АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Патогенез пролиферации: противовоспалительные механизмы

Пролиферация происходит в очаге воспаления все время. Примером служит размножение местных тканевых макрофагов, которое особенно значительно в гранулёмах и атеромах.

Но, главным условием успешного хода репаративного процесса при воспалении служит затухание острых альтеративных и экссудативных изменений. Это достижимо лишь при условии полной деструкции или устранения флогогенного агента. Если флогогенный агент полностью не устранен, воспаление может стать хроническим (см. ниже) и не приведет к полной реституции.

Второе условие перехода к репаративным процессам требует действия противовоспалительных медиаторов. К противовоспалительным медиаторам относятся ингибиторы экссудации и литических ферментов, инактиваторы провоспалительных сигнальных молекул, антиагреганты, антикоагулянты и фибринолитики.

Наиболее важные из них следующие:

n Гепарин - медиатор из группы протеогликанов. Гепарин освобождается из гранул мастоцитов, эозинофилов и базофилов, а также синтезируется макрофагами и фибробластами заново. Гепарин связывает биогенные амины, ингибирует комплемент, коагуляцию, адгезию и агрегацию, снижает активность кининовой системы. Вместе с тем, он служит структурным компонентом межклеточного вещества соединительной ткани и участвует в процессах регенерации в качестве строительного блока.

n Хондроитин-сульфаты - медиаторы той же группы. Их источники и эффекты близки к гепариновым. Хондроитин-сульфаты входят в состав сосудистых стенок и значительно снижают проницаемость гистогематических барьеров.

n Апопротеин Е - медиатор макрофагального происхождения. Противовоспалительное действие данного медиатора связано с его иммуносупрессивной активностью. Кроме того, апопротеин Е способствует транспорту стероидов, противовоспалительные эффекты которых обсуждаются ниже.

n Ингибиторы протеаз - разнообразные белки макрофагального происхождения, включая a₁-антитрипсин, a₂-микроглобулин, ингибиторы комплемента и плазмина, трансформирующий фактор роста b. Данные медиаторы подавляют активность лизосомальных гидролаз и сторожевой полисистемы плазмы крови, уменьшая альтерацию и ликвидируя последствия экзоцитоза. Наиболее известен первый из перечисленных белков, так как его наследственный дефицит ведет к усиленной альтерации бронхолегочного аппарата при респираторных заболеваниях, что не позволяет закончить бронхит и пневмонию полной реституцией и постепенно приводит к развитию генуинной эмфиземы легких, сопровождаемой у ряда больных циррозом печени (см. стр. 123). a₁-Антитрипсин способен подавлять активность тромбина и других протеаз системы коагуляции.

Важным классом противовоспалительных антиферментов являются антифосфолипазы, описанные разными авторами под названиями “макрокортин”, “ренокортин”, “липомодулин” (Р.Дж.Флауэр, 1984). Все эти молекулы возникают в ходе ступенчатого протеолиза единого предшественника и филогенетически родственны белкам, образуемым при стрессе бактериальными клетками. Они ингибируют образование медиаторов арахидонового каскада, а их синтез стимулируется глюкокортикоидными гормонами. Антифосфолипазы вырабатываются макрофагами. Их действие опосредуется в клетках выработкой белковых ингибиторов фосфолипазы А₂. Некоторые антифосфолипазы связывают кальций.

n Антиоксиданты - сульфгидрильные и металлосодержащие белки, инактивирующие активные кислородные радикалы и липоперекиси или прерывающие разветвленные цепные реакции, в связи с хелатированием железа. В основном, антиоксиданты поставляются в очаг воспаления макрофагами и плазмой крови, поскольку последняя, в ходе преиммунного ответа, насыщается положительными глобулинами острой фазы, многие из которых проявляют антиокислительные свойства. К данной группе относятся церулоплазмин, гаптоглобин, гемопексин, транскобаламин, пероксидаза, супероксиддисмутаза, b₂-микроглобулин, амилоид А и С-реактивный белок. Подробная характеристика этой группы противовоспалительных агентов содержится выше (с. 187).

n Инактиваторы воспалительных медиаторов разрушают сигнальные молекулы, поддерживающие ход острого воспаления. Примером служит арилсульфатаза IIB- фермент эозинофильного происхождения, инактивирующий лейкотриены. По содержанию арилсульфатазы эозинофилы превосходят другие гранулоциты в 8 раз. Кристаллы Шарко-Лейдена, появляющиеся в мокроте при астматическом бронхите, содержат именно этот фермент, а эозинопения, свойственная послеприступному периоду при бронхиальной астме, возможно, связана с расходованием эозинофилов при попытке подавить гиперэргическое воспаление. Другие ферменты этой группы - гистаминаза и кининаза, также имеющиеся у эозинофилов и нейтрофилов.Гистаминаза способствует окислительному дезаминированию гистамина в имидазолуксусную кислоту. В связи с высоким содержанием противовоспалительных регуляторов, некоторые авторы, в частности, А.Б.Кей (1984), рассматривали эозинофилы, или, по крайней мере, их специализированные популяции, как понижающие регуляторы воспаления и аллергии. Другие лейкоциты также содержат инактиваторы воспалительных медиаторов, так например, гистаминметилтрансфераза, деактивирующая гистамин - это моноцитарный энзим.

