несмотря на всю мощь иммунологической памяти, инфекции, вызванные даже условно-патогенными микробами, зачастую принимают затяжной или угрожающий характер. Надзорная функция, как и иммунитет против внутриклеточных паразитов, также теряет эффективность. Клеточное звено иммунитета не справляется с нарастающим объемом злокачественно трансформированных клеток. Поэтому у пожилых людей часто встречаются новообразования.
Таблица 10.1. Основные CD-маркеры клеток, участвующих в иммунном ответе
CD-маркер
| Тип клетки
| Функция
| CD1
| Т-лимфоцит
| Молекула МНС I класса, связанная с Р-микроглобулином, участвует в представлении антигена Осуществляет адгезию цитотоксических Т-лимфоцитов к клеткам-мишеням,
| CD2
| Т-лимфоцит
| Т-лимфоцитов к эндотелию, тимоцитов к тимическим эпителиальным клеткам
|
|
| Молекулы, ассоциированные с рецептором Т-лимфоцитов. Участвуют в про-
| CD3
| Т-лимфоцит
| ведении сигнала от рецептора путем активации цитоплазматической тирозин-
киназы.
Маркер абсолютного большинства всех зрелых Т-лимфоцитов
| CD4
| Т-лимфоцит
| Маркер Т-хелперов
Ко-рецептор для Т-клеточного рецептора
| CD5
| Т- и В-лимфоцит
| Маркер В1-лимфоцитов
| CD8
| Т-лимфоцит
| Маркер цитотоксических Т-лимфоцитов Ко-рецептор для Т-клеточного рецептора
| CD11d
| Лейкоциты
| alfaD субъединица интегрина alpha, связанная с CD 18
| CD14
| Моноциты
| Рецептор для ЛПС
| CD 16
| Естественный киллер
| Участвуют в антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности Является Fc-рецептором
| CD 18
| Лейкоциты
| Интегрин р, вовлекаемый в процесс взаимодействия между клетками и клеток с матриксом
| CD19
| В-лимфоцит
| Ко-рецептор для В-клеточного иммунорецептора
| CD20
| В-лимфоцит
| Регулирует активацию В-клеток, формируя кальциевые каналы
| CD21
| Зрелые В-
| Ко-рецептор для В-клеточного иммунорецептора
|
лимфоииты
| Рецептор для C3d компонента комплемента и вируса Эпштейна—Барр
|
|
| Маркер зрелых В-лимфоцитон
| CD22
| В-лимфоцит
| Осуществляет адгезию В-клеток к эритроцитам, Т-клеткам, моноцитам и пей-трофилам
| CD25
| Т-лимфоцит
| Маркер активированного лимфоцита Рецептор для ИЛ-2
| CD28
| Т-лимфоцит
| Рецептор Т-хелпера для взаимодействия с костимулирующим фактором (CD80/86)AПK
|
|
|
| CD-маркер
| Тип клетки
Активированные Т- и В-лимфоии-
| Функция
| CD30
| ты, естественный киллер и моноциты
| Усиливает пролиферацию Т- и В-клеток после связывания с лигандом
| CD40
| В-лимфоиит
| Участвует в В-клеточной активации, пролиферации и дифферениировке после связывания СВ40-лиганда
| CD56
| Естественный киллер
| Активация цитотоксичности и иитокиновой продукции
| CD64 CD94
| Моноциты, макрофаги
| Высокоаффинный рецептор для IgG (IgG3>lgGl>lgG4>>>lgG2)
|
Естественный киллер
| Ингибиция/активация цитотоксичности естественных киллеров
| CD95
| Разные клетки
| Маркер апоптоза клетки
| Таблица 10.2. Характеристика основных цитокинов
Дата добавления: 2015-08-26 | Просмотры: 1232 | Нарушение авторских прав
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 | 44 | 45 | 46 | 47 | 48 | 49 | 50 | 51 | 52 | 53 | 54 | 55 | 56 | 57 | 58 | 59 | 60 | 61 | 62 | 63 | 64 | 65 | 66 | 67 | 68 | 69 | 70 | 71 | 72 | 73 | 74 | 75 | 76 | 77 | 78 | 79 | 80 | 81 | 82 | 83 | 84 | 85 | 86 | 87 | 88 | 89 | 90 | 91 | 92 | 93 | 94 | 95 | 96 | 97 | 98 | 99 | 100 | 101 | 102 | 103 | 104 | 105 | 106 | 107 | 108 | 109 | 110 | 111 | 112 | 113 | 114 | 115 | 116 | 117 | 118 | 119 | 120 | 121 | 122 | 123 | 124 | 125 | 126 | 127 | 128 | 129 | 130 | 131 | 132 | 133 | 134 | 135 | 136 | 137 | 138 | 139 | 140 | 141 | 142 | 143 | 144 | 145 | 146 | 147 | 148 | 149 | 150 |
|