АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Гемоцитопоэз и его регуляция

Гемоцитопоэз (гемопоэз, кроветворение). Гемоцито­поэз — сложный процесс образования, развития и созревания форменных элементов крови: эритроцитов (эритропоэз), лей­коцитов (лейкопоэз) и тромбоцитов (тромбоцитопоэз).

Подсчитано, что каждый день в организме человека теряется (2—5)10¹¹ клеток крови, которые замещаются на равное коли­чество новых. Чтобы удовлетворить эту огромную постоянную потребность организма в новых клетках, гемоцитопоэз не пре­рывается в течение всей жизни. В среднем у человека за 70 лет жизни (при массе тела 70 кг) вырабатывается: эритроцитов — 460 кг, гранулоцитов и моноцитов — 5400 кг, тромбоцитов — 40 кг, лимфоцитов — 275 кг. Поэтому кроветворные ткани рас­сматриваются как одни из наиболее митотически активных.

Современные представления о гемоцитопоэзе базируются на теории стволовой клетки, основы которой были заложены русским гематологом А.А. Максимовым. Согласно данной те­ории, все форменные элементы крови происходят из единой (первичной) полипотентной стволовой гемопоэтической (кро­ветворной) клетки (ПСГК). Эти клетки в результате диффе­ренциации могут дать начало любому ростку форменных эле­ментов крови и одновременно способны к длительному само­обновлению (рис. 8.3).

Различают два периода гемоцитопоэза: эмбриональный (у эм­бриона и плода) и постнатальный (с момента рождения). Эм­бриональное кроветворение начинается в желточном мешке, затем вне его в прекардиальной мезенхиме, с 6-недельного воз­раста оно перемещается в печень, а с 12—18-недельного воз­раста — в селезенку и красный костный мозг. С 10-недельного возраста начинается образование Т-лимфоцитов в тимусе.

С момента рождения главным местом гемоцитопоэза посте­пенно становится красный костный мозг. Очаги кроветворения имеются у взрослого человека в 206 костях скелета (грудине, реб­рах, позвонках, эпифизах трубчатых костей и др.). В красном кост­ном мозге происходит самообновление ПСГК и образование из них через ряд промежуточных стадий ретикулоцитов (предшест­венников эритроцитов), мегакариоцитов (от которых "отшнуро- вываются" тромбоциты), гранулоцитов (нейтрофилов, эозино- филов, базофилов), моноцитов и В-лимфоцитов. В тимусе, селе­зенке, лимфатических узлах и лимфоидной ткани, ассоциирован­ной с кишечником (миндалины, аденоиды, пейеровы бляшки) происходит образование и дифференцирование Т-лимфоцитов и плазматических клеток из В-лимфоцитов. В селезенке также идут процессы захвата и разрушения клеток крови (прежде всего эритроцитов и тромбоцитов) и продуктов их распада.

В организме человека гемоцитопоэз может происходить толь­ко в условиях гемоцитопоэзиндуцирующего микроокружения (ГИМ). В формировании ГИМ принимают участие различные клеточные элементы и продукты их жизнедеятельности, входя­щие в состав как стромы, так и паренхимы кроветворных органов. К компонентам ГИМ относятся отдельные субпопуляции Т-лим­фоцитов и макрофагов, фибробласты с продуцируемыми ими компонентами экстрацеллюлярного матрикса, адипоциты, эндо- телиоциты микроциркуляторного русла, нервные волокна. Эле­менты ГИМ осуществляют контроль за процессами кроветворе­ния как с помощью продуцируемых ими цитокинов, так и благода­ря непосредственным контактам с гемопоэтическими клетками. Межмембранное связывание при этом помогает фиксации кле­ток-предшественников в специфических участках кроветвор­ной ткани, сообщению им регуляторной информации, передаче

