АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Проблема физиологического выхода из стресса и эндогенные опиоиды

По современным представлениям, характер выхода из стресса альтернативен и определяется продолжительностью и силой стрессорного стимула и генетическими особенностями стресс-лимитирующих систем индивида. Большое значение имеет исход стресса в контексте индивидуальной системы приоритетов и ценностей, поскольку от этого зависит уровень функционирования стресс-лимитирующих механизмов. Среди них центральное место занимают эндогенные опиаты.

Опий, приготавливаемый из млечного сока мака Papaver somniferum, известен тысячелетия. В 19-м столетии из него были выделены действующие начала - алкалоиды морфин (Сертюрнер, 1817) и 3-метил-оксиморфин (кодеин). Сотни миллионов пациентов получили облегчение и были спасены благодаря лекарственному применению опиатов. Но сотни миллионов людей во всём мире являются опиатными наркоманами. Социальным отзвуком этого были в истории цивилизации такие глобальные события, как опиумные войны и создание мегаполисов типа Гонконга. В 20-м веке морфин был структурирован (Р. Робинсон, 1947).

В наше время к растительным опиоидам прибавились многочисленные полусинтетические (среди которых особенно большой социальной значимостью обладает полученный Ф. Хоффманном в 1898 г. диацетилморфин, известный как героин) и синтетические агенты (бупренорфин, метадон, пентазоцин и др.).

В 1965-1966 гг. выяснилось, что ультрамикромалые количества опиатов, вводимых топически в некоторые отделы ЦНС(перивентрикулярное ядро и серое вещество вокруг сильвиева водопровода) вызывают необычайно сильную и длительную анальгезию (Беккет, Кэйси и Портогезе).

Опыты по изучению связывания меченого морфина с нейрональными мембранами, выделенными из разных отделов мозга, имеющих отношение к стрессу, боли и эмоциям, показали, что в ЦНСимеются высокоаффинные морфиновые рецепторы (С. Снайдер,К. Перт,Э. Саймон, 1973).

Но неужели эволюция или творец хотели, чтобы человек курил опий? Шведский фармаколог Л. Терениус, один из первооткрывателей опиоидных рецепторов, высказал идею, что если в ЦНСсуществуют специализированные высокоаффинные участки связывания морфина, то должны быть и его естественные эндогенные регуляторные аналоги. Первым доказательством послужила блокада электроанальгезии и усиление боли налоксоном, конкурентным антагонистом морфиновых рецепторов, достигнутые Джекобом и соавторами (1974).

Всё это привело поставило вопрос об эндогенных естественных лигандах морфиновых рецепторов. Вскоре такие естественные опиаты были найдены. Это были пентапептиды лей-энкефалин и мет-энкефалин, обнаруженные шотландскими биохимиками Х. Костерлицем и Дж. Хьюзом в мозге (1975). Позже стало известно и о других естественных опиатах организма. Наличие энкефалиновой последовательности в b-липотропине гипофиза привлекло внимание к поискам гипофизарных опиатов, и Ч.Х. Ли и соавторы (1976) обнаружили b-эндорфин.

В настоящее время эндогенные опиоидные нейропептиды делят (С.Дж. Уотсон, 1985) на три семейства: проэнкефалиновое, проопиомеланокортиновое и продинорфиновое, по названиям трёх полипептидных предшественников.

¨ Проопиомеланокортин (ПОМК) уже рассматривался выше, при обсуждении роли гипофиза в стрессе (с. 511-513). Напомним, что он содержит полные последовательности g-меланоцитстимулирующего гормона (g-МСГ), АКТГ(в структуре которого могут быть выделены a-МСГ и CLIPили кортикотропиноподобный промежуточный полипептид), b-липотропина (b-ЛПГ, из которого могут процессироваться последовательно g-липотропин и его фрагмент - b-МСГ), b-эндорфина (аминокислотные остатки 61-91), a-эндорфина (61-76) и g-эндорфина (61-77), а также N-концевой митогенный для клубочковой зоны гликопептид из 76 аминокислот. Кроме того, участок проопиомеланокортина между АКТГ и b-эндорфином гомологичен a-интерферону, а участок b-ЛПГ идентичен мет-энкефалину, который, впрочем, синтезируется из иного собственного предшественника. Из всего этого созвездия биорегуляторов проопиомеланокортиновой группы наибольшее физиологическое значение имеет, в качестве эндогенного опиата, b-эндорфин.

¨ Проэнкефалин представляет собой, кроме служебных последовательностей, повторённую 7 раз опиоидную цепочку аминокислот, включающую 1 полную молекулу лей-энкефалина и 6 полных молекул мет-энкефалина, которые из него и возникают.

¨ Продинорфин имеет три опиоидных участка, дающие при посттрансляционном протеолизе динорфин А (17 аминокислот), динорфин В (13 аминокислот), известный как составная часть так называемого лей-морфина, а также a- и b-неоэндорфин.

Все естественные человеческие, животные и растительные опиоиды содержат ключевую тетрапептидную последовательность тирозин-глицин-глицин-фенилаланин, которая и составляет основу их эффективности. Последовательность эта найдена эволюцией давно, поэтому разнообразие животных и растительных опиоидов не исчерпывается этими нейропептидами. У зимнеспящих животных обнаружен дерморфин. По некоторым данным, его продукция активизируется, когда они впадают в спячку. Так что, знакомый нам с детства образ медведя, с наслаждением сосущего лапу, весьма близок к проблемам физиологии опиоидной регуляции. Введение дерморфина ежу, который в норме не спит зимой, пробуждает у него этот древний стереотип реактивности (Т.Н. Соллертинская и соавт., 1993).

В грудном молоке у животных и человека содержится казморфин (Д.Шамс, Г.Карг, 1984), всасываемый в кишечнике новорожденного и оказывающий протективное действие в период преодоления неблагоприятных последствий родового стресса и ранней неонатальной адаптации (см. ниже), а также участвующий в позитивном подкреплении и импринтинге стереотипов, создающихся во взаимоотношениях матери и младенца при физиологическом грудном вскармливании. Опиоидный аналог андамин обнаружен даже в шоколаде (Х. Эмрих, 1998), что оправдывает связь между стрессами и тягой к сладкому, отраженную в словенской народной поговорке: “Любит сладости как солдат”.

Опиоиды вырабатываются во многих отделах ЦНСи за её пределами - в хромаффинной ткани и мозговом веществе надпочечников, диффузных эндокриноцитах желудочно-кишечного тракта и бронхов и даже в Т-лимфоцитах (Дж. Э. Блэлок, 1984). Основная концепция иммунонейроэндокринологии постулирует, что между ЦНС и иммунной системой имеется взаимосвязь через регуляторное действие нейропептидов и цитокинов, а её нарушения ведут к нейроэндокринным расстройствам иммунитета и иммуногенным нарушениям психоэмоциональной сферы (Х. Беседовский и соавт, 1983, Ф. Беркенбош, 1989, А.С. Шевелев, 1991). В связи с этим, крайне важно, что “стартёр стресса” - КРФстимулирует лимфоцитарную продукцию эндорфинов. Не исключено, что от правильного иммуно-нейроэндокринного взаимодействия зависит исход стресса и ограничение повреждающего потенциала воспаления и иммунного ответа. (А.Кавелаарс и соавт., 1990). Эндогенные опиаты действуют как тормозные нейротрансмиттеры, паракринные регуляторы и гормоны. Ко-трансмиттерный эффект, присущий опиоидным нейропептидам, заключается в том, что они освобождаются в безимпульсном режиме теми же нервными терминалями, которые, в ответ на электрический потенциал действия секретируют в синапсы нейромедиаторы.

В различных тканях процессинг полипротеинов, из которых получаются опиоиды, отличается. К тому же, они подвергаются в тканях-источниках и тканях-мишенях посттрансляционным модификациям: амидированию, ацетилированию, сульфатированию и фосфорилированию, а это может очень сильно менять их активность. Так, ацетилированный b-эндорфин на три порядка уменьшает свою морфиноподобную активность.

В ЦНСвыработка этих субстанций характеризуется следующими особенностями.

Проопиомеланокортиновые пептиды формируются более всего нейронами гипоталамуса и nucleus tractus solitarii, а также клетками аденогипофиза. Эндорфинэргические терминали имеются в этих же структурах, а также в таламусе, сером веществе вокруг сильвиева водопровода, nucleus accumbens и ядрах перегородки. Часть их образует аксо-вентрикулярные контакты (см. ниже раздел “Боль и её роль” о трансвентрикулярном действии опиоидов).

За пределами ЦНСдоказана продукция дериватов ПОМКв лимфоцитах и диффузных эндокринных клетках островков Лангерганса, бронхов и двенадцатиперстной кишки.

Энкефалинэргические нейроны присутствуют, практически, во всех отделах ЦНС, особенно, коре больших полушарий, перивентрикулярных ядрах, сером веществе вокруг водопровода Сильвия, гелеподобном веществе задних рогов спинного мозга, миндалевидном комплексе, гипоталамусе. В гипофизе нет продуцентов энкефалинов. Зато за пределами ЦНС много энкефалинов образует мозговое вещество надпочечника и хромаффинная ткань. При феохромоцитомах возможны даже так называемые “вагальные кризы” истинным патогенетическим механизмом которых служит гиперэнкефалинемия. В нейронах, иннервирующих продольные мышцы ЖКТ, концентрация энкефалинов выше. чем в ЦНС.

Энкефалиновые терминали оканчиваются на серотонинергических нейронах большого ядра шва, в окружности сильвиева водопровода, таламусе, хвостатом ядре и putamen, миндалевидном комплексе, нейрогипофизе и на болевых афферентах задних рогов спинного мозга, а также в nucleus tractus solitarii. Энкефалин секретируется в спинномозговую жидкость. Ко-трансмиттерную функцию энкефалины выполняют в норадренэргических синапсах, а также в дофаминэргических и некоторых холинэргических.

Динорфинэргические нейроны имеются в ЦНСповсюду, но концентрируются больше всего в гипоталамусе, гиппокампе, среднем мозге и аденогипофизе, а их терминали оканчиваются в тех же структурах и в нейрогипофизе. Динорфин освобождается как ко-трансмиттер нонапептидэргическими вазопрессиновыми и окситоциновыми нейронами.

За пределами ЦНСего «изготовляют» хромаффиноциты надпочечников.

Таким образом, структурами, где представлены все три семейства эндогенных опиатов являются гипоталамо-гипофизарный нейросекреторный комплекс, лимбическая система, гиппокамп - то есть основные регуляторы стресса, а также компоненты дыхательного центра и участники сосудодвигательных реакций - nucleus tractus solitarii и nucleus parabrachialis. Все опиоиды секретируются и в цереброспинальный ликвор.

Эндогенные опиаты оказывают многообразное воздействие на обмен веществ и физиологические функции организма (М. Кретьен и соавт, 1981). Эти эффекты опосредуются через 5 видов опиатэргических рецепторов.

¨ Рецепторы m наиболее активно стимулируются мет-энкефалином, а из лекарств - морфином, но могут активироваться и динорфином. Обусловливают супраспинальную анальгезию, угнетение дыхания, особенно, при шоке, а также эйфорию и подавление тревоги и стресса. Этот вид рецепторов блокируется налоксоном.

¨ Рецепторы k - наиболее чувствительны к динорфину, но возбуждаются и энкефалинами, опосредуют спинальную анальгезию и миоз зрачков.

¨ Рецепторы d - регулируют настроение, стимулируются сильнее всего лей-энкефалином, имеют отношение к патогенезу мании (усиленная стимуляция) и депрессии (понижение активности).

¨ Рецепторы e - мишени b-эндорфина, провоцируют кататонию, шире представлены за пределами ЦНС, также блокируются налоксоном.

¨ Рецепторы s - связаны с психотомиметическими эффектами опиоидов, стимулируются пентазоцином.

Эндогенные опиоиды стимулируют аппетит и обусловливают в гипоталамусе. лимбической системе и миндалевидном комплексе формирование положительных эмоциональных коррелятов утоления голода. Динорфин представляет главный агент обратной связи в системе регуляции жажды. Предполагается, что дипсомания и алкоголизм опосредуются опиат-освобождающими эффектами у наклонных к этим аномалиям питьевого поведения индивидов. Анатомически, в этом заинтересованы субфорникальный орган и вазопрессинэргические нейроны. Эндогенные опиоиды вмешиваются в кардиореспираторную регуляцию. По данным болгарских патофизиологов, они обладают протективным эффектом при экспериментальном отёке лёгких, однако их сверхактивное выделение при шоке может угнетать вентиляцию настолько, что вызывает дыхательную недостаточность. Стрессорная активация сердечной деятельности понижается опиоидами, они способствуют гипотензии.

