АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Гипоталамус и его роль при стрессе

Гипоталамус - отдел промежуточного мозга, занятый контролем установочных точек гомеостаза. Здесь имеются вегетативные нервные центры, задающие термостатную установочную точку, массостатную установочную точку, осмостатную установочную точку, а также баростатические и другие центры поддержания балансовых констант организма. Физиологически это выражается в регуляции теплоотдачи и теплопродукции, аппетита и насыщения, жажды и диуреза, индукции противоположных изменений кровяного давления. Как корковый конец ретикулярной формации, гипоталамус принимает участие в регуляции сна и бодрствования. Он способен оказывать влияние на лактацию и маточные сокращения. Главные дирижирующие воздействия гипоталамуса на обмен веществ осуществляются по принципу компенсации отклонений метаболических констант от установочных точек, за счёт координированного ответа эндокринной и автономной нервной системы. Один из примеров такого ответа, направляемого гипоталамусом - лихорадка, расссмотренная выше. Гипоталамус вовлекается в реакции лимбической системой головного мозга и обеспечивает эмоциональный и поведенческий ответ лимбических структур, адекватный рефлекторной и эндокринной гомеостазирующей реакции. Поэтому, его можно считать центром, обеспечивающим вегетативную основу эмоционально-поведенческих реакций, что крайне важно для обучения и всех специфически человеческих социальных форм адаптации. Рискуя навлечь на себя обвинения в биологизаторстве, мы образно охарактеризуем гипоталамус, как орган биосоциальной интеграции или аффективного дирижёра поведения. Конечно, сознательные решения вызревают в высших отделах ЦНС. Но именно гипоталамус придает нашим действиям характер страсти, изменяющей индивидуальную судьбу, а порой - и судьбы целых этносов. Такие понятия, как пассионарность, долг (по Селье “добровольно принятый на себя кодекс поведения”) и другие категории, сопрягающие биологию человека с его социальной историей, тесно связаны с ролью гипоталамуса в организме.

Есть все основания считать гипоталамус главным элементом лимбической системы, определяющим, что приятно и желанно, а что неприятно и отвратительно для индивидов, в их ощущениях и поведенческих реакциях. Именно здесь формируется аффективный компонент ощущений и реакций. Это оказывает гигантское влияние на влечения, предпочтения, ценностные установки.

Вблизи центров голода и жажды, в латеральных отделах гипоталамуса находится центр ярости (гнева), раздражение которого провоцирует агрессивную эмоционально-вегетативно-двигательную реакцию и сильнейший стресс.

Неподалёку от него, в перивентрикулярных ядрах имеется центр наказаний, раздражение которого провоцирует страх, неудовольствие, вызывает сильную боль и активную реакцию избегания, а при длительных воздействиях приводит к столь серьёзному истощающему стрессу, что он может окончиться гибелью животного. Этот гипоталамический центр тесно связан с аналогичными образованиями в сером веществе, окружающем сильвиев водопровод среднего мозга, в амигдале и гиппокампе, ведающем некоторыми функциями памяти и обучения. Электростимуляция медиальных и латеральных ядер амигдалы и вентрального гиппокампа усиливает стрессорный ответ (Р.Дж. Френкель и соавт, 1978; Дж. Мэйсон, 1959). Центр наказаний передаёт активирующие воздействия в центр ярости, что делает возможной активную внешнюю ответную реакцию животного, оборону и избегание. Стресс, провоцируемый раздражением центра наказаний, носит особенно сильный и патогенный характер, легко приводит к дистрессу и патологическим изменениям во внутренних органах по типу “истощения” или “болезней адаптации” Селье, как раз в том случае, если ответная внешняя двигательно-эмоциональная реакция, координируемая центром гнева почему-либо оказывается невозможной или ограниченной (Ф.З. Меерсон, 1986). Это не просто общебихевиористские соображения, продиктованные наблюдениями за индивидами, страдающими от неотреагированных эмоций (Г.Ф.Ланг, 1950). Существуют данные количественных измерений уровня активации вегетативных функций и степени повреждения внутренних органов у животных, подвергнутых экспериментам, основанным на специальной модели стресса - болевом воздействии в условиях полной иммобилизации. При этом не происходит реализации реакции ярости, и нет должного выделения эндогенных опиоидов, с их противоболевой и антистрессорной восстановительной активностью, а разрушительный потенциал стресса обращается вовнутрь. Мобилизация вегетативных функций носит чрезмерный и длительный характер. Описанная ситуация носит в поведенческой физиологии наименование “выдержки”. Именно выдержка, то есть стимуляция центра наказаний при торможении реакции ярости, даёт наиболее сильный и патогенный стресс. Патогенность стресса, вызванного стимуляцией этой области гипоталамуса, еще более усиливается, если стресс сопровождается продлённой стадией тревоги. Дополнительными экспериментальными воздействиями, усиливающими стресс, являются “введение сигналов, заранее уведомляющих о неизбежном болевом ударе, нанесение ударов через случайные, не слишком короткие промежутки времени” (Ф.З. Меерсон, 1986).

