АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Субстрат реактивности и эволюция ее интегративных механизмов

Хотя понятие «реактивность» принадлежит организму как целому, конкретные механизмы реактивности могут реализоваться, преимущественно, на каком-либо из структурно-функциональных подуровней. Поэтому субстрат реактивности может быть условно отнесен к какому-то уровню организации живой системы. Говорят о реактивности на молекулярном, субклеточном, клеточном, тканевом и органном уровне, выделяют организменные и даже популяционные формы реактивности.

На молекулярном уровне реактивности ключевое значение имеют комплементарные взаимодействия, основанные на однозначном структурном соответствии распознающих молекул.

Так, рецепторная субъединица аденилатциклазы специфически узнает пептидный биорегулятор и взаимодействует с ним по принципу «ключ-замок», что ведет к активации каталитической субъединицы этого фермента. Комплементарность проявляется во взаимодействиях ферментов и их субстратов, антигенов и антител, цис-регуляторных элементов хроматина и лигандов, изменяющих экспрессию генов.

В последнее время работами Дж. Блэлока и соавторов (1986-1990) показано, что взаимно комплементарные нити ДНКкодируют белковые молекулы, которые, в свою очередь, проявляют между собой структурное однозначное соответствие. Иными словами, гормоны и их рецепторы (например, рецептор АКТГи адренокортикотропин) кодируются, соответственно, смысловой и антисмысловой РНК, которые списаны с симметричных комплементарных кодирующих участков ДНК. Если этот принцип окажется универсальным, то придется признать, что распознающие молекулы закодированы в геноме «попарно симметрично» и каждому белку соответствует код его антибелка-визави или своего рода «аутоантитела».

В этом случае древнекитайскую пиктограмму, состоящую из взаимно комплементарных фигур «Инь» и «Ян» (рис.7) можно будет считать пророческим изображением смысловой структуры генома или принципа комплементарной реактивности. Показано, что антисмысловые РНКвозникают в актах транскрипции (Ж.-Ж. Тульме, 1986) и служат регуляторами, так как способны к комплементарному блокированию трансляции смысловых реплик[6].

Принцип комплементарности, с которым мы столкнулись уже при рассмотрении элементарного молекулярного уровня субстрата реактивности, носит сквозной характер и присутствует на всех уровнях организации живого.

Механизмы реактивности, свойственные ее субклеточному и клеточному уровням, подробно охарактеризованы в последующих разделах. (Патология сигнализации, Патология рецепции и т.д.). В данном общем разделе хотелось бы только подчеркнуть, что молекулярные, субклеточные и клеточные механизмы реактивности несут на себе печать индивидуальности в той же мере, в какой и ее высшие интегральные проявления. Реактивность различна для тех или иных молекул, органоидов и клеток, взятых от различных индивидов и из различных тканей. Фетальный гемоглобин и гемоглобин А по-разному связывают кислород. Митохондрии скелетных мышц предпочитают в качестве энергетических субстратов активные одноуглеродные фрагменты, полученные из глюкозы, а митохондрии кардиомиоцитов - фрагменты, полученные из жирных кислот. Тканевой и кровяной тромбопластин различаются по составу и механизмам образования. Макрофаги разных тканей, например, печеночные клетки Купфера и остеокласты, несмотря на общность происхождения, выглядят по-разному и т.п..

Следующими иерархическими уровнями субстрата реактивности являются тканевой и органный.

По мере дифференцировки, клетки оставляют в активно используемом программном аппарате только часть генетически унаследованных программ, остальные архивируются. Поэтому они отвечают на раздражения реакциями, свойственными данной ткани. Примером проявления тканевых механизмов реактивности может служить местный ответ васкуляризованных тканей на повреждение - воспаление (см. ниже специальный раздел).

С развитием органогенеза можно связать начало формирования системных ответов, так как каждый орган состоит из различных тканей.

Важной составляющей тканевого и органного субстрата реактивности является структурно-функциональный элемент органа (ткани).

Несмотря на различия названий (нефрон почек, печеночная долька - в печени, двигательная единица - в мышце и т.д..) структурно-функциональные единицы органов и тканей имеют общие черты строения. По А.М. Чернуху, микроциркуляторные сосудистые единицы типичного строения служат структурной осью, вокруг которой группируются соединительно-тканные элементы стромы органа, выполняющие опорную, трофическую и защитную функцию для элементов органной паренхимы. Структурно-функциональный элемент соединительной ткани Чернух назвал «гистионом». При любом повреждении органа в специализированные защитные функции вначале вовлекаются элементы стромы и, вполне возможно, что при небольших масштабах процесс этим и ограничивается, не вызывая существенного расстройства функций органной паренхимы. Именно этим, с точки зрения концепции А.М. Чернуха, можно объяснить наличие безжелтушных гепатитов, клиника которых представлена, в основном, симптомами стромальной защитной реакции. Значение этого оригинального подхода мы видим в том, что гистионы действительно служат первичной ареной защитно-приспособительных реакций, и такие патологические процессы, как воспаление, гиперемия, ишемия, стаз, тромбоз - развертываются именно в гистионах.