Опиоиды служат антифебрильными агентами, воздействуя на гипоталамус (Дж.Мейтес, 1980). Они вызывают гиподинамию, вплоть до кататонии при внутривенном и внутрицистернальном введении больших доз (анатомическим субстратом служит нигростриарная система). Влияние опиоидов на желудочно-кишечный тракт включает понижение секреции и переваривающей способности желудочного сока, моторика кишечника тоже тормозится, вплоть до запоров при больших концентрациях. Опиоиды стимулируют выделение глюкагона и тормозят освобождение инсулина, соматостатина и панкреатического полипептида островками Лангерганса. Эндокринные эффекты опиоидов включают торможение выработки КРФ, вазопрессина, окситоцина, глюкокортикоидов и катехоламинов. Ингибируются опиатами также гонадотропная секреция гипоталамо-гипофизарного комплекса (что лежит в основе аменорреи и ановуляторных циклов у морфиновых наркоманок) и продукция ТТГ. В то же время, известно усиление выработки СТГи пролактина под действием опиоидов. Отчасти через продукцию гормонов соматомаммотрофной группы, а отчасти - непосредственно, опиаты усиливают выработку антител, функцию цитотоксических лимфоцитов и препятствуют другим проявлениям стрессорного иммунодефицита. Стимулируется и продукция меланоцитостимулирующего гормона, оказывающего, по современным данным, некоторое антидепрессантное воздействие в пределах ЦНСчеловека. Сами опиаты не обладают прямым действием на когнитивные функции мозга, однако, они участвуют в создании мотивации при обучении. Как позитивные стимулы, например. сладкое, так и негативные (боль, стресс) сопровождаются у животных выделением эндорфинов и это обеспечивает эффективность дрессировки.

Важным доказательством роли эндогенных опиатов при стрессе служит блокада стрессорного анальгетического эффекта введением налоксона. Анальгетические потенции опиатов рассматриваются ниже специально. Общепризнано, что b-эндорфин секретируется при стрессе параллельно АКТГ. Концентрация его в крови по ходу стресса нарастает. Кроме того, при затяжном стрессе увеличивается периферический процессинг ПОМКс образованием опиатов и продукция энкефалинов и динорфина в мозговом веществе надпочечников. Ф.З.Меерсон и соавторы установили, что при затяжных и повторных стрессах введение b-эндорфина предупреждает стрессорные поражения сердечно-сосудистой системы и увеличивает выживаемость крыс при остром инфаркте миокарда (1986). Все эти данные позволяют однозначно заключить, что опиатэргические системы служат мощными стресс-лимитирующими агентами, ограничивают разрушительный потенциал стрессорной реакции, предупреждают дистресс и способствуют физиологическому выходу из острого стресса.

Опиатэргические системы не являются единственными стресс-лимитирующими механизмами. Ф.З.Меерсон (1986) указывает на значительную роль еще нескольких систем, ограничивающих повреждающий потенциал стресса.

¨ Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) является тормозным медиатором в стресс-ограничивающих системах гипоталамуса. Универсально тормозная по своему характеру, ГАМК представлена почти в 60% всех синапсов ЦНСи, в первую очередь, в гипоталамусе. Тракт между крупноклеточными ядрами гипоталамуса и корой является ГАМК-эргическим. Во многих случаях выделение ГАМК в ЦНС модулируется опиатами.

¨ Короткие стрессорные воздействия потенцируют активность каталазы и супероксиддисмутазы, ограничивающих усиливающееся в ходе стрессорной реакции перекисное окисление липидов, принимающее участие в стрессорном повреждении тканей.

¨ Система простагландинов служит мощным блокатором повреждающих эффектов избытка катехоламинов и глюкокортикоидов, особенно. ульцерогенного эффекта (Я. Каварада и соавт., 1975), а также гипертензии, ограничения диуреза и липолиза.. Катехоламины способствуют синтезу простагландинов.

Поскольку эндогенные опиоиды связаны с генерацией положительных эмоций и всех форм удовлетворения в ЦНС, становится понятной и биохимически обоснованной концепция Г.Селье о разумном эгоизме, как основе стресса без дистресса.

Поведенческие исследования показывают, что стресс наиболее патогенен для индивидов с низкой самооценкой, недовольных уровнем своих достижений (Г.Э. Вейсфельд, 1982). Быть объектом любви и выделять эндогенные опиаты, означает получить дополнительную защиту от дистресса и связанных с ним расстройств. Яркие по замыслу опыты Р.М. Нерема и соавторов на кроликах, содержавшихся на холестериновой диете, показали, что спаривание и семейная жизнь достоверно тормозят отложение липидов в их артериях (1980). Аналогичные эпидемиологические сведения существуют относительно здоровья одиночек и семейных.

Очевидно, активация в фазу выхода из стресс продукции опиатов, а затем и СТГ, пролактина, половых стероидов и инсулина, способна вызвать обратное, по отношению к острому стрессу перераспределение ресурсов в организме, что способствует профилактике дистресса и болезней нарушенной и перенапряжённой адаптации.

Психофизиология человека диктует единственный путь к стрессу без дистресса - быть любимым и удовлетворённым.

Индивиды с недостаточным потенциалом стресс-лимитирующих систем оказываются под повышенным риском болезней нарушенной адаптации.

Дата добавления: 2015-05-19 | Просмотры: 1369 | Нарушение авторских прав