Данная экспериментальная ситуация, очевидно, воспроизводится и в реальной жизни при социальном торможении у человека потребности реализовать оборонительную реакцию или при введении запрета на её осуществление. Это приводит к тому, что наиболее патогенные ситуации создает социальный стресс безысходности и зависимость индивида от источника стресса. Мудрые японские психологи, стараясь профилактировать подобные ситуации на производстве, украсили оффисы и заводы куклами-чучелами начальства, принимающими на себя удары разъярённых подчиненных. Некоторые представления педагогов-сторонников телесных наказаний также должны быть соотнесены с вышеприведёнными медицинскими фактами.

Основной центр удовольствий (или награды, удовлетворения) находится тоже в гипоталамусе, по ходу центрального пучка нервных волокон в вентромедиальных и латеральных ядрах и представлен норадренергическими нейронами. Он успокаивает стресс. Имея возможность осуществлять самостимуляцию этого центра, животные испытывают к этому непреодолимое влечение и предпочитают такое самоудовлетворение пищевым, половым и любым другим способам получения удовольствий. Такая обсессивная модель поведения напоминает действия фанатиков и наркоманов. Центр удовольствий тесно связан с центрами насыщения и полового влечения, но не только с ними.

Замечательной особенностью этого центра является его тесная связь и даже анатомическое перекрытие с центром гнева. Умеренная стимуляция центров ярости может сопровождаться положительным аффективным компонентом (А. Гайтон, 1994). Очевидно, это необходимо для нейросекреторного и вегетативного обеспечения защитного эффекта эмоциональной разрядки при угрозе дистресса. Но не это ли делает некоторых индивидов гневливыми и даже садистичными? По данным Б.С. Эйгелмэна и П.Коттона (1993), хронический стресс изменяет нейрохимические характеристики промежуточного мозга крыс, стойко повышая у них внутригипоталамическую активность тирозингидроксилазы и понижая содержание b-адренорецепторов в мозге. Это коррелирует с агрессивным поведением. Предполагается, что агрессия позволяет крысам задействовать антистрессорные механизмы и адаптироваться к хроническому стрессу. Данная доктрина, трактующая агрессивное поведение как биологически рациональное для определённых ситуаций, получила наименование “нейрокальвинизм”. К. Лоренц обосновал эволюционную целесообразность механизмов агрессии в классической работе “Так называемое зло: о природе агрессии” (1963) тем, что эта форма поведения способствует установлению социально-ирархических, территориальных и брачных связей у животных. Дополнительные центры наград находятся в амигдале, перегородке, зрительном бугре, подкорковых ядрах и покрышке среднего мозга. Электростимуляция латеральной части базального ядра миндалевидного комплекса и его кортикомедиальных ядер (И. Ишихара и соавт., 1965), а также дорзальной части покрышки среднего мозга (А. Эндроши, К. Лисяк, 1963) успокаивает стрессорный ответ. Стимуляция базальных ядер амигдалы его активирует. Ядра гиппокампа оказывают антистрессорное действие (А.А. Филаретов, 1976). Предполагается, что через миндалевидный комплекс обонятельные стимулы, которые передаются туда наиболее прямым путём, могут включать механизмы стресса, что чрезвычайно важно у млекопитающих, обладающих развитым обонянием. Стресс в ответ на обонятельные стимулы - важный регулятор поведения млекопитающих[28]. Так, самцы мышей выделяют с мочой половой феромон, провоцирующий сексуальное поведение у самок (эффект Уайтена). У самцов, занимающих низшие ступени в иерархии, этот эффект подавляется. С. Бернетт и соавторы установили, что феромоны самок активируют у крыс агрессивность и стрессовые механизмы у самцов (1968). Таким образом, стрессы, связанные с половой жизнью могут провоцироваться с участием обонятельных стимулов и амигдало-гипоталамических связей. В свою очередь, гиппокамп представляет обязательную станцию переключения для всех сенсоных проекций новой коры, за исключением обонятельной, что дает ему возможность управлять стрессорными реакциями в ответ на самые различные сенсорные раздражители, например зрительные и слуховые (У. Наута, М. Фейртаг, 1984).

