АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Белки теплового шока

Белки теплового шока (БТШ) - многофункциональные клеточные регуляторы, унаследованные нами, вероятно, от первых прокариотических клеток. По крайней мере, их структура консервативна, а их функции делают эти молекулы непременными участниками ответа на повреждение у различных клеток - от бактериальных до человеческих.

Впервые они были обнаружены в клетках дрозофил, подвергавшихся тепловому воздействию. Это, однако, не означает, что экспрессия данных белков специфична только для тепловой травмы, напротив, она может быть индуцирована различными воздействиями (воспаление, инфекция, гипоксия, химические повреждения клеток тяжелыми металлами, мочевиной, перекисью водорода, мышьяком и этиловым спиртом).

Вместе с тем, повышенная экспрессия БТШувеличивает и термпературную устойчивость клеток, поэтому их название не случайно.

Считается, что БТШмогут представлять собой систему белковых клеточных детергентов и регуляторов ограниченного протеолиза. В этом качестве они способны поддерживать нативную конформацию синтезируемых в клетке белков, предохранять их от денатурации и солюбилизировать белки, которые при клеточном стрессе утрачивают свою растворимость, либо способствовать протеолизу денатурированных белков.

БТШсинтезируются в небольших количествах и в норме и могут, в частности, принимать участие в регуляции клеточной пролиферации, обеспечивая конденсацию хромосом при митозе. Пусковым сигналом для экспрессии повышенных количеств БТШ служит, по-видимому, протеолиз некоего сигнального фактора теплового шока. Продукты этого протеолиза или сам денатурированный белок действуют на промоторы генов БТШ и запускают их считывание.

Синтез БТШи их функции требуют затраты макроэргических соединений и, по-видимому, могут предохранять клетку от гибели вплоть до развития тяжелой тканевой гипоксии.

Выделяют 4 группы БТШ, различных по молекулярному весу и функциям:

n белки с молекулярной массой 84-110 кДа

n белки с молекулярной массой 70 кДа

n белки с молекулярной массой 15-30 кДа

n белки с молекулярной массой 8,5 -12 кДа

Наиболее высокомолекулярные БТШвзаимодействуют с рецепторами стероидных гормонов, предупреждая в отсутствие стероидов ассоциацию рецепторов с хроматином. Это может рассматриваться, как блокада осуществления стрессорных адаптационных программ до наступления стресса, который характеризуется высоким уровнем воздействия стероидных гормонов на клетки. В условиях стресса действие этой группы БТШ может служить предохранительным механизмом против избыточной стимуляции, а для некоторых клеток, где стероиды индуцируют запрограммированную гибель, например, для лимфоцитов - прямым «буфером», увеличивающим выживаемость.

Таким образом, БТШ- своеобразный механизм, сопрягающий стресс на уровне целостного организма и стрессорный ответ отдельных клеток. Так, БТШ hsp90 образует комплекс с рецепторами стероидов и увеличивает аффинность этих рецепторов. Более того, комплекс рецептора и данного БТШ способен связывать иммунофиллины - внутриклеточные мишени иммунодепрессантов типа циклоспорина. Возможно, это означает, что БТШ имеют прямое отошение к влиянию стресса на иммунитет (П.Бриан, 1992).

БТШ70 кДа считается центральным звеном во всей системе белков теплового шока. Его и близкие к нему по массе БТШ называют шаперонины - от английского «shape» - форма, так как они осуществляют поддержание нативной конформации белков и сопровождают белковые молекулы после трансляции в различные отсеки клетки и к месту образования макромолекулярных комплексов. Эта функция «молекулярных шин» или солюбилизаторов энергозависима и предохраняет белки цитоплазмы и ядра от агрегации и денатурации, которая является неотъемлемой частью необратимого повреждения клеток.

Продукты ограниченного протеолиза самого БТШ-70 могут служить молекулярными сигналами для экспрессии других БТШ.

При повреждении клетки синтезируемый БТШ-70 мигрирует в ядро и связывается с хроматином и ядрышком, взаимодействуя с топоизомеразой и гистонами. Предполагается, что это необходимо для предохранения от мутаций и обеспечивает условия для работы репаразной системы (либо через влияние на протеолиз белков хроматина, либо через восстановление конденсированного состояния хроматина).