to Ф. <T>

ИЛ - шггерлсйкииы; КСФ - колопиестимулирующие факторы: ГМ-КСФ - фапулошггарио-макрофагальиый. Г-КСФ - фаиулоцитарный.ТФР-р - трансформиру­ющий фактор роста Р; ФСК ^— фактор стволовой клетки (фактор Стилла); Fil-3L — цитокин. сскрстируемый стромальными клетками; ЭП — эритропоэтип: ТПО — тромбопоэтин; БОЕ — ранние преашсстаснпики(бурстообразующие единицы): БОЕ-МК— мегакариопнтарные, БОЕ-Э — эригроиитариые; КОЕ — колоииеобразу- ющие единицы: КОЕ-МК — мсгакариоцитарные -> мегакарио(бласты)шггы -» тромбоциты —> разрушение после I —2 педель циркуляции; КОЕ-Э — эритроцкгариые ->эрнтро(йласты)«ариоциты->ретакулоииты(3-л)1снный запас н костном мозге)-» выходе кровь и мрепращспис в эритроциты-» разрушение послеЗ—4 месяцев цир­куляции; КОЕ-М — мопопигарные-» монобласты -» моноциты -> выход в кровь-» переход в ткани и дифференцирование и различные пилы макрофагов (средняя дли- тельностьжизпн которых около27ллей), около 1 % моноцитов сохраняют способность к рециркуляции (возврату в кровь) черезлимфатическую систему; КОЕ-Г-»гра- нулоцитарпые(псйтрофилы1ые)—>бласты—»миелоциты-» метамиелоциты —щалочкондерпыефапулоциты —» полиморфпоядерпые (сегмс1гтопдерпые)фапулоциты (в костном мозге имеется Ю-длевпый запас) -» выход в кровь последних 3 форм пейгрофилов и нахождение в пей в среднем 6-8 ч в пристеночном (маргинальном) или в ниркулируювюм пуле -» переход в ткан и и разрушение в них и среднем через5суг (в норме путем апоптоза и поглощения макрофагами или выхода в просветжелулоч- по-кишечного тракта); КОЕ-Э_ш - эозипофилыгые; КОЕ-Ба - базофильпые; КОЕ-В - В-лимфоцитарпые -> лимфобласгы -» незрелые В-лимфоциты -» выход в кровь и созревание во вторичных лимфоионых органах (селезенке, лимфоузлах)-» рециркуляция через лимфатическую систему обратно в кровь и/или дифференциро­вание в плазматические клетки; ТСК — тотипотептные (эмбриональные)стволовыс клетки, способпыелатьпачало клопу ПСКлюбойткапи. ПСГКпахшятся в красном костном мозге и способны к самообновлению. Они могут также циркулировать в крови вне органов кроветворения, облапают способностями к дифференциации. ПСГК о ГИМ костного мозга или тимуса при обычной дифференциации лают начало веем типам зрелых клеток крови — эритроцитам, тромбоцитам, базофилам. эпзииофилам. иейтрофилам, моноцитам. В- и Т-лимфлил"ам Для поддержания клеточного состава крови па д(иЬк1юм>дмтпе о организме человека ежесуп>чшп1арабатъ1ваетсл веред- нем 2,00-Ю¹¹ эритроцитов, 0.45-10¹¹ иейтрофилов, 0.01 I О¹¹ моноцитов, 1.75T0'¹ тромбоцитов. У здоровых людей эти показатели достаточно стабильны, хотя вусло- виях повышенной нотреб1юсти (адагггация к высокогорью, <хгтрая кровопотеря, инфекция) процессы созревания костномозговых предшественников ускоряются. Вы­сокая пролиферативпая активность стволовых гемопоэтических клеток (СГК) перекрывается физиплогаческой пгбелью (агюптозом) их избыточг юга потомства (в кост­ном мозге, селезенке или других органах), а в случае необходимости и их самих. Под трапедифференциацией (пластичностью) ПСГК понимают их способность в особых условиях дифференцироваться в разные типы клеток различных тканей. Показано, что ПСГК(или возможно ТСК) могут дифференцироваться в клетки головного мозга (нейроны, олигодецлроциты настроцита), а также в клетки скелетной мускулатуры, миокардиощггы, гегатоцшы. Так, было обнаружено, чтоумгюпккацнентов-муж- чнп, которым ранее пересаживали красный костный мозг от допоров-жег ицип, более 30 гепатоцитов имели двсХ-хромосомы, т.е. они образовались от донорских жен­ских ПСГК или ТСК- Возможности выделения ПСГК из периферической крови больного человека или здорового HLA-совмесп юга донора (взрослого человека или из пуповиппой кропи поворожден1Юго)и их клонирования "in vitro" (вне организма) открываются новые перспективы лечения как болезней крови (острых и хронических лейкозов, ашгастических анемий и др.), так и других заболеваний (опухоли пиювиого мозга, яичников, молочной железы и;|р.). Пролиферация и апогггоз СГК в обычных условиях регулируются прежде веет цигокинами и гормонами, важнейшие из которых представлены на схеме. Среди них выделяют раппсдейстпующие и пояоледей- ствующис, мультилинейные и мополипейпые. ИЛ-3 поддерживает рост и дифференцирование ноли- и опигапотентпых стволовых кроветворных клеток и рассматрива­ется как ранпцдейсгвуюгций мультилииейиый цитокин. ЭП, ТПО являются поэтнедейстиующими монилипейиыми факторами роста коммитироваиных упипотентиых СГК-прелшествеиииков эритроцитов и тромбоцитов соответственно. Отсутствие ИЛ-З.ЭП.ТПО или значительное снижение их содержании является стимулом к

