АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология
|
Иммунокомплексные реакции (Реакции III типа)
Аллергические реакции III типа опосредованы иммунными комплексами.
Иммунные комплексы образуются у всех индивидов при каждом иммунном ответе. Но лишь некоторые иммунные ответы и только у лиц, обладающих предрасположенностью к иммунокомплексным реакциям приводят к аллергическим заболеваниям III типа. Решающими являются особенности судьбы иммунных комплексов в организме (см. рис. 94).
Иммунокомплексные реакции развиваются, если нарушен или относительно недостаточен нормальный клиренс иммунных комплексов и последние, вместо инактивации, фиксируются на сосудистой стенке или в тканях, активируя эффекторные механизмы воспаления, тромбоза и фибринообразования (А.Я..Кульберг; 1985, 1986). Формированию иммунокомплексных реакций благоприятствуют хронические инфекции с персистированием в организме чужеродных антигенов (например, малярия и легочные микозы) и хронические аутоиммунные заболевания (например, системная красная волчанка - СКВ).
По современным представлениям, иммунокомплексным реакциям способствуют наследственные и приобретенные дефекты в системе клиренса иммунных комплексов.
У приматов в этой системе ключевую роль играют эритроциты, комплемент и макрофаги.
В норме иммунные комплексы фиксируются эритроцитами, через С3в фрагмент комплемента и CR1 рецептор эритроцитов, что предохраняет их от контакта с сосудистой стенкой, так как основная часть красных кровяных клеток следует в осевом кровотоке. В синусоидах селезенки и печени, при турбулентном кровотоке, нагруженные иммунными комплексами эритроциты захватываются макрофагами, при участии Fc-рецепторов. Некоторая часть свободных иммунных комплексов, отщепленных от носителей в результате действия фактора I комплемента, захватывается макрофагами непосредственно (Ф.Хэй, 1994).
По данным А.Я.Кульберга (1986), если иммуноглобулины принадлежат к классу IgA, они активируют комплемент альтернативным путём, что приводит к появлению в составе иммунных комплексов C3b - фрагментов комплемента. При классическом пути активации, если в состав комплекса входят IgG, они связывают C1q - фрагменты комплемента. C1q - фрагменты фиксируются нековалентно, а значит - обратимо, к Сg2-домену Fc-фрагмента IgG между аминокислотными остатками N 282 и N 292. После связывания антигена угловое расстояние в молекуле IgG между Fab-фрагментами возрастает. Fc-фрагмент выходит из плоскости, в которой расположены Fab-фрагменты. Это облегчает связывание C1q.
C1q по размеру в 2,5 раза больше IgG, поэтому его связывание приводит к экранированию части Fc-фрагмента, в связи с чем присоединение комплемент-активирующими антителами С1q мешает их захвату макрофагами (“интерференция эффекторных функций иммуноглобулинов” - по Кульбергу). В ходе дальнейшей активации комплемента,С3b-фрагмент, присоединяясь к комплексу ковалентно, в области Fd -участка Fab-фрагментов, вызывает стерические изменения комплекса, благоприятствующие отщеплению С1q и элиминации комплекса макрофагом. По Х.Такахаши (1980), присоединение С3b повышает растворимость иммунных комплексов, что может быть результатом отщепления C3b и С4b
В соответствии с этим, в норме в IgG-cодержащих комплексах присутствуют C3b и С4b и отстуствует С1q. Иммунные комплексы с IgM cодержат как C3b и С4b, так и С1q.
Из сказанного ясно, что приобретенные и наследственные дефекты и нехватка С3 и других фрагментов комплемента, Fc-рецептора макрофагов, СR1 - рецептора эритроцитов и самого Fc-фрагмента антител (включая его углеводный компонент) будут предрасполагать их носителей к иммунокомплексным болезням.
Это подтверждается наблюдениями о наличии повышенной частоты иммунокомплексных процессов у лиц с наследственным дефицитом С3 и с гипокомплементемией в результате эндотоксинового шока, ожоговой болезни и других процессов с избыточной активацией комплемента по альтернативному пути. Обнаружены генетические дефекты Fc-peцепторов и Fc-фрагментов у больных СКВи их ближайших родственников (Т.Фрэнк и соавт. 1983). Описаны аутоантитела к конвертазе альтернативного пути комплемента - C3bBb-фрагменту, вызывающие дефицит C3b и мембранозно-пролиферативный иммунокомплексный гломерулонефрит II типа - “болезнь плотных отложений” (С.Р.Нусинов и соавт., 1985). Эти аутоантитела даже называют “нефритогенным фактором”.