Интересно, что при единоборстве позитивных и негативных стимулов и, следовательно, центров удовлетворения и неудовольствия у экспериментальных животных побеждает, неизменно, последний, стрессогенные влияния которого, вообще говоря, влияют на поведение сильнее, чем антистрессорное действие центра наград (А. Гайтон, 1989). Очень важно, что повторные воздействия стрессора вызывают десенсибилизацию и привыкание к нему, по мере превращения стрессора в рутинный фактор он вызывает все более слабый стресс и все менее значительный кортикальный электрофизиологический ответ. Однако, если стрессор действует с подкреплением путём стимуляции центра наград или центра наказаний, то затухания ответа не происходит. В связи с этим, стресс стимулирует память, особенно кратковременную. По некоторым данным, АКТГи вазопрессин (как показано ниже, гормоны стресса) даже являются в гиппокампе и других отделах ЦНСнейротрансмиттерами центров памяти. Эти данные указывают на важную роль стресса и связанных с ним гипоталамических изменений в подкреплении и обучении.

Стресс возможен при декортикации и последовательном удалении подкорковых отделов мозга у собак вниз, вплоть до гипоталамуса. (Дж.Л. Стори и соавт., 1959). Это свидетельствует о ключевой роли подбугорья в его провокации и о существовании путей стрессорной активации подбугорья, альтернативных нисходящим нервным влияниям. Данные Р.Эгдаля (1961) о наличии нейрогормонов продолговатого мозга, стимулирующих гипофизарную секрецию АКТГпри удалённом гипоталамусе, не подтверждены.

Рефлексы с хеморецепторов каротидных и аортальных телец (К. Хейманс, 1939) могут провоцировать стресс (В.Е. Рыженков, 1959). Но даже полная деафферентация гипоталамуса не исключает возможности стресса в ответ на ряд стимулов. При этом стресс в ответ на гипоксию, гипогликемию, эндотоксины, гистамин, антигенную стимуляцию, серотонин - воспроизводится в неизменном виде, а стрессорные ответы на перегревание, эфирный наркоз, введение больших доз формалина сохраняются частично. Следовательно, имеется прямая гуморальная чувствительность стрессогенных центров подбугорья к этим сигналам (Т. Сузуки, 1983). Роль гипоталамических гуморальных факторов в запуске стресса и контроле продукции аденогипофизарных гормонов была впервые заподозрена на основании классического эксперимента Дж. Харриса и Д. Джекобсона, показавших, что аденогипофиз сохраняет свои гормонообразующие функции после пересечения его ножки и подсадки аутотрансплантата в срединное возвышение, при условии восстановления его портального кровоснабжения (1950).

