АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Влияние пола на реактивность

Так как пол - наследственный признак, то половая детерминация реактивности может рассматриваться как производная от ее наследственной обусловленности.

Половая зависимость реактивности проявляется во многих феноменах. Например, самки у теплокровных более устойчивы к кровопотере, механической травме, а самцы - к ряду токсинов. У человека множество болезней (аутоиммунная патология, железодефицитные анемии, холецистит и панкреатит) поражает женщин намного чаще, чем мужчин. Особенно впечатляет тот факт, что частота тироидита Хашимото у пациенток в 25-50 раз выше, а офтальмопатической формы болезни фон Базедова - в 9 раз выше, чем у пациентов (С. Ахмед и соавт, 1985). Другие, не менее многочисленные недуги (подагра, язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, атеросклероз, истинная полицитемия) наблюдаются значительно чаще у представителей сильного пола.

Согласно Н.П. Бочкову и В.И. Иванову (1982), влияние пола на реактивность приводит к тому, что у мужчин реакции отличаются большим индивидуальным разнообразием и более широким диапазоном изменчивости (правило повышенной фенотипической дисперсии у мужчин). В то же время, женская реактивность, при более узкой норме реакции, обеспечивает большую жизнестойкость по отношению к множеству естественных экзогенных факторов. В связи с этим, клиника основных соматических и инфекционных болезней у женщин характеризуется меньшим разбросом симптомов и большим процентом типичных форм, а у мужчин - большим полиморфизмом, наличием как стертых, бессимптомных, так и крайне тяжелых случаев одной и той же болезни. Как результат, общая смертность мужчин во всех возрастах выше женской. Известный демограф Б.Ц. Урланис отразил этот факт в сакраментальной фразе, ставшей заглавием его знаменитой в 60-е годы аналитической статьи: «Берегите мужчин!».

В некоторых случаях удается проследить, в качестве причин половых различий реактивности и заболеваемости, противоположное действие андрогенов и эстрогенов (в частности, андрогены усиливают, а эстрогены ограничивают функцию супрессии лимфоцитов, в связи с чем такое аутоиммунное заболевание, как системная красная волчанка поражает женщин в 13 раз чаще, нежели мужчин, а среди представителей сильного пола наиболее предрасположенными к ней оказываются носители синдрома Клайнфельтера, имеющие лишнюю Х-хромосому (Р. Дж. Лахита, 1984). По данным Н. Талала и соавторов (1985), влияние половых гормонов на Т-лимфоциты обусловливает повышенный антибактериальный иммунитет и менее строгое ограничение аутореактивных иммунных реакций у женщин, по сравнению с мужчинами. Под влиянием мужских и женских половых гормонов противоположно изменяется продукция липопротеидов высокой плотности, что отражается на относительном риске развития атеросклероза. Иногда мы сталкиваемся с полигенными заболеваниями, имеющими один из генов в половых хромосомах (подагра). Часть различий в спектре заболеваемости связана с наследственными болезнями, сцепленными с полом или ограниченными полом (см. ниже в разделе: «Дефекты клеточных программ, как основа патологических процессов»). Определенные различия объясняются влиянием циклических изменений в организме женщин (так, менструальный цикл отражается на обмене железа, и с этим связана у женщин более высокая частота анемий). Безусловно, для объяснения половых различий реактивности имеют значение особенности обмена веществ, характерные для мужского и женского организма. Например, тело женщин содержит существенно меньший процент воды, чем у мужчин. Активность алкогольдегидрогеназы у мужчин выше. Интересно, что у мужчин гинекоморфия и гипоандрогенизм - прогностически неблагоприятные признаки при развитии алкоголизма и связаны с пониженной резистентностью к спиртному (И.А. Корнетов и соавт., 1986).