При подобных условиях время циркуляции иммунных комплексов в крови сокращено, так как они активно оседают на эндотелии и в тканях.
Итак, неустранение иммунных комплексов может отражать превышение скорости их продукции над доступными индивиду темпами их клиренса. Это происходит:
n из-за нарушения экспрессии или функционального дефекта рецепторов комплемента и/или Fc-рецепторов на клетках крови, адсорбирующих или фагоцитирующих иммунные комплексы
n из-за нарушения механизмов активации C3b-фрагмента комплемента, его дефицита или инактивации. Этот механизм особенно актуален при процессах, сопровождаемых истощающей активацией альтернативного пути комплемента. Так, при ожоговой болезни эндотоксиновом шоке, аллергоидных реакциях - возможен дефицит из-за его потребления. Распространены и наследственные дефициты факторов комплемента, участвующих в опсонизации иммунных комплексов (см. выше раздел “Медиаторы воспаления”).
n из-за образования комплексов, содержащих антиизотипические аутоантитела (ревматоидных факторов), из-за формирования антиидиотипических аутоантител, а также аутоантител к факторам комплемента (иммуноконглюттининов) или в присутствии кокковых белков, связывающих aнтитела через Fc-фрагменты (стафилококковый протеин А, cтрептококковый протеин М). В последнем случае играет роль гомология этих белков и Fc-фрагментов и антиидиотипическое копирование (П.Кристенсен, А.Шрёдер, 1990)
В этой связи необходимо подчеркнуть важность правильной трактовки результатов определения концентрации циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в крови. Вопреки распространённой упрощённой интерпретации, высокий уровень ЦИК совсем не означает высокого риска иммунокомплексного заболевания. Гораздо важнее, что при интенсивном развитии иммунокомплексной аллергии этот уровень снижается в динамике, так как комплексы откладываются на сосудистых стенках.
Определение иммунных комплексов в сыворотке по их взаимодействию с несущими Fc-рецептор клетками Раджи - это не единственный метод лабораторной диагностики иммунокомплексных реакций. С этой целью применяют также иммуноморфологический анализ (светомикроскопическую визуализацию комплексов и компонентов комплемента в тканях с помощью иммунофлюоресценции по Кумбсу, а также электронномикроскопическое обнаружение депозитов иммунных комплексов). Косвенную роль играет и определение сывороточного уровня и степени утилизации факторов комплемента, как мера его активации (Р.Паттерсон, 1972).
Немалое значение для определения потенциальной патогенности иммунного комплекса имеют и его размеры, и другие физико-химические свойства.
Хотя, принципиально все классы антител способны к образованию иммунных комплексов, наиболее часто поражения содержат депозиты IgG, IgM и IgA. Так как последние не связывают комплемент классическим путём и не фиксируются к эритроцитам, они часто обусловливают значительные депозиты в легких, мозге и почках. Депозиты с участием иммуноглобулинов А ответственны за развитие ряда тяжёлых гломерулопатий. При болезни Бергера депозиты, содержащие IgA, откладываются в мезангии клубочков и вызывают пролиферацию его клеток и гломерулосклероз. Сходные процессы отмечаются при пурпуре Шёнляйн-Геноха. Отложения IgA находят в клубочках и при подостром злокачественном гломерулонефрите с полулуниями, и при очаговом гломерулонефрите. Во всех случаях это сопровождается клиническими проявлениями нефротического синдрома. Интересно, что в IgA-зависимые иммунокомплексные гломерулопатии могут обостряться на фоне острых респираторных вирусных инфекций, вероятно, за счёт гиперпродукции IgA.
IgE могут активировать комплемент лишь в очень больших дозах и по альтернативному пути, однако, если в состав иммунных комплексов входят IgE, то облегчается их прочная фиксация на базофилах и мастоцитах, с последующей дегрануляцией этих клеток.
В тоже время, в отличие от анафилактических реакций, для иммунокомплексных реакций необходима значительно более высокая концентрация антител, способность которых специфически связываться с тканями не имеет решающего значения.