апоптозу соответствующих коммитироваиных СГК.

необходимых веществ, в том числе ростовых факторов в биологи­чески доступной форме. Контроль за гемоцитопоэзом может быть как положительным (представление ростовых факторов), так и от­рицательным (угнетение пролиферации и дифференцирования клеток) вплоть до апоптоза (запрограммированной гибели) комми- тированных клеток-предшественников и даже отдельных ПСГК.

Регуляция гемопоэза. Для полноценного гемопоэза необ­ходимо:

1) поступление сигнальной информации (цитокинов, гор­монов, нейромедиаторов) о состоянии клеточного состава кро­ви и ее функций;

2) обеспечение этого процесса достаточным количеством энергетических и пластических веществ, витаминов, мине­ральных макро- и микроэлементов, воды.

Для нормального функционирования кроветворная ткань нуждается в поступлении ряда витаминов и микроэлементов.

Витамины. Витамин В^н фолиевая кислота нужны для синтеза нуклеопротеинов, созревания и деления клеток. Для за­щиты от разрушения в желудке и всасывания в тонком кишечни­ке витамину В₁₂ необходим гликопротеин (внутренний фактор Кастла), который вырабатывается париетальными клетками же­лудка. При дефиците этих витаминов в пище или отсутствии внут­реннего фактора Кастла (например, после хирургического удале­ния желудка) у человека развивается гиперхромная макроцитар- ная анемия, гиперсегментация нейтрофилов и снижение их про­дукции, а также тромбоцитопения. Витамин Sg нужен для синтеза гема. Витамин С способствует метаболизму фолиевой кислоты и участвует в обмене железа. Витамины Ен РР защи­щают мембрану эритроцита и гем от окисления. Витамин В₂ нужен для стимуляции окислительно-восстановительных про­цессов в клетках костного мозга.

Микроэлементы. Железо, медь, кобальт необходимы для синтеза гема и гемоглобина, созревания эритробластов и их диф­ференцирования, стимуляции синтеза эритропоэтина в почках и печени, выполнения газотранспортной функции эритроцитов. В условиях их дефицита в организме развивается гипохромная, микроцитарная анемия. Селен усиливает действие витаминов Е и РР, а цинк нужен для работы фермента карбоангидразы.