n Действие гистамина на Н₂-рецепторы вызывает противовоспалительные эффекты - бронходилатацию, ослабление хемокинеза и хемотаксиса нейтрофилов и эозинофилов, генерацию цАМФ в лимфоцитах и иммуносупрессию. Возможно, изменение экспрессии рецепторов гистамина в ходе воспалительных и аллергических заболеваний модулирует продолжительность и исход этих процессов.

n Фрагменты реагиновых рецепторов отщепляются в ходе атопического воспаления от поверхности клеток и оказывают ингибирующее действие на развитие анафилаксии (подробнее см. ниже раздел “Анафилактические реакции”).

n Полиамины (кадаверин, путресцин, спермин и спермидин), вырабатываемые различными клетками при участии орнитиндекарбоксилазы, подавляют экссудацию и оказывают стимулирующий эффект на клеточную пролиферацию. Первые 2 медиатора, ранее мрачно именовавшиеся биохимиками “трупные яды”, были впервые обнаружены в некротических тканях. Их существенная роль при регенерации заставляет вспомнить “мертвую воду” русских сказок, которой колдун окропляет раны погибшего богатыря, чтобы заживить их перед применением воскрешающей “живой воды”.

Полиамины, возможно, служат универсальными внутриядерными посредниками действия соматомединов, а через них - и соматотропина, на процессы пролиферации. Среди моноаминов, по данным Ц.М.Лапьера (1961), выраженным стимулирующим действием на фиброгенез и синтез коллагена обладает серотонин.

· Интерлейкин-10, выделяемый Т-лимфоцитами, служит ингибитором продукции прочих цитокинов, блокирует функции Т-хелперов 1 типа и может рассматриваться, как понижающий регулятор воспалительных, в том числе, аллергических процессов.

· Липоксины, вырабатываемые нейтрофилами из арахидоновой кислоты, представляют группу липидных противовоспалительных медиаторов. Некоторые простагландины и лейкотриены также проявляют отдельные противовоспалительные эффекты, в частности, иммуносупрессорные.

· Среди системных регуляторов известное значение для затухания воспаления, особенно, в условиях противовоспалительной терапии, имеют глюкокортикоидные гормоны. Их противовоспалительное действие связано со стимуляцией продукции макрофагальных антифосфолипаз, тормозящих арахидоновый каскад, а также с подавлением экспрессии генов интерлейкинов и индукцией апоптоза лимфоцитов и эозинофилов. Глюкокортикоиды снижают интенсивность трансцитоза и блокируют в клетках-участниках воспаления некоторые локомоторные функции, зависящие от цитоскелета. Они тормозят активность и экзоцитоз коллагеназ и других протеаз.

Большое значение для разрешения острой фазы воспаления имеет функция лимфатической системы. Воспалительный экссудат, содержащий медиаторы и клетки-участники воспаления, а также причинные агенты процесса, дренируется лимфатическими сосудами в региональные лимфатические узлы, представляющие собой фильтры в системе лимфообращения. За счет функции обитающих в них иммунокомпетентных клеток, лимфоузлы реализуют представление антигенов и иммунный ответ. В лимфоузлах продолжается фагоцитоз и идет инактивация медиаторов воспаления. Все эти процессы препятствуют системному распространению медиаторов и возбудителей и представляют механизмы барьерности воспаления (см. выше). Определенная доза медиаторов проникает через лимфоидные фильтры в системный кровоток, запуская преиммунный ответ (или ответ острой фазы), сопровождающий воспаление (см. ниже специальный раздел). Воспалительный экссудат вовлекает в воспаление лимфатические сосуды (лимфангит) и лимфоузлы (лимфаденит). При реактивном лимфадените увеличение лимфоузла обусловлено гиперплазией его лимфоидных фолликулов и макрофагальных элементов под влиянием цитокинов. Если инфекция персистирует в лимфоузле, то его увеличение сопровождается отеком окружающих тканей, гибелью фагоцитов и образованием гноя (гнойный лимфаденит). Массированный прорыв инфекционных агентов и медиаторов воспаления в системный кровоток ведет к септицемии, пиемии и сопровождается гематогенной диссеминацией с образованием артритов, гломерулонефритов, эндокардитов, а также системными эффектами, описанными выше, тяжелейшей формой которых является септический шок. На пути патогенных агентов и сигналов, проникших в системный кровоток, стоят, в качестве последних барьеров, макрофаги селезенки, печени, костного мозга.

При успешном развитии воспаления действие противовоспалительных агентов приводит к понижению интенсивности альтерации и экссудации.

Дата добавления: 2015-05-19 | Просмотры: 873 | Нарушение авторских прав