В цитоплазме белки, близкие к БТШ-70, индуцируются при повреждении клетки и взаимодействуют с микротрубочками и микрофиламентами, вероятно, стабилизируя цитоскелет и увеличивая устойчивость клеток к механическому повреждению, денатурации и агрегации цитоплазматических белков. Агрегация элементов цитоскелета, в частности, прекератиновых промежуточных филаментов, является характерным неспецифическим компонентом повреждения клеток, а указанные агрегаты входят в состав вещества, образуемого в поврежденной клетке и известного в патологической анатомии как “ алкогольный гиалин ”, так как оно впервые было описано Меллори в виде особых телец в поврежденных гепатоцитах алкоголиков. По-видимому, с возрастом способность некоторых клеток, в частности, адренокортикоцитов, генерировать БТШ- 70, снижается, и это считают одним из возможных механизмов клеточного старения (М.Дж.Блейк и др., 1991).

.

БТШиз группы 15 - 30 кДа также способны взаимодействовать после повреждения клетки с элементами хроматина и оказывать действие на осуществление клеточного цикла, а также повышать устойчивость клеток к некрозу, по крайней мере, в миокарде. Этот эффект лежит в основе феномена, названного Ф.З. Меерсоном “ адаптационной стабилизацией структур ”, что проявляется в увеличении резистентности клеток к гипоксии и аутолизу после кратковременного стресса. Очевидно, что БТШ могут,по крайней мере, частично обусловливать неспецифическое повышение устойчивости организма к острой гибели, наблюдаемое при стрессе.

Низкомолекулярная группа БТШпредставлена убиквитинами (от “ubiquitous” - вездесущий). Убиквитины могут рассматриваться, как рецепторы для специфических протеаз. Ядерные и цитоплазматические белки, к которым прикрепляются убиквитины, подлежат внелизосомальному протеолизу.

Ограниченный протеолиз, как способ каскадной активации тех или иных ферментативно-рецепторных систем, широко применяется в живых клетках. На ограниченном протеолизе, при котором продукт протеолитической реакции является ферментом, ускоряющим следующий шаг протеолиза, построена работа системы комплемента, свертывающей и противосвертывающей систем крови, кининовой системы. Возможно, убиквитинизация необходима для устранения денатурированных белков или запуска протеолитических сигнальных систем в поврежденной клетке.

При повреждении клеток убиквитины могут запустить протеолиз и в клеточных ядрах, вызывая лизис гистонов, антионкобелка р53 и циклина внутри клеточных ядер.

Считается, что протеолиз гистонов может приводить к запуску ферментов-эндонуклеаз и фрагментации хроматина, протеолиз циклина может останавливать размножение дефектных клеток, а протеолиз белка р53 может приводить к его активации и срабатыванию программы клеточной смерти. Убиквитинизация белков хроматина и повышение синтеза убиквитинов обнаруживается при апоптозе клеток настолько регулярно, что некоторые патологи считают эти белки маркерами апоптоза.

Таким образом, БТШ- элементы наиболее древних, неспецифических механизмов клеточной реактивности. БТШ способны оказывать цитопротекторное действие при повреждении, предохраняя клетку и от апоптоза и, в определенной степени, на ранних стадиях, до развития тяжелой гипоксии - также и от некроза. Первичная структура БТШ на 50-60% идентична у человека и бактерий (С.Кауфманн, 1990). Иммунный ответ на БТШ микробов и паразитов, особенно, на иммунодоминантные БТШ-70, 65, 90, 10, запускает у человека процессы перекрёстной аутоаллергии. Умеренный аутоиммунитет к БТШ-65 физиологичен (И.Кохен, 1991) но его усиление может вести к артриту и диабету (В. Ван Иден и соавт.,1990; Т.Шинник, 1991).

Весьма фундаментальным значением обладает, на наш взгляд, тот факт, что работа системы БТШспособна как предохранять клетки от преждевременной запрограммированной гибели (БТШ - 70), так и индуцировать ее (убиквитины). Повреждение способно запускать программы, устраняющие сами поврежденные клетки.

Дата добавления: 2015-05-19 | Просмотры: 1342 | Нарушение авторских прав