Эритропоэз. Эритропоэз — процесс образования эритро­цитов из ПСГК, который связан с эритроном. Эритрон — систе­ма красной крови, включающая периферическую кровь, органы эритропоэза и эритроциторазрушения. У взрослого здорового человека эритропоэз происходит в синусах красного костного мозга и завершается в кровеносных сосудах. В костном мозге под влиянием соответствующих сигнальных молекул ПСГК дифференцируются в коммитированные олигопотентные (мие- лоидные), а затем в унипотентные стволовые гемопоэтические ядросодержащие клетки эритроидного ряда (эритрокариоциты), которые превращаются в безъядерные клетки — ретикулоциты (рис. 8.3). Последние выходят в циркулирующую (перифериче­скую) кровь и в течение 1 —2 дней преобразуются в эритроциты. Содержание ретикулоцитов в крови составляет 0,8—1,5% от количества эритроцитов. Эритроциты и ретикулоциты перифе­рической крови, ретикулоциты и эритрокариоциты костного мозга являются основными клетками эритрона.

Продолжительность циркуляции эритроцитов составляет 3—4 месяца (в среднем 100 дней), после чего они выводятся из кровотока. За сутки в крови замещается около (20—25)-10¹⁰ эритроцитов ретикулоцитами. Эффективность эритропоэза при этом составляет 92—97%; 3—8% эритрокариоцитов не завершают цикл дифференцирования и разрушаются в кост­ном мозге макрофагами — неэффективный эритропоэз. В осо­бых условиях (например, стимуляции эритропоэза при анеми­ях) неэффективный эритропоэз может достигать 50%.

Регуляция эритропоэза осуществляется гуморальными и нервными механизмами. Гуморальная регуляция заключается в действии экзогенных и эндогенных факторов. К первым относят витамины, микроэлементы и другие вещества, поступающие с пищей. Среди эндогенных факторов важное место отводят ци- токинам, эритропоэтину (ЭП) и другим гормонам. ЭП — гли- копротеиновый гормон, главный гуморальный регулятор эритропоэза. ЭП стимулирует пролиферацию и дифференциро­вание эритрокариоцитов в костном мозге, увеличивает скорость синтеза в них гемоглобина и угнетает их апоптоз. Установлено, что у взрослого человека главным источником ЭП (90%) явля­ются перитубулярные клетки почек, синтез и секреция гормона ими увеличивается при недостатке кислорода в их цитоплазме. Многие гормоны (гормон роста, глюкокортикоиды, тестосте­рон, инсулин) и медиаторы (норадреналин через Pi-адреноре- цепторы) усиливают синтез в почках ЭП. В небольших количес­твах ЭП синтезируется в клетках печени (до 9%) и макрофагах костного мозга (1%). На ранних этапах эритропоэза важная роль в регуляции принадлежит цитокинам — интерлейкинам (ИЛ) ИЛ-3, ИЛ-6, ИЛ-10, фактору Стилла и другим, которые обеспечивают поддержание жизнеспособности и самообновле­ния ПСГК и их дифференцирование в сторону эритрокариоци­тов. Угнетают эритропоэз женские половые гормоны — эстро­гены. Нервная регуляция эритропоэза осуществляется авто­номной нервной системой. Симпатические влияния усиливают эритропоэз, а парасимпатические его ослабляют.

Лейкопоэз. Лейкопоэз — процесс образования, созревания и появления в периферической крови зрелых лейкоцитов. В нем выделяют миелопоэз и лимфопоэз. Миелопоэз — процесс обра­зования в красном костном мозге гранулоцитов (нейтрофилов, базофилов и эозинофилов) и моноцитов из ПСГК- Лимфопоэз — процесс образования в лимфоидных органах лимфоцитов из ПСГК. Он начинается и происходит в красном костном мозге (для В-лимфоцитов) и тимусе (для Т-лимфоцитов) — основных (первичных) лимфоидных органах. Завершается же дифферен­циация и развитие лимфоцитов после воздействия на них анти­генов во вторичных лимфоидных органах — селезенке, лимфа­тических узлах и лимфоидной ткани желудочно-кишечного и ды­хательного трактов. Моноциты и лимфоциты способны к даль­нейшему дифференцированию и рециркуляции (кровь тканевая жидкость -» лимфа -» кровь). Моноциты могут пре­вращаться в тканевые макрофаги, остеокласты и другие формы, лимфоциты — в клетки памяти, хелперы, плазматические и др.