Нельзя сбрасывать со счетов традиционные различия в социально-экологической и профессиональной роли полов в популяциях, которые могли обусловить различия в направлении отбора реактивных программ. В.А. Геодакян (1983) считает, что реактивность мужчин, берущих на себя бремя первого контакта с экологически новыми для популяции факторами, ориентирована на форсирование нагрузок, активные оборонительные реакции при стрессах и имеет акцент на резистентности к антропогенным влияниям. Реактивность женщин рассчитана на оптимальность и доведение до совершенства стереотипных консервативных механизмов адаптации, на пассивные оборонительные реакции при стрессах и обеспечивает акцент на адаптации к традиционным природным воздействиям. Б.А. Никитюк, обсуждая данные о корреляции психометрических признаков у женщин преимущественно, с биологическими, а у мужчин - с социальными влияниями, отмечает, что большее биологическое совершенство женского организма придает большую значимость биологическому компоненту их жизнедеятельности: «В то же время, мужчины, не обладая столь совершенными защитными биологическими механизмами, находятся в большей зависимости от социальных условий.»

В.А. Геодакяну даже удалось показать в экспериментах над золотыми рыбками и продемонстрировать на материале многолетней статистики ЗАГСов, что стресс, будь то социально-экономические потрясения в человеческих популяциях или экспериментальные воздействия на популяцию аквариумных рыб, увеличивает частоту рождения самцов (1983).

Основатель учения о психоанализе З.Фрейд (1921) подчеркивал, что в его концепции «значение противоположности мужского и женского сводится к противоположности между активным и пассивным» и увязывал это с существованием биполярных, взаимно комплементарных тенденций в сексуально-поведенческих реакциях: например, садизма и мазохизма. Одно из направлений в учении о половой детерминации реактивности восходит к представлениям русского философа В.С. Соловьева об андрогине, то есть бисексуальной природе человека, или, по крайней мере, андрогинном направлении его биосоциальной эволюции и совершенствования.

Фрейд в связи с этой теорией замечает: «… в каждом человеке имеются мужские и женские элементы, только, в соответствии с принадлежностью к тому или другому полу, одни несоизмеримо более развиты чем другие, поскольку дело касается гетеросексуальных лиц».

В своей знаменитой (и единственной!) книге «Пол и характер», увидевшей свет незадолго до самоубийства автора, О. Вейнингер (1903) сформулировал принцип комплементарности половой структуры личности. Согласно его представлениям, у каждого индивида имеются элементы реактивности обоих полов, но в различных соотношениях, которые можно условно оценить в долях единицы. Вейнингер считал взаимную симпатию индивидов основанной на стремлении к дополнению этих комплементарных составляющих до целого. Он, в частности, рассматривал исторические примеры, например, взаимоотношения Ф. Шопена и Ж. Санд и трактовал их как доказательство своей теории.

История медицины знает более 400 зарегистрированных случаев истинного гермафродитизма у человека, с наличием гонад и гамет обоего пола. И-В. Гёте описал даже андрогина-отца двоих детей. Известно, что как андрогены, так и эстрогены продуцируются у индивидов обоего пола, и происходит даже конверсия первых во вторые, особенно в плаценте и ЦНС. Современная молекулярная генетика установила, что главный ген, ответственный за продукцию спермы - DAZ - присутствует в третьей хромосоме, как у мужчин, так и у женщин. Установлено, что приблизительно до сорокового дня внутриутробной жизни каждый из нас представляет собой истинного «андрогина», поскольку гонады всех эмбрионов до этого срока развиваются идентично. Дальнейшая дивергенция зависит от механизмов, описываемых ниже и основывающихся у млекопитающих на наличии определенного набора гоносом.