Дублирование деятельности множества структурно-функциональных единиц, составляющих орган, определяет надежность системы, даже если при гибели элементы и не могут регенерировать.

В здоровом организме, как указывают Адо и Новицкий, используется 20-25% нефронов, 12-15 % паренхиматозных элементов печени и т.д..

В связи с этим, функциональные пробы, оценивающие парциальные функции почек, порой не могут выявить нарушений у больных, значительный процент почечной паренхимы которых уже поражен нефросклерозом.

На уровне систем органов создается качественно иная интеграция механизмов реактивности - вокруг технологической задачи той или иной системы, при участии взаимодействий, описанных П.К. Анохиным (см. предыдущий раздел).

В основе деятельности каждой из систем, интегрирующих механизмы реактивности, будь то нервная, эндокринная или иммунная, лежит, опять-таки, комплементарное взаимодействие регулятора с рецепторно-дискриминаторной системой. Его сквозной характер не случаен: однозначное соответствие одной молекулы другой служит формой структурного отражения. А отражение - добиологическая основа реактивности. Комплементарные взаимодействия, вероятно, возникли раньше чем клетки. По крайней мере, известные нам доклеточные формы жизни - вирусы и прионы - способны к комплементарному взаимодействию с клетками. Прионы ведут себя, как некие комплементарные белковые сигналы, способные при попадании в клетку активировать древнейшие убиквитарные генетические программы, обеспечивающие воспроизводство этих агентов (С.Флемминг, 1983).

Если жизнь началась с прионов, что вполне вероятно, это означало бы, что комплементарное взаимодействие было решающим шагом в ее появлении.

По некоторым представлениям, первыми возникли рецепторные белки, скорее всего, выполнявшие поначалу роль репрессорных регуляторов клеточных процессов. Необходимость агента, снимающего ограничение, вызвала давление отбора и закрепление мутаций, приводящих к обеспечению сродства протогормонов и рецепторов. Появились белковые биорегуляторы, разнообразие которых в дальнейшем нарастало при относительном консерватизме рецепторов. Возможно, наоборот обстояло дело для стероидных гормонов: то есть разнообразие рецепторов нарастало при эволюционной стабильности регуляторов.

Иммуноглобулины, возникшие на основе гомологичных распознающих белков, представленных у организмов, не обладающих иммунной системой, оказались в состоянии обеспечить уникальное разнообразие регуляторных сигналов. Как уже отмечалось выше, реактивность может рассматриваться как дискретный набор реактонов (функциональных фенов). Функционирование каждой такой единицы обеспечивает индивиду преимущества в смысле воспроизводства и, в то же время имеет определенную цену. При малых интенсивностях использования того или иного реактона выигрыш растет быстрее платы за него, но при высоких - рост платы опережает прирост выигрыша, и это делает приспособление с помощью данного реактона опасным (вспомним определение болезни по Геккелю!) - и патогенным (подробнее см. А.Н. Горбань, Р.Г. Хлебопрос, 1988).

Но реактивность включает не только реактоны, а и функциональные устойчивые комбинации реактонов, создаваемые интегративным аппаратом (по терминологии К. Люкаса (1909) - включает способности и функциональное поведение, использующее их путем комбинации).

Новые реактоны в эволюции возникают намного реже, чем новые функциональные комбинации старых мозаичных блоков (А.М. Уголев, 1985). Р. Гиймен назвал это оппортунизмом эволюционного процесса или принципом «используй то, что под рукой» (1984). Иллюстрируя эти положения, перейдём от общих соображений к рассмотрению некоторых конкретных молекулярно-клеточных механизмов реактивности.

Тиротропный гормон обнаружен у бактерий, инсулин и его рецептор- у дрозофил, тропные гормоны – у простейших, а нейропептиды - у губок, не имеющих ЦНС. Морфин из мака имеет кодируемые сходными генами аналоги в диффузной эндокринной системе животных - эндорфины, энкефалины и динорфины (Дж.Хьюз, Х.Костерлиц, 1975, Э.Коста, М.Трабукки, 1978). Это же относится и к опиатным рецепторам (Л.Терениус, С.Снайдер, Э.Саймон, 1974). Вазопрессин у млекопитающих действует на собирательные трубки, а у амфибий - на клетки кожи (Ф.Ю. Йейтс, 1982). Биохимические элементы регуляторных систем эволюционируют как целое (Д. ЛеРуа, 1987).