Нейрохимические аспекты регуляторных функций подбугорья можно вкратце охарактеризовать следующим образом.

Гипоталамические нейросекреторные клетки человека выделяют следующие основные группы биорегуляторов:

n Либерины (то есть нейроэндокринные стимуляторы продукции гипофизарных пептидов с идентифицированной структурой) и рилизинг-факторы (стимуляторы продукции гипофизарных гормонов с точно не установленным строением). Либерины (как и статины, см. ниже) выделяются мелкоклеточными частями ПВЯи СОЯи отдельными мелкоклеточными ядрами подбугорья. К либеринам относятся тиролиберин, одновременно являющийся и слабым пролактолиберином (трипептид), люлиберин (декапептид, являющийся одновременно и фоллиберином, то есть общим гонадолиберином), соматолиберин (44 аминокислоты) и, ключевой либерин стресса - кортиколиберин. Существование последнего было впервые постулировано на основании экспериментов А. Эндроши (1956) и Т. Сузуки (1960) по усилению продукции глюкокортикоидов при электростимуляции у крыс и собак вентральной части заднего гипоталамуса. До 1981 г. кортикотропин-стимулирующая активность оценивалась только по данным биологического тестирования и, как ясно сейчас, представляла собой совокупный эффект не менее, чем четырёх разных пептидов. Но У. Вейл и соавторы выделили истинный, иммунологически определяемый кортиколиберин, у которого оказалась 41 аминокислота. Кортиколиберин продуцируется, в основном, мелкоклеточной частью ПВЯ, но имеются кортиколиберинэргические нейроны СОЯ, перивентрикулярного, дорсо-медиального и септопреоптических ядер, включая локализованные в центрах гнева и наказаний.

Неохарактеризованный пептид, стимулирующий продукцию меланоцитстимулирующего гормона МСГименуют МСГ-РФ(рилизинг фактор).

n Статины (пептиды с установленной химической структурой, нейроэндокринным путём тормозящие продукцию гипофизарных гормонов) и ингибитинг-факторы (аналогичные пептиды, структура которых не расшифрована). В эту группу входит соматостатин, являющийся одновременно и тиростатином (14 или 28 аминокислот). Этот нейропептид ингибирует множество различных функций и иногда именуется пангибином. В контексте темы стресса важно отметить, что этот пептид, выделяемый, в основном, клетками ростральной части перивентрикулярного ядра, может проявлять и кортикостатиновую активность. Возможно, существует пептидный пролактостатин (56 аминокислот). Последний считается карбокси-концевым производным предшественника гонадолиберина и освобождается вместе с ним. Структура трипептида МСГ-ИФмеланостатина представляет собой С-концевую последовательность окситоцина (пролиллейцилглицинамид). Принципиально важно, что статины (как и либерины) могут действовать не только нейроэндокринным трансгипофизарным путём, но также через спинномозговую жидкость и системный кровоток (тиролиберин, соматостатин, КРФ), паракринно - в пределах гипоталамуса и как нейротрансмиттеры в пептидэргических синапсах самой ЦНС. Характерно, что двойную либерин-статиновую регуляцию имеют, по всей вероятности, как раз те гипофизарные гормоны, которые не адресованы конкретным периферическим эндокринным железам - СТГ, пролактин и МСГ. В отношении других тропных гормонов роль ингибирующего сигнала могут эффективно выполнять обратные влияния через концентрации гормонов периферических желез.