Для оценки хромосомного пола применяется цитогенетическое исследование на наличие полового хроматина. Половой хроматин или тельце Л. Барр - это материал генетически инактивированной Х-хромосомы, в норме присутствующей только в соматических клетках женщин, которые диплоидны и располагают кариотипом 46ХХ. Тельце Барр окрашивается в коричневый или тёмно-красный цвет орсеином в клетках щёчного эпителия, а в гранулоцитах выглядит как небольшой дополнительный сегмент ядра - барабанная палочка. Число Х-хромосом у индивида равно числу телец Барр плюс единица. Так, при синдроме «трипло-Х» клетки пациентки имеют два тельца Барр. Определение полового хроматина применяется для верификации хромосомного пола, диагностики хромосомных аберраций по половым хромосомам, а также в нейроонкологии - для прогноза пролиферативной активности некоторых опухолей. Дело в том, что тельце Барр, даже в женских соматических клетках, наблюдается не универсально, а в определенном проценте интерфазных ядер (наиболее часто - в клетках с самым консервативным геномом и хорошо выраженным гетерохроматином, например, в нейронах кошек - в 45% случаев). Поэтому, считается, что частота обнаружения телец Барр в клетках опухолей стоит в обратной зависимости от активности их генома и ростовых потенций. Само название «половой хроматин» - одна из иллюстраций тезиса о несовершенстве традиционного медицинского языка - ведь он никогда не обнаруживается именно в гаплоидных половых клетках! Невозможность визуализации тельца Барр в каждой женской соматической клетке породила необходимость более надёжных экспресс-тестов по определению хромосомного пола. В последнее время предложено иммунологическое определение мужского антигена. (см. ниже с. 70).

Таким образом, ряд биологических и социальных факторов привлекался медиками, психологами и философами для объяснения половых особенностей реактивности.

И все же, во многих случаях все вышеприведенные объяснения полового дуализма реактивности кажутся недостаточными. Например, основной обмен в расчете на килограмм веса у мальчиков (150 ккал/с) и девочек (136 ккал/с) в первый день жизни уже отличается, хотя вышеназванные биологические и социопсихологические факторы в этот момент онтогенеза таких различий обеспечить, казалось бы, не могут.

Хромосомная генетика пола углубила наши представления о дуализме реактивности.

Большое значение для понимания половых различий реактивности имеют представления о гемизиготности самцов млекопитающих по гоносомам и об ограничении выбора генетических программ у самцов, по сравнению с самками, имеющими две гомологичных Х-хромосомы. Из-за последнего обстоятельства женские соматические клетки обладают функциональной гетерозиготностью и мозаицизмом по половым хромосомам. На 5-6 день эмбрионального развития плацентарных млекопитающих, сначала в клетках трофоэктодермы, а затем - и в других частях зародыша, осуществляется инактивация одной из каждых двух гомологичных хромосом, включая одну из двух Х-хромосом у зародышей женского пола. Механизм этого процесса связан с метилированием ДНКинактивируемой хромосомы. Специальный участок Хq27.3 на Х-хромосоме, так называемый CpG-островок, содержит множественные цитозин-гуаниновые повторы, которые в геноме эукариот могут метилироваться. Они полностью метилированы в тельце Барр и не метилированы (активны) в мужской единственной Х-хромосоме, а также в активной женской. Интересно, что у сумчатых инактивируются, преимущественно, Х-хромосомы отцовского происхождения. У млекопитающих преимущественная инактивация отцовской Х-хромосомы отмечена лишь в самом начале эмбриогенеза в трофоэктодерме, что объясняют наличием на Х-хромосоме спермального происхождения короткоживущего отцовского маркера, впоследствии утрачиваемого (Г.Р. Мартин, 1982). Случайный характер инактивации в дальнейшем предоставляет женским плодам высших млекопитающих дополнительные возможности в смысле выбора и разнообразия генетических адаптационных программ. Это явление известно, как эффект Мэри Лайон и обсуждается также далее (см. раздел Дефекты клеточных программ как основа для развития патологических процессов). Яркой иллюстрацией значения гемизиготности нормальных мужских соматических клеток служит генетика тяжелого наследственного заболевания - врожденной умственной отсталости, сцепленной с ломкостью Х-хросмосом (синдром Мартина-Белла). Это заболевание проявляется, даже при наличии патологического гена, передаваемого через материнскую Х-хромосому, только у тех индивидов, у которых CpG-островок (в единственной Х-хромосоме мужчин или в активной Х-хромосоме женщин) метилирован. Это приводит к отсутствию белка FMR-1, в норме вовлеченного в транспорт матричных РНКв мозгу, тестикулах и скелете. Болеют оба пола. Но пенетрантность и частота выше у носителей единственной Х-хромосомы, а дочери нормальных мужчин-носителей дефектного аллеля остаются здоровыми за счет эффекта Мэри Лайон (П. Чандрасома, К. Тэйлор; 1998).

Пол у предков млекопитающих, например, пресмыкающихся, определяется под влиянием внешних экологических факторов и не является жестко детерминированным хромосомным набором. У человека развитие мужского пола предопределено наличием Y-хромосомы. В присутствии любого количества Х-хромосом (например, при синдроме Клайнфельтера с кариотипом 47ХХY), одной Y-хромосомы достаточно для формирования организма по мужскому типу. По оценкам Д.Пейджа (1997), Y -хромосома появилась не более 250 миллионов лет назад у предков млекопитающих, знаменуя новый механизм определения пола. Ген SRY, находящийся в этой хромосоме, срабатывает на 6-7 неделе эмбрионального развития, запуская в действие ряд генов, локализованных в других хромосомах и обеспечивающих программу синтеза тестостерона у плода. Белковые продукты, синтез которых запускается этим геном, и представляют собой «мужские антигены», используемые в иммунологическом тестировании истинного пола.

Фетальный тестостерон направляет развитие зародыша по мужскому варианту. Продукция тестостерона и антимюллерова ингибирующего пептида в гонадах плода предопределяет на втором-третьем месяцах внутриутробного развития формирование внутренних половых органов по мужскому типу. Метаболит андрогенов 5a-дигидротестостерон, неконверсируемый в эстрогены, контролирует маскулинный тип формирования наружных гениталий на 3-4 месяце фетогенеза (соматический пол). Часть тестостерона у плода метаболизируется в эстрогены. При наличии Y-хромосомы и высокой продукции тестостерона обеспечивается высокое содержание эстрогенных метаболитов, подавляющее формирование обратной связи между продукцией лютеинизирующего гормона (ЛГ) и эстрогенов в развивающемся мозге. Это ведет к установлению мужского, нециклического типа гипоталамо-гипофизарной регуляции половых функций и обеспечивает на 4-6 месяце фетогенеза мужской тип дифференцировки головного мозга, что лежит в основе нейропсихической маскулинизации в последующей жизни. Созревание центров секреции гонадотропинов идет под контролем эстрогенов, полученных из тестостерона, а центров, определяющих половое влечение - под совместным контролем андрогенов и их ароматических эстрогенных производных. Центры, ответственные за поддержание поведения, соответствующего избранной половой роли, у мужчин организуются под влиянием только андрогенов. Организация трех этих мозговых центров идет последовательно и частично перекрывается. Циклический тип секреции гонадотропинов мозга и высокая чувствительность механизма обратной связи между концентрацией эстрогенов и продукцией ЛГ обнаружены у истинно гомосексуальных мужчин, но отсутствуют у гетеро- и бисексуалов (Г. Дёрнер и соавт., 1987). В отсутствие гена SRY, даже если кариотип не 46ХХ, а 45ХО (синдром Шерешевского - Тернера), все вышеописанные события не происходят и формируется соматический и психический женский пол. Асинхрония этих процессов и их зависимость от таких метаболических факторов, как ароматизация половых стероидов и их рецепция тканями, создают почву для множества рассогласований и нарушений соответствия хромосомного, гонадного, нейроэндокринного, психического и соматического пола. Так, при синдроме Морриса - тестикулярной феминизации вследствие наследственного дефекта тканевых рецепторов андрогенов, соматический пол формируется по женскому типу, несмотря на наличие Y-хромосомы. Вместе с тем, ароматизация значительных количеств неиспользованных тканями андрогенов в эстрогены способствует, согласно цитированным выше исследованиям Дёрнера и соавторов, маскулинизации головного мозга и формированию психических и нейроэндокринных черт мужского пола. В результате носители синдрома Морриса, будучи по хромосомному полу мужчинами, имеют паспортный пол женский и интерпретируются социумом как женщины, тем более, что у них из-за дефекта рецепции андрогенов невозможно формирование отчетливого мужского ролевого поведения. Вместе с тем, особенности фетальной организации мозга делают поведение носителей (носительниц?) данного синдрома своеобразным: как правило, это сильные целеустремленные личности, в наше время многие из них, за счет воли и хороших физических данных, в частности, высокого роста, добиваются успеха в большом спорте. Исследования спортивных медиков из ГДРпозволили определить, что в составе женских олимпийских сборных команд частота данного синдрома почти на 3 порядка превышает среднепопуляционную, которая оценивается примерно как 1/20000-1/64000 мужчин. В истории тенниса и легкой атлетики известны даже случаи медицинской переквалификации спортсменок мирового уровня в спортсменов-носителей синдрома Морриса. В.П. Эфроимсон в одной из своих монографий сожалел о невозможности ретроспективного генетического определения пола Жанны д’Арк, полагая, что известные нам об этой замечательной исторической личности сведения не позволяют исключить диагноз «синдром Морриса». Существуют и другие аномалии формирования пола, связанные с дефектами андрогеных рецепторов (неполная тестикулярная феминизация, синдром Рейфенштейна и т.д.).