Следовательно, эволюция реактивности использует путь нового поведенческого и интегративного комбинирования старых эволюционных находок, реактоны как эволюционные изобретения (термин Л.С. Берга) не пропадают, хотя и востребуются порой для иных функций.Эволюция выступает как множественные вариации на ограниченное число тем.

Ф. Ницше основал на этом принципе свой известный афоризм, так раздражающий некоторых исторических прогрессистов и оптимистов («Люди, проделав свой путь от червя к человеку, во многом остались червями»).

Филогенетически древнейший способ химической регуляции клеточной реактивности - аутокринный. Он может быть внутренним, когда одноклеточный организм вырабатывает химические регуляторы, действующие не выходя из клетки. Если биорегулятор выделяется и действует на саму вырабатывающую его клетку, говорят о наружной аутокринной регуляции. Аутокринные воздействия интерлейкина-2 - важный элемент кооперации клеток в иммунном ответе. Когда биорегуляторы секретируются вовне и действуют на другие клетки, проявляется механизм панокринный (см. рис. 8, по Г.Дж. Докрею и К.Р. Хопкинсу, 1982). При панокринной регуляции клетка выделяет биорегулятор в окружающее пространство в жидкую среду обитания или почву. Такой способ существует у одноклеточных и простых многоклеточных, например плесневые грибы и водоросли выделяют антибиотики, подавляя рост бактерий. Животный антибиотик лизоцим, присутствующий практически во всех секретах организма, может расцениваться, как наследие панокринной регуляции в реактивности организма. Юкстакринное воздействие предполагает, что липофильный биорегулятор остается в мембране клетки-источника и активируется контактом с клеткой-мишенью. (М. Спорн и соавт. 1992).

Следующим эволюционным шагом могло быть возникновение паракринной (термин Ф. Фейртера, 1938) регуляции у многоклеточных. При паракринном воздействии биорегулятор выделяется в области тесных клеточных контактов и влияет лишь на реакции ближайших соседей клетки, связанных с нею этими цитологическими структурами. В организме человека древняя паракринная регуляция сохраняется. Примером могут служить взаимоотношения основных клеточных элементов островка Лангерганса в поджелудочной железе. Три основных типа клеток - a, b, и d образуют гетероклеточные зоны и, помимо выделения своих биорегуляторов - глюкагона, инсулина и соматостатина - в системный кровоток, в качестве гормонов, используют их для локального воздействия друг на друга через тесные клеточные контакты как паракринные сигналы.

Как паракринные клеточные сигналы, инсулин и соматостатин ингибируют секрецию и пролиферацию a-клеток (рис.9).

По Ф. Унгару и А. Орчи (1973), нарушение этой паракринной регуляции является основным механизмом, вызывающим некоторые формы инсулино- независимого сахарного диабета, так как в этих случаях утрачиваются гетероклеточные контактные зоны и секреция глюкагона не ингибируется инсулином и соматостатином.

При появлении у паракринных клеток отростков, паракринная секреция может осуществляться через эти отростки, образующие примитивные синаптоподобные структуры на клетках, расположенных на некотором минимальном удалении от источника сигнала. Это - специализированная паракринная секреция. Примеры подобной регуляции сохраняются в работе диффузной эндокринной системы, клетки которой - апудоциты способны осуществлять сигнализацию в специализированном паракринном режиме.

Дальнейшее развитие этого типа сигнализации привело к удлинению отростков клеток, появлению аксонов и дендритов и формированию нейромедиаторного типа сигнализации, при котором биорегулятор действует топически, в пределах синаптической щели, куда он выделяется.

Альтернативное направление развития сигнализации у животных, обладающих циркуляцией жидкостей внутренней среды, обеспечило появление эндокринной регуляции, при которой сигнал выделяется в кровь или гемолимфу и действует на удалении от места продукции, не требуя проводника. Комбинированный нейроэндокринный способ, используемый, например, для секреции вазопрессина и окситоцина, предусматривает выделение биорегулятора в кровь после аксонального транспорта через аксовазальный синапс.

Многие регуляторы и их рецепторы существуют как ауто- и паракринные у низших животных и приобретают значение эндокринных и нейромедиаторных - у высших. При этом их гены и структура остаются совсем или почти неизменными. Меняются те интегральные комбинации, типовые синергии, в составе которых используется данный биорегулятор или реактон.