· Нонапептиды (аргинил- и лизил- вазопрессин и окситоцин). Это первые нейрогормоны, обнаруженные в гипоталамусе и наиболее количественно значимые продукты его нейросекреции (В. ДюВиньо, 1955). Кроме нейроэндокриного системного эффекта, они оказывают трансгипофизарное действие, а также могут быть пептидэргическими нейротрансмиттерами и паракринными регуляторами в ЦНС. Нонапептидэргическими у человека являются крупноклеточные части паравентрикулярного (ПВЯ) и супраоптического (СОЯ) ядер гипоталамуса, а также преоптическое ядро. Вазопрессин является важным стимулятором секреции АКТГпри стрессе и, также как и кортиколиберин, освобождается в портальную систему гипофиза. Его секреция, как и КРФ, подвержена ингибирующему действию кортикостероидов (С.М. МакКенн, 1980). Вазопрессин обладает митогенным действием на клетки клубочковой зоны коры надпочечников. Другой нонапептид, окситоцин проявляет слабый кортиколибериноподобный эффект. Нонапептиды используют иные, чем КРФ, рецепторы и пострецепторные посредники в клетках аденогипофиза и влияют не столько на синтез, сколько на освобождение АКТГ, поэтому эффекты КРФ и октапептидов при стрессе суммируются.

n Моноамины, среди которых важнейшее место занимает дофамин, выполняющий функцию ингибитора секреции пролактина и называемый также условно “пролактостатином”. Его эффект намного сильнее влияет на функции пролактин-синтезирующих клеток аденогипофиза, чем действие всех идентифицированных и предполагаемых пептидных стимуляторов пролактиногенеза. Поэтому при пересечении ножки гипофиза угнетается продукция всех гормонов аденогипофиза (вторичный пангипопитуитаризм), кроме пролактина, синтез которого, наоборот, растормаживается. Дофаминэргические клетки находятся в переднем перивентрикулярном и аркуатном ядрах. Остальные моноамины подбугорья действуют как нейромедиаторы и представлены серотонином (вентромедиальные ядра), адреналином и норадреналином, гистамином. Из эпифиза сюда может транспортироваться таницитами мелатонин. Обильно представлены в подбугорье и нейроны, синтезирующие g-аминомасляную кислоту. В отношении стресса, усиливающие выделение кортиколиберина и вазопрессина холинергические и серотонинергические системы являются стимуляторами (последние расположены в ядрах шва и действуют через холинергический вставочный нейрон). Адреналин также стимулирует выделение КРФ, а гистамин - вазопрессина. Большинство исследований свидетельствует об ингибировании механизмов стресса в гипоталамусе дофамином (дофаминергические нейроны сосредоточены в чёрной субстанции, вентральной покрышке, полосатом теле и в самом гипоталамусе). Но имеются и косвенные данные о трансгипоталамической стимуляции стресса дофаминергическими системами ядер шва. В то же время, g-аминомасляная кислота, мелатонин и, особенно, норадреналин нейронов центра удовольствия, явно служат ингибиторами запуска стресса в гипоталамусе. Мелатонин и серотонин ответственны за циркадный ритм секреции КРФ.

n Эндогенные опиоиды представляют особую группу широко распространённых нейропептидов антистрессорного действия (Дж. Хьюз, Х. Костерлиц, 1975). Они вырабатываются и гипоталамусом, причём подбугорье, наряду с Nucleus tractus solitarii в продолговатом мозге, представляет собой уникальное место образования опиоидных пептидов всех трёх семейств - проопиомеланокортинового, проэнкефалинового и продинорфин-неоэндорфинового (см. ниже). Опиоиды могут действовать нейроэндокринным путём (выделяясь в кровь и в цереброспинальную жидкость), а также как пептидные синаптические медиаторы и паракринные регуляторы, в самой ЦНС. Главный опиоид гипоталамуса - это b-эндорфин. В механизмах завершения стресса гипоталамические и иные опиоиды играют важную роль (см. ниже). Динорфин и b-эндорфин являются сильными ингибиторами секреции КРФи, возможно, вазопрессина (Р.А. Норт, Дж.Т. Уильямс, 1983).

n Гипоталамус вырабатывает многие другие нейропептиды, широко представленные во всех его ядрах, а также по всему организму, в клетках диффузной нейроэндокринной системы (апудоцитах), в частности, производимые энтериновой системой желудочно-кишечного тракта, секреторными кардиомиоцитами, юкстагломерулярным комплексом почек, островками Лангерганса и иными рассеянными в организме элементами смешанного происхождения. Эти нейропептиды, часто, очень важны для гипоталамической вегетативных функций, но действуют не через кровоток, как либерины или статины, а паракринно на соседние центры подбугорья, или в режиме синаптических пептидных нейротрансмиттеров в гипоталамусе и других отделах ЦНС. Главными среди них являются регуляторы, представленные в таблице 30.:

Таблица 30. Гипоталамические нейропептиды и их эффекты в пределах ЦНС.