Продукция лейкоцитов регулируется балансом стимулирую­щих и угнетающих факторов. Главными регуляторами лейкопо- эза являются цитокины (ИЛ, интерфероны, факторы роста (ФР) гемопоэтических и негемопоэтических клеток) и гормоны. Они вырабатываются самими лейкоцитами, клетками ГИМ ор­ганов кроветворения, эндокринными и неэндокринными клет­ками. ИЛ-3 является мультилинейным ростовым фактором для поли-, олиго- и унипотентных стволовых гемопоэтических кле­ток лейкопоэза. ИЛ-2, -4, -6, -7 стимулируют в большой степе­ни образование лимфоцитов; ИЛ-3 и ИЛ-5 — эозинофилов; ко- лониестимулирующие ФР (моноцитарный, гранулоцитарно-мо- ноцитарный, гранулоцитарный) — моноцитов и нейтрофилов; ИЛ-3, -4, -5 и трансформирующий ФР-р — базофилов. Стиму­лируют лейкопоэз продукты распада лейкоцитов; чужеродные белки; продукты распада тканей; микробы и паразиты и их ток­сины. Катехоламины (как гормоны мозгового вещества надпо­чечников, так и нейромедиаторы симпатического отдела АНС) стимулируют миелопоэз и вызывают лейкоцитоз за счет моби­лизации маргинального пула нейтрофилов. Простагландины группы Е, кейлоны (тканеспецифические ингибиторы, выраба­тываемые нейтрофилами), интерфероны угнетают образование гранулоцитов и моноцитов. Гормон роста вызывает лейкопению (за счет угнетения образования нейтрофилов). Глюкокортикои- ды вызывают инволюцию тимуса и лимфоидной ткани, а также лимфопению и эозинопению.

Тромбоцитопоэз. Тромбоцитопоэз — процесс образования и появления в периферической крови тромбоцитов. Тромбоциты (наименьшие из форменных элементов крови) образуются путем "отшнуровывания" от самых крупных (гигантских, размером от 40 до 100 мкм), уникальных костномозговых клеток — мегакарио- цитов. Их уникальность состоит в том, что содержание ДНК у большинства этих клеток в 8 и более раз превышает таковое в диплоидных клетках, например в лимфоцитах. Длительность пре­образования ПСГК в мегакариоциты составляет 8—9 дней. Зре­лые клетки располагаются как в красном костном мозге, так и в легких (после миграции туда). Каждый мегакариоцит в зависи­мости от его величины образует от 2000 до 8000 тромбоцитов.

Продукция тромбоцитов и дифференцирование коммити- рованныхунипотентных стволовых клеток-предшественников мегакариоцитов контролируется главным образом тромбопоэ- тином (ТПО). Этот цитокин (ТПО) синтезируется в основном клетками печени и секретируется из них с постоянной скоро­стью. Начальные этапы дифференцирования ПСГК по мегака- риоцитарному пути поддерживают ИЛ-3 и ИЛ-5, а «отшнуро- вывание» тромбоцитов от мегакариоцитов ускоряют ИЛ-6 и ИЛ-11. Апоптоз мегакариоцитов начинается отделением тромбоцитов и завершается их захватом и разрушением мак­рофагами легких и/или красного костного мозга.

Примерно 30% образовавшихся тромбоцитов депонирует­ся в селезенке. Попадающие в кровь тромбоциты циркулиру­ют в ней в течение 1 — 2 недель (в среднем 10 дней), после чего захватываются и используются эндотелиоцитами сосудов или разрушаются макрофагами.

Контрольные вопросы и задания

1. Что такое кровь и система крови?

2. Дайте определение понятия "внутренняя среда организма" и перечислите ее составные элементы (I; 2; 3; 4).