Цитокины, выделяемые иммунной системой, могут оказывать аутокринные, паракринные, а при условии попадания в системный кровоток - гормоноподобные эффекты.

Между проводниковой и беспроводниковой формами интеграции существует разделение функций, но нет непреодолимой стены.

Нервная регуляция доминирует в области сбора информации об окружающем

(хотя и здесь не является монополистом, вследствие сенсорной функции иммунной системы в отношении распознавания антигенных сигналов). Нервные механизмы играют важную роль в управлении движением и секрецией, в реализации быстрых стереотипных ответов на внешние стимулы. Нервная регуляция обладает пороговым характером (Г.П.Боудич). Это означает, что подпороговые стимулы не дают ответа, а при переходе порога реакция наступает сразу в полном или почти полном объеме. Беспроводниковая гуморальная форма регуляции доминирует при управлении обменом веществ, ростом и размножением клеток. Долговременные адаптивные реакции, в частности - трофические эффекты, немыслимы без гуморальных составляющих. Эндокринная регуляция часто следует беспороговому принципу. Это означает, что зависимость между интенсивностью сигнала и ответной гормональной реакцией охватывает большой диапазон и начинается с минимальных значений. В деятельности эндокринной системы существуют элементы стереотипии, но роль стереотипов не так велика, как в ответах, опосредованных нервной системой. Обе формы регуляции эффективно взаимодействуют. Нельзя обеспечить гомеорез такой сложной системы, как организм, не используя и пороговый «галетный переключатель» и беспороговый «потенциометр тонкой настройки». Известен расчет, который показывает, что если бы связи между гипоталамусом и нижним мозговым придатком осуществлялись только по проводниковому принципу (как на телеграфе), то толщина ножки гипофиза не позволила бы ей уместиться в черепе. Существование портальной системы, транспортирующей либерины и статины, делает аппарат коммуникации беспроводниковым (подобно радиосвязи) - и весьма компактным. Подробнее принципы коммуникации в гипоталамо-гипофизарном нейросекреторном аппарате рассматриваются ниже, в разделе, посвященном стрессу.

Долгое время осознанию единства иммунонейроэндокринной регуляции мешал «органный принцип» в эндокринологии, согласно которому бытовало упрощенное представление о гормональной регуляции, как уделе отдельных специализированных органов - «желез внутренней секреции» (Й. Мюллер, 1844). Учение о реактивности обогатилось пониманием того факта, что в организме нет монополии на химическую сигнализацию, когда была открыта дисперсная (диффузная) эндокринная система. Обобщая представления о гормонах желудочно-кишечного тракта, эту концепцию впервые создал Ф. Фейртер (1938). В 1975 г. после открытия диффузных эндокринных клеток в ЦНС, островках Лангерганса, сердце, бронхах, почках, эндокринных железах и других органах А. Дж. Э. Пирс создает концепцию APUD-системы и вводит понятие «апудоциты» - от английского «amine precursor uptake and decarboxylation», полагая, что пептидо- и аминопродуцирующие клетки имеют паранейрональное происхождение и расселяются по организму из эктодермы нервного гребня. Позже разнообразие обнаруживаемых диффузных эндокриноцитов возросло, и А.Эндрю доказала их смешанное происхождение, не только из нервного гребня, но и из эндодермы и мезодермы (1981). Концепция диффузной эндокринной системы подорвала классический принцип «одна клетка - один гормон», так как апудоциты оказались способны вырабатывать разные пептиды и даже амины и пептиды в пределах одной клетки.

По современным данным, деятельность трех интегративных систем тесно взаимосвязана. Установлено, что иммунная система, через посредство цитокинов и специфических аутоантител, может направленно регулировать функции нервной и эндокринной систем, и, наоборот - сами клетки иммунной системы регулируются гормонами и нейромедиаторами. Обнаружено, что тимус совмещает центральную роль в иммуногенезе и важные эндокринные функции, например, продукцию цинксодержащего гормона тимулина. (Дж. Миллер. 1961, Ж.-Ф. Бах 1989).

Открыто явление нейросекреции, когда одни и те же клетки являются и продуцентами гормонов и элементами нервных центров. Обнаружены нейромедиаторные функции ряда гормонов (пептидэргическая система по Дж.М. Поляку и С.Р. Блуму, 1977). Мозг не без оснований называют крупнейшей эндокринной железой, ибо он продуцирует нейропептиды энтериновой системы.

Даже в коре больших полушарий имеются клетки диффузной эндокