Гемоцитопоэз и его регуляция
Гемоцитопоэз (гемопоэз, кроветворение). Гемоцитопоэз — сложный процесс образования, развития и созревания форменных элементов крови: эритроцитов (эритропоэз), лейкоцитов (лейкопоэз) и тромбоцитов (тромбоцитопоэз).
Подсчитано, что каждый день в организме человека теряется (2—5)1011 клеток крови, которые замещаются на равное количество новых. Чтобы удовлетворить эту огромную постоянную потребность организма в новых клетках, гемоцитопоэз не прерывается в течение всей жизни. В среднем у человека за 70 лет жизни (при массе тела 70 кг) вырабатывается: эритроцитов — 460 кг, гранулоцитов и моноцитов — 5400 кг, тромбоцитов — 40 кг, лимфоцитов — 275 кг. Поэтому кроветворные ткани рассматриваются как одни из наиболее митотически активных.
Современные представления о гемоцитопоэзе базируются на теории стволовой клетки, основы которой были заложены русским гематологом А.А. Максимовым. Согласно данной теории, все форменные элементы крови происходят из единой (первичной) полипотентной стволовой гемопоэтической (кроветворной) клетки (ПСГК). Эти клетки в результате дифференциации могут дать начало любому ростку форменных элементов крови и одновременно способны к длительному самообновлению (рис. 8.3).
Различают два периода гемоцитопоэза: эмбриональный (у эмбриона и плода) и постнатальный (с момента рождения). Эмбриональное кроветворение начинается в желточном мешке, затем вне его в прекардиальной мезенхиме, с 6-недельного возраста оно перемещается в печень, а с 12—18-недельного возраста — в селезенку и красный костный мозг. С 10-недельного возраста начинается образование Т-лимфоцитов в тимусе.
С момента рождения главным местом гемоцитопоэза постепенно становится красный костный мозг. Очаги кроветворения имеются у взрослого человека в 206 костях скелета (грудине, ребрах, позвонках, эпифизах трубчатых костей и др.). В красном костном мозге происходит самообновление ПСГК и образование из них через ряд промежуточных стадий ретикулоцитов (предшественников эритроцитов), мегакариоцитов (от которых "отшнуро- вываются" тромбоциты), гранулоцитов (нейтрофилов, эозино- филов, базофилов), моноцитов и В-лимфоцитов. В тимусе, селезенке, лимфатических узлах и лимфоидной ткани, ассоциированной с кишечником (миндалины, аденоиды, пейеровы бляшки) происходит образование и дифференцирование Т-лимфоцитов и плазматических клеток из В-лимфоцитов. В селезенке также идут процессы захвата и разрушения клеток крови (прежде всего эритроцитов и тромбоцитов) и продуктов их распада.
В организме человека гемоцитопоэз может происходить только в условиях гемоцитопоэзиндуцирующего микроокружения (ГИМ). В формировании ГИМ принимают участие различные клеточные элементы и продукты их жизнедеятельности, входящие в состав как стромы, так и паренхимы кроветворных органов. К компонентам ГИМ относятся отдельные субпопуляции Т-лимфоцитов и макрофагов, фибробласты с продуцируемыми ими компонентами экстрацеллюлярного матрикса, адипоциты, эндо- телиоциты микроциркуляторного русла, нервные волокна. Элементы ГИМ осуществляют контроль за процессами кроветворения как с помощью продуцируемых ими цитокинов, так и благодаря непосредственным контактам с гемопоэтическими клетками. Межмембранное связывание при этом помогает фиксации клеток-предшественников в специфических участках кроветворной ткани, сообщению им регуляторной информации, передаче
to Ф. <T>
Трансдифференциация в другие типы клеток: гела- тоциты, нейроны, миоциты и др.