3. Перечислите образования (I; 2; 3; 4), относящиеся к внеш­ним барьерам организма, и назовите составные элементы гисто- гематических внутренних барьеров (I; 2; 3).

4. Перечислите функции крови, дайте им краткую характе­ристику.

5. Дайте краткую характеристику физических свойств крови (количество, вязкость и относительная плотность, гематокрит).

6. Что такое плазма крови и каков ее состав?

7 Перечислите функции белков крови, приведите примеры.

8. Что такое осмотическое и онкотическое давление крови и какие факторы их определяют?

9. Укажите, какие растворы называются изотоническими (изоосмическими), гипертоническими и гипотоническими.

10. Дайте определение понятия "гемолиз" Назовите виды ге­молиза и дайте им краткую характеристику.

11. Чем определяется реакция среды (рН)? Укажите источники протонов Н⁺ в организме. Каковы пределы физиологических колеба­ний рН артериальной крови и последствия выхода рН за эти предел ы?

12. Дайте краткую характеристику физико-химических (мгно­венных) и физиологических (быстрых и медленных) механизмов ре­гуляции рН крови.

13. Назовите форменные элементы крови. Каково их количество в I л крови здорового взрослого человека?

14. Охарактеризуйте эритроциты, особенности их строения и получения энергии; свойства; функции; количество (понятие об эритроцитозе и эритропении); жизненный цикл.

15. Укажите скорость оседания эритроцитов у взрослых здоро­вых мужчин и женщин и факторы, влияющие на нее.

16. Дайте характеристику гемоглобина: локализация; структу­ра; функции; соединения (физиологические и нефизиологические).

17 Назовите показатели, отражающие насыщение эритроцитов гемоглобином, и дайте им краткую характеристику. Какие эритро­циты называют нормохромными, гипохромными, гиперхромными?

18. Охарактеризуйте лейкоциты, особенности их строения, места расположения; виды, свойства, функции.

19. Каково количество лейкоцитов в крови здоровых взрослых людей? Дайте определение лейкоцитозов и лейкопений.

20. Что такое лейкоцитарная формула? Назовите лейкоци­тарную формулу крови взрослого здорового человека.

21. Дайте краткую характеристику основных механизмов им­мунитета.

22. Охарактеризуйте тромбоциты: количество, структура, свойства, функции.

23. Что такое система PACK? Назовите ее основные компоненты.

24. Дайте краткую характеристику механизмов первичного гемостаза.

25. Дайте краткую характеристику механизмов вторичного гемостаза и его фаз. Что такое тканевой фактор, и каково его участие в гемостазе?

26. Кратко охарактеризуйте систему антикоагулянтов и мес­то в ней интактного (неповрежденного) эндотелия сосудов.

27 Каково назначение фибринолитической системы? Назовите ее основные компоненты.

28. Что такое гипер- и гипокоагуляция и в чем заключается опасность их развития?

29. Назовите основные группы (антигены) крови человека. Дай­те характеристику антигенной системы групп крови АВО.

30. На чем основано определение групповой принадлежности крови? Назовите три метода определения групповой принадлеж­ности крови в системе АВО и заполните соответствующую каж­дому методу таблицу.

31. Что такое система резус, чем она отличается от системы АВО?

32. Что такое резус-положительная и резус-отрицательная кровь? Что понимают под резус-конфликтом и в каких случаях он возникает?

33. Что такое трансфузиология? Назовите три важнейших принципа современной трансфузиологии и дайте им краткую ха­рактеристику.

34. Какие правила необходимо соблюдать при переливании эритроцитарных препаратов крови?

35. Что такое гемоцитопоэз? Укажите роль красного костного мозга, тимуса, селезенки, лимфатических узлов и легких в гемоци- топоэзе.

36. Назовите необходимые условия полноценного гемоцитопоэ- за. Дайте краткую характеристику эритропоэза, лейкопоэза и тромбоцитопоэза.

Дата добавления: 2015-05-19 | Просмотры: 2152 | Нарушение авторских прав