В общем, комплексы крупного размера легче и быстрее устраняются из циркуляции эритроцит-макрофагальным механизмом, хотя до исследования этого вопроса иммунологи, с позиций “здравого смысла”, ожидали обратного.
Такие иммунные комплексы, образовавшиеся в зоне эквивалентности, или при избытке антител, не вызывают патологических симптомов, напротив, иммунные комплексы, образовавшиеся при незначительном (но не сильном) избытке антигена, имеют малые и средние размеры, растворимы и могут обладать выраженным цитотоксическим действием. Ф. Хэй (1994) считает, что к отложению иммунных комплексов ведут, прежде всего, иммунные ответы с продукцией аномальных низкоаффинных антител. Именно такие иммуноглобулины возникают при многих аутоиммунных болезнях. Есть свидетельства облегченного образования иммунных комплексов при избытке синтеза антиидиотипических аутоантител у лиц с недостаточной идиотипспецифической супрессией.
Патологические симптомы, вызываемые цитотоксическими иммунными комплексами, обусловлены повреждающим действием клеток и медиаторов воспаления. Активация комплемента в местах отложения иммунных комплексов приводит к повышению проницаемости кровеносных сосудов.
При иммунокомплексных реакциях активация комплемента иммунными комплексами ведет к продукции анафилотоксинов С5а и С3а, а привлеченные хемоаттрактивным действием иммунных комплексов макрофаги выделяют фактор некроза опухолей - ФНО, который настолько важен в механизмах реакций 3 типа, что антитела к нему значительно ослабляют их проявления. Считается, что он опосредует аттракцию нейтрофилов, а привлечение полиморфноядерных лейкоцитов еще более способствует развитию воспаления: не в состоянии фагоцитировать фиксированные в тканях комплексы, нейтрофилы дают экзоцитоз и выделяются протеолитические ферменты (катепсины, коллагеназа, эластаза), что вызывает дальнейшее разрушение собственных тканей.
Важную самостоятельную роль при иммунокомплексных реакциях играют тромбоциты, активируемые иммунными комплексами и запускающие такие неотъемлемые элементы гиперчувствительности 3-го типа, как тромбоз, фибринообразование и, через тромбоцитарные факторы роста, процессы клеточной пролиферации, фиброплазии и ангиогенеза, которые часто наблюдаются в исходе иммунокомплексных поражений, в частности, гломерулопатий.
Список заболеваний, в патогенезе которых участвует иммунокомплексный механизм аллергии очень обширен.
Растворимые иммунные комплексы могут возникать либо в кровотоке (антиген и антитела одновременно находятся в плазме крови) - в этом случае возникает обусловленный иммунными комплексами васкулит; либо в ткани, когда антиген введен туда, а антитела находятся в кровотоке. Происходит их встречная взаимная диффузия и соединение. В этом случае возникает реакция типа феномена Артюса. При отдельных болезнях наблюдаются оба варианта иммунокомплексной аллергии по отдельности, вместе и в комбинации с другими, например, цитотоксическими или ГЗТ-механизмами.
Дата добавления: 2015-05-19 | Просмотры: 1534 | Нарушение авторских прав
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 | 44 | 45 | 46 | 47 | 48 | 49 | 50 | 51 | 52 | 53 | 54 | 55 | 56 | 57 | 58 | 59 | 60 | 61 | 62 | 63 | 64 | 65 | 66 | 67 | 68 | 69 | 70 | 71 | 72 | 73 | 74 | 75 | 76 | 77 | 78 | 79 | 80 | 81 | 82 | 83 | 84 | 85 | 86 | 87 | 88 | 89 | 90 | 91 | 92 | 93 | 94 | 95 | 96 | 97 | 98 | 99 | 100 | 101 | 102 | 103 | 104 | 105 | 106 | 107 | 108 | 109 | 110 | 111 | 112 | 113 | 114 | 115 | 116 | 117 | 118 | 119 | 120 | 121 | 122 | 123 | 124 | 125 | 126 | 127 | 128 | 129 | 130 | 131 | 132 | 133 | 134 | 135 | 136 | 137 | 138 | 139 | 140 | 141 | 142 | 143 | 144 | 145 | 146 | 147 | 148 | 149 | 150 | 151 | 152 | 153 | 154 | 155 | 156 | 157 | 158 |
|