| Стволовые гемопоэтические клетки (СКГ)
| Рис. 8.3. "Иерархическая" модель гемочитопоээа, включающая пути дифференциации и трансдифференциаиии полипотентных стволовых гемопоэтических клеток (ПСГК) и важнейшие цитокины и гормоны, регулирующие процессы самообновления, пролиферации
и дифференциации ПСГК в зрелые клетки крови:
| ИЛ - шггерлсйкииы; КСФ - колопиестимулирующие факторы: ГМ-КСФ - фапулошггарио-макрофагальиый. Г-КСФ - фаиулоцитарный.ТФР-р - трансформирующий фактор роста Р; ФСК — фактор стволовой клетки (фактор Стилла); Fil-3L — цитокин. сскрстируемый стромальными клетками; ЭП — эритропоэтип: ТПО — тромбопоэтин; БОЕ — ранние преашсстаснпики(бурстообразующие единицы): БОЕ-МК— мегакариопнтарные, БОЕ-Э — эригроиитариые; КОЕ — колоииеобразу- ющие единицы: КОЕ-МК — мсгакариоцитарные -> мегакарио(бласты)шггы -» тромбоциты —> разрушение после I —2 педель циркуляции; КОЕ-Э — эритроцкгариые ->эрнтро(йласты)«ариоциты->ретакулоииты(3-л)1снный запас н костном мозге)-» выходе кровь и мрепращспис в эритроциты-» разрушение послеЗ—4 месяцев циркуляции; КОЕ-М — мопопигарные-» монобласты -» моноциты -> выход в кровь-» переход в ткани и дифференцирование и различные пилы макрофагов (средняя дли- тельностьжизпн которых около27ллей), около 1 % моноцитов сохраняют способность к рециркуляции (возврату в кровь) черезлимфатическую систему; КОЕ-Г-»гра- нулоцитарпые(псйтрофилы1ые)—>бласты—»миелоциты-» метамиелоциты —щалочкондерпыефапулоциты —» полиморфпоядерпые (сегмс1гтопдерпые)фапулоциты (в костном мозге имеется Ю-длевпый запас) -» выход в кровь последних 3 форм пейгрофилов и нахождение в пей в среднем 6-8 ч в пристеночном (маргинальном) или в ниркулируювюм пуле -» переход в ткан и и разрушение в них и среднем через5суг (в норме путем апоптоза и поглощения макрофагами или выхода в просветжелулоч- по-кишечного тракта); КОЕ-Эш - эозипофилыгые; КОЕ-Ба - базофильпые; КОЕ-В - В-лимфоцитарпые -> лимфобласгы -» незрелые В-лимфоциты -» выход в кровь и созревание во вторичных лимфоионых органах (селезенке, лимфоузлах)-» рециркуляция через лимфатическую систему обратно в кровь и/или дифференцирование в плазматические клетки; ТСК — тотипотептные (эмбриональные)стволовыс клетки, способпыелатьпачало клопу ПСКлюбойткапи. ПСГКпахшятся в красном костном мозге и способны к самообновлению. Они могут также циркулировать в крови вне органов кроветворения, облапают способностями к дифференциации. ПСГК о ГИМ костного мозга или тимуса при обычной дифференциации лают начало веем типам зрелых клеток крови — эритроцитам, тромбоцитам, базофилам. эпзииофилам. иейтрофилам, моноцитам. В- и Т-лимфлил"ам Для поддержания клеточного состава крови па д(иЬк1юм>дмтпе о организме человека ежесуп>чшп1арабатъ1ваетсл веред- нем 2,00-Ю11 эритроцитов, 0.45-1011 иейтрофилов, 0.01 I О11 моноцитов, 1.75T0'1 тромбоцитов. У здоровых людей эти показатели достаточно стабильны, хотя вусло- виях повышенной нотреб1юсти (адагггация к высокогорью, <хгтрая кровопотеря, инфекция) процессы созревания костномозговых предшественников ускоряются. Высокая пролиферативпая активность стволовых гемопоэтических клеток (СГК) перекрывается физиплогаческой пгбелью (агюптозом) их избыточг юга потомства (в костном мозге, селезенке или других органах), а в случае необходимости и их самих. Под трапедифференциацией (пластичностью) ПСГК понимают их способность в особых условиях дифференцироваться в разные типы клеток различных тканей. Показано, что ПСГК(или возможно ТСК) могут дифференцироваться в клетки головного мозга (нейроны, олигодецлроциты настроцита), а также в клетки скелетной мускулатуры, миокардиощггы, гегатоцшы. Так, было обнаружено, чтоумгюпккацнентов-муж- чнп, которым ранее пересаживали красный костный мозг от допоров-жег ицип, более 30 гепатоцитов имели двсХ-хромосомы, т.