В последнее время в гипоталамусе обнаружена продукция глюкагона, инсулина и экспрессия гена проопиомеланокортина. В связи с этим, полагают, что его аркуатное ядро способно вырабатывать собственные, паракринно и нейромедиаторно действующие АКТГи a-МСГ.

· Через сосудистый орган концевой пластинки и нейрогемальные образования нейрогипофиза, обладающие фенестрированными капиллярами и лишённые гематоэнцефалического барьера, в гипоталамус могут проникать цитокины. Кроме того, цитокины образует астроглия самого гипоталамуса и прилегающих образований. ИЛ-1 и ИЛ-6, ФНО, интерфероны могут оказывать и КРФ-подобное и АКТГ-подобное действие, а также увеличивать продукцию КРФ (Д. Хили и соавт., 1982). Всё это говорит о воможности цитокиновой стимуляции механизмов стресса на различном уровне, в том числе - через гипоталамус при иммунных ответах, бактериемии, септических синдромах, лихорадке.

Итак, при стрессе (рис. 100) гипоталамус, активируемый как гуморальными факторами (гипоксия, гипогликемия, интерлейкины), достигающими его через нейрогемальные структуры, так и нервными холинергическими и серотонинергическими влияниями, исходящими от лимбической системы и других отделов ЦНС, уже в начале стадии тревоги увеличивает выработку КРФ(в основном, в дорзомедиальной мелкоклеточной части паравентрикулярного ядра) и нонапептидов (в крупноклеточной части супраоптического и паравентрикулярного ядер). Эти регуляторы, а также, в какой-то степени, потенцирующие эффект КРФ ангиотензины II и III, ВИПи гистидин-изолейцинсодержащий полипептид (PHI), попадая в аденогипофиз путём нейросекреции, через местную портальную систему, влияют на работу эндокринной части нижнего мозгового придатка (А.Бродиш, 1979). КРФ и короткий гептапептид из состава АКТГстимулируют центры страха и тревоги в лимбической системе, что создаёт характерный эмоциональный фон начальной стадии стресса. Действуя, как нейротрансмиттер в ЦНС и поступая в цереброспинальную жидкость, а из неё - через сосудистый орган концевой пластинки и его венулы - в системный кровоток, КРФ вызывает анорексию, подавляет пищевое и питьевое поведение и усиливает двигательную активность. Его системные эффекты включают активацию симпатоадреналовой системы, гипертензию, гиперглюкагонемию. Системный КРФ, в основном, секретируется вне мозга - в ЖКТ, поджелудочной железе, мозговом веществе надпочечников и имеет специальный белок-переносчик.

Кортикостероиды и, в меньшей степени, АКТГспособны оказывать обратное тормозное влияние на продукцию стимуляторов адренокортикотропной функции гипофиза в гипоталамусе. Их влияние известно как длинная (кортикостероидная) и короткая (АКТГ-зависимая) петли обратной связи. Мишенью этих регуляторных влияний в гипоталамусе является паравентрикулярное ядро, реагирующее изменениями в продукции КРФи вазопрессина даже на физиологические колебания уровня кортикоидов и АКТГ. Аналогичные компенсирующие влияния на уровне гипофиза также существуют, но вступают в действие при более значительных отклонениях уровня кортикостероидов.

Дата добавления: 2015-05-19 | Просмотры: 1152 | Нарушение авторских прав