Не только наличие дополнительного выбора по Х-хромосоме у самок, но и некоторые уникальные генетические особенности Y-хромосомы самцов предопределяют в ряде случаев «пониженную витальность» пола, самонадеянно назвавшего себя «сильным».

Д.Пейдж назвал Y-хромосому компромиссом эволюции. Возможно, именно парадокс необходимости и уязвимости этой хромосомы наиболее ярко воплощает одну из основных идей учения о реактивности - мысль о несовершенстве ее механизмов.

Дело в том, что из-за гемизиготности Y-хромосома не участвует в кроссинговере. Не рекомбинируясь с гомологичной хромосомой, она устраняется из сферы действия важного эволюционного механизма, способствующего устранению дефектных генов в ряду поколений. А вот для Х-хромосомы действие этого, по выражению Пейджа, «источника юности и средства внутрихромосомной приборки» сохраняется в тех поколениях, когда она пребывает в женских клетках. В силу этого, за те миллионы лет, что прошли с момента перехода к хромосомному определению пола, Y-хромосома стала прибежищем множества мутантных генов. Один из них, результат амплифицирующей мутации гена DAZ, ген DAZL появился и «встал на якорь» в результате невозможности кроссинговера в Y-хромосоме у предков приматов примерно 20-40 миллионов лет назад. Ген DAZL обеспечивает сперматогенез, и именно из-за его амплификации в Y-хромосоме приматов данный отряд млекопитающих характеризуется высокой эффективностью этого процесса (Т. Радецки, 1997). Вместе с тем, специфика Y-хромосомы приводит к тому, что находящиеся в ней гены часто мутируют, в частности, подвергаются делециям, не имея гомологичной пары. Наиболее распространенной причиной мужского бесплодия у приматов является делеция гена DAZL. К счастью, такая мутация мгновенно устраняется отбором, так как ее носители не имеют естественного потомства. Тем не менее, случаи делеции DAZL весьма часто возникают в каждом последующем поколении заново (1/8000 мальчиков). Если мутантный ген Y-хромосомы не летален и не приводит к бесплодию, то он наследуется голандрически - от отца всем сыновьям. Первопроходцы Дикого Запада наблюдали в индейских племенах голандрическую передачу особенностей оволосения на лице - от вождя всем сыновьям. Наличие особого жёсткого пучка волос на скуле аборигенами трактовалось как бесспорный знак принадлежности к властвующей династии. Есть сведения о голандрическом наследовании некоторых форм ихтиоза. Отсутствие кроссинговера создает для Y-хромосомы мужчин уникальную ситуацию.

По образному выражению Д. Пейджа: «Y-хромосома подобна намывному пляжу, песок которого постоянно уносится и восполняется. В ней существует постоянный приток и отток генов, и она постоянно переустраивается».

Таким образом, основы полового диморфизма реактивности связаны с закономерностями хромосомного определения пола.

Некоторые другие аспекты половой детерминации реактивности изложены ниже в разделе «Основы конституционологии».

Дата добавления: 2015-05-19 | Просмотры: 2135 | Нарушение авторских прав