е. они образовались от донорских женских ПСГК или ТСК- Возможности выделения ПСГК из периферической крови больного человека или здорового HLA-совмесп юга донора (взрослого человека или из пуповиппой кропи поворожден1Юго)и их клонирования "in vitro" (вне организма) открываются новые перспективы лечения как болезней крови (острых и хронических лейкозов, ашгастических анемий и др.), так и других заболеваний (опухоли пиювиого мозга, яичников, молочной железы и;|р.). Пролиферация и апогггоз СГК в обычных условиях регулируются прежде веет цигокинами и гормонами, важнейшие из которых представлены на схеме. Среди них выделяют раппсдейстпующие и пояоледей- ствующис, мультилинейные и мополипейпые. ИЛ-3 поддерживает рост и дифференцирование ноли- и опигапотентпых стволовых кроветворных клеток и рассматривается как ранпцдейсгвуюгций мультилииейиый цитокин. ЭП, ТПО являются поэтнедейстиующими монилипейиыми факторами роста коммитироваиных упипотентиых СГК-прелшествеиииков эритроцитов и тромбоцитов соответственно. Отсутствие ИЛ-З.ЭП.ТПО или значительное снижение их содержании является стимулом к
апоптозу соответствующих коммитироваиных СГК.
необходимых веществ, в том числе ростовых факторов в биологически доступной форме. Контроль за гемоцитопоэзом может быть как положительным (представление ростовых факторов), так и отрицательным (угнетение пролиферации и дифференцирования клеток) вплоть до апоптоза (запрограммированной гибели) комми- тированных клеток-предшественников и даже отдельных ПСГК.
Регуляция гемопоэза. Для полноценного гемопоэза необходимо:
1) поступление сигнальной информации (цитокинов, гормонов, нейромедиаторов) о состоянии клеточного состава крови и ее функций;
2) обеспечение этого процесса достаточным количеством энергетических и пластических веществ, витаминов, минеральных макро- и микроэлементов, воды.
Для нормального функционирования кроветворная ткань нуждается в поступлении ряда витаминов и микроэлементов.
Витамины. Витамин В^н фолиевая кислота нужны для синтеза нуклеопротеинов, созревания и деления клеток. Для защиты от разрушения в желудке и всасывания в тонком кишечнике витамину В12 необходим гликопротеин (внутренний фактор Кастла), который вырабатывается париетальными клетками желудка. При дефиците этих витаминов в пище или отсутствии внутреннего фактора Кастла (например, после хирургического удаления желудка) у человека развивается гиперхромная макроцитар- ная анемия, гиперсегментация нейтрофилов и снижение их продукции, а также тромбоцитопения. Витамин Sg нужен для синтеза гема. Витамин С способствует метаболизму фолиевой кислоты и участвует в обмене железа. Витамины Ен РР защищают мембрану эритроцита и гем от окисления. Витамин В2 нужен для стимуляции окислительно-восстановительных процессов в клетках костного мозга.
Микроэлементы. Железо, медь, кобальт необходимы для синтеза гема и гемоглобина, созревания эритробластов и их дифференцирования, стимуляции синтеза эритропоэтина в почках и печени, выполнения газотранспортной функции эритроцитов. В условиях их дефицита в организме развивается гипохромная, микроцитарная анемия. Селен усиливает действие витаминов Е и РР, а цинк нужен для работы фермента карбоангидразы.
Эритропоэз. Эритропоэз — процесс образования эритроцитов из ПСГК, который связан с эритроном. Эритрон — система красной крови, включающая периферическую кровь, органы эритропоэза и эритроциторазрушения. У взрослого здорового человека эритропоэз происходит в синусах красного костного мозга и завершается в кровеносных сосудах. В костном мозге под влиянием соответствующих сигнальных молекул ПСГК дифференцируются в коммитированные олигопотентные (мие- лоидные), а затем в унипотентные стволовые гемопоэтические ядросодержащие клетки эритроидного ряда (эритрокариоциты), которые превращаются в безъядерные клетки — ретикулоциты (рис. 8.3). Последние выходят в циркулирующую (периферическую) кровь и в течение 1 —2 дней преобразуются в эритроциты. Содержание ретикулоцитов в крови составляет 0,8—1,5% от количества эритроцитов. Эритроциты и ретикулоциты периферической крови, ретикулоциты и эритрокариоциты костного мозга являются основными клетками эритрона.
Продолжительность циркуляции эритроцитов составляет 3—4 месяца (в среднем 100 дней), после чего они выводятся из кровотока. За сутки в крови замещается около (20—25)-1010 эритроцитов ретикулоцитами. Эффективность эритропоэза при этом составляет 92—97%; 3—8% эритрокариоцитов не завершают цикл дифференцирования и разрушаются в костном мозге макрофагами — неэффективный эритропоэз. В особых условиях (например, стимуляции эритропоэза при анемиях) неэффективный эритропоэз может достигать 50%.
Регуляция эритропоэза осуществляется гуморальными и нервными механизмами. Гуморальная регуляция заключается в действии экзогенных и эндогенных факторов. К первым относят витамины, микроэлементы и другие вещества, поступающие с пищей. Среди эндогенных факторов важное место отводят ци- токинам, эритропоэтину (ЭП) и другим гормонам. ЭП — гли- копротеиновый гормон, главный гуморальный регулятор эритропоэза. ЭП стимулирует пролиферацию и дифференцирование эритрокариоцитов в костном мозге, увеличивает скорость синтеза в них гемоглобина и угнетает их апоптоз. Установлено, что у взрослого человека главным источником ЭП (90%) являются перитубулярные клетки почек, синтез и секреция гормона ими увеличивается при недостатке кислорода в их цитоплазме. Многие гормоны (гормон роста, глюкокортикоиды, тестостерон, инсулин) и медиаторы (норадреналин через Pi-адреноре- цепторы) усиливают синтез в почках ЭП. В небольших количествах ЭП синтезируется в клетках печени (до 9%) и макрофагах костного мозга (1%). На ранних этапах эритропоэза важная роль в регуляции принадлежит цитокинам — интерлейкинам (ИЛ) ИЛ-3, ИЛ-6, ИЛ-10, фактору Стилла и другим, которые обеспечивают поддержание жизнеспособности и самообновления ПСГК и их дифференцирование в сторону эритрокариоцитов. Угнетают эритропоэз женские половые гормоны — эстрогены. Нервная регуляция эритропоэза осуществляется автономной нервной системой. Симпатические влияния усиливают эритропоэз, а парасимпатические его ослабляют.
Лейкопоэз. Лейкопоэз — процесс образования, созревания и появления в периферической крови зрелых лейкоцитов. В нем выделяют миелопоэз и лимфопоэз. Миелопоэз — процесс образования в красном костном мозге гранулоцитов (нейтрофилов, базофилов и эозинофилов) и моноцитов из ПСГК- Лимфопоэз — процесс образования в лимфоидных органах лимфоцитов из ПСГК. Он начинается и происходит в красном костном мозге (для В-лимфоцитов) и тимусе (для Т-лимфоцитов) — основных (первичных) лимфоидных органах. Завершается же дифференциация и развитие лимфоцитов после воздействия на них антигенов во вторичных лимфоидных органах — селезенке, лимфатических узлах и лимфоидной ткани желудочно-кишечного и дыхательного трактов. Моноциты и лимфоциты способны к дальнейшему дифференцированию и рециркуляции (кровь тканевая жидкость -» лимфа -» кровь). Моноциты могут превращаться в тканевые макрофаги, остеокласты и другие формы, лимфоциты — в клетки памяти, хелперы, плазматические и др.
Продукция лейкоцитов регулируется балансом стимулирующих и угнетающих факторов. Главными регуляторами лейкопо- эза являются цитокины (ИЛ, интерфероны, факторы роста (ФР) гемопоэтических и негемопоэтических клеток) и гормоны. Они вырабатываются самими лейкоцитами, клетками ГИМ органов кроветворения, эндокринными и неэндокринными клетками. ИЛ-3 является мультилинейным ростовым фактором для поли-, олиго- и унипотентных стволовых гемопоэтических клеток лейкопоэза. ИЛ-2, -4, -6, -7 стимулируют в большой степени образование лимфоцитов; ИЛ-3 и ИЛ-5 — эозинофилов; ко- лониестимулирующие ФР (моноцитарный, гранулоцитарно-мо- ноцитарный, гранулоцитарный) — моноцитов и нейтрофилов; ИЛ-3, -4, -5 и трансформирующий ФР-р — базофилов. Стимулируют лейкопоэз продукты распада лейкоцитов; чужеродные белки; продукты распада тканей; микробы и паразиты и их токсины. Катехоламины (как гормоны мозгового вещества надпочечников, так и нейромедиаторы симпатического отдела АНС) стимулируют миелопоэз и вызывают лейкоцитоз за счет мобилизации маргинального пула нейтрофилов. Простагландины группы Е, кейлоны (тканеспецифические ингибиторы, вырабатываемые нейтрофилами), интерфероны угнетают образование гранулоцитов и моноцитов. Гормон роста вызывает лейкопению (за счет угнетения образования нейтрофилов). Глюкокортикои- ды вызывают инволюцию тимуса и лимфоидной ткани, а также лимфопению и эозинопению.
Тромбоцитопоэз. Тромбоцитопоэз — процесс образования и появления в периферической крови тромбоцитов. Тромбоциты (наименьшие из форменных элементов крови) образуются путем "отшнуровывания" от самых крупных (гигантских, размером от 40 до 100 мкм), уникальных костномозговых клеток — мегакарио- цитов. Их уникальность состоит в том, что содержание ДНК у большинства этих клеток в 8 и более раз превышает таковое в диплоидных клетках, например в лимфоцитах. Длительность преобразования ПСГК в мегакариоциты составляет 8—9 дней. Зрелые клетки располагаются как в красном костном мозге, так и в легких (после миграции туда). Каждый мегакариоцит в зависимости от его величины образует от 2000 до 8000 тромбоцитов.
Продукция тромбоцитов и дифференцирование коммити- рованныхунипотентных стволовых клеток-предшественников мегакариоцитов контролируется главным образом тромбопоэ- тином (ТПО). Этот цитокин (ТПО) синтезируется в основном клетками печени и секретируется из них с постоянной скоростью. Начальные этапы дифференцирования ПСГК по мегака- риоцитарному пути поддерживают ИЛ-3 и ИЛ-5, а «отшнуро- вывание» тромбоцитов от мегакариоцитов ускоряют ИЛ-6 и ИЛ-11. Апоптоз мегакариоцитов начинается отделением тромбоцитов и завершается их захватом и разрушением макрофагами легких и/или красного костного мозга.
Примерно 30% образовавшихся тромбоцитов депонируется в селезенке. Попадающие в кровь тромбоциты циркулируют в ней в течение 1 — 2 недель (в среднем 10 дней), после чего захватываются и используются эндотелиоцитами сосудов или разрушаются макрофагами.
Контрольные вопросы и задания
1. Что такое кровь и система крови?
2. Дайте определение понятия "внутренняя среда организма" и перечислите ее составные элементы (I; 2; 3; 4).
3. Перечислите образования (I; 2; 3; 4), относящиеся к внешним барьерам организма, и назовите составные элементы гисто- гематических внутренних барьеров (I; 2; 3).
4. Перечислите функции крови, дайте им краткую характеристику.
5. Дайте краткую характеристику физических свойств крови (количество, вязкость и относительная плотность, гематокрит).
6. Что такое плазма крови и каков ее состав?
7 Перечислите функции белков крови, приведите примеры.
8. Что такое осмотическое и онкотическое давление крови и какие факторы их определяют?
9. Укажите, какие растворы называются изотоническими (изоосмическими), гипертоническими и гипотоническими.
10. Дайте определение понятия "гемолиз" Назовите виды гемолиза и дайте им краткую характеристику.
11. Чем определяется реакция среды (рН)? Укажите источники протонов Н+ в организме. Каковы пределы физиологических колебаний рН артериальной крови и последствия выхода рН за эти предел ы?
12. Дайте краткую характеристику физико-химических (мгновенных) и физиологических (быстрых и медленных) механизмов регуляции рН крови.
13. Назовите форменные элементы крови. Каково их количество в I л крови здорового взрослого человека?
14. Охарактеризуйте эритроциты, особенности их строения и получения энергии; свойства; функции; количество (понятие об эритроцитозе и эритропении); жизненный цикл.
15. Укажите скорость оседания эритроцитов у взрослых здоровых мужчин и женщин и факторы, влияющие на нее.
16. Дайте характеристику гемоглобина: локализация; структура; функции; соединения (физиологические и нефизиологические).
17 Назовите показатели, отражающие насыщение эритроцитов гемоглобином, и дайте им краткую характеристику. Какие эритроциты называют нормохромными, гипохромными, гиперхромными?
18. Охарактеризуйте лейкоциты, особенности их строения, места расположения; виды, свойства, функции.
19. Каково количество лейкоцитов в крови здоровых взрослых людей? Дайте определение лейкоцитозов и лейкопений.
20. Что такое лейкоцитарная формула? Назовите лейкоцитарную формулу крови взрослого здорового человека.
21. Дайте краткую характеристику основных механизмов иммунитета.
22. Охарактеризуйте тромбоциты: количество, структура, свойства, функции.
23. Что такое система PACK? Назовите ее основные компоненты.
24. Дайте краткую характеристику механизмов первичного гемостаза.
25. Дайте краткую характеристику механизмов вторичного гемостаза и его фаз. Что такое тканевой фактор, и каково его участие в гемостазе?
26. Кратко охарактеризуйте систему антикоагулянтов и место в ней интактного (неповрежденного) эндотелия сосудов.
27 Каково назначение фибринолитической системы? Назовите ее основные компоненты.
28. Что такое гипер- и гипокоагуляция и в чем заключается опасность их развития?
29. Назовите основные группы (антигены) крови человека. Дайте характеристику антигенной системы групп крови АВО.
30. На чем основано определение групповой принадлежности крови? Назовите три метода определения групповой принадлежности крови в системе АВО и заполните соответствующую каждому методу таблицу.
31. Что такое система резус, чем она отличается от системы АВО?
32. Что такое резус-положительная и резус-отрицательная кровь? Что понимают под резус-конфликтом и в каких случаях он возникает?
33. Что такое трансфузиология? Назовите три важнейших принципа современной трансфузиологии и дайте им краткую характеристику.
34. Какие правила необходимо соблюдать при переливании эритроцитарных препаратов крови?
35. Что такое гемоцитопоэз? Укажите роль красного костного мозга, тимуса, селезенки, лимфатических узлов и легких в гемоци- топоэзе.
36. Назовите необходимые условия полноценного гемоцитопоэ- за. Дайте краткую характеристику эритропоэза, лейкопоэза и тромбоцитопоэза.
Дата добавления: 2015-05-19 | Просмотры: 2143 | Нарушение авторских прав
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 | 44 | 45 | 46 | 47 | 48 | 49 | 50 | 51 | 52 | 53 | 54 | 55 | 56 | 57 | 58 | 59 | 60 | 61 | 62 | 63 | 64 | 65 | 66 | 67 | 68 | 69 | 70 | 71 | 72 | 73 | 74 | 75 | 76 | 77 | 78 | 79 | 80 | 81 | 82 | 83 | 84 | 85 | 86 | 87 | 88 | 89 | 90 | 91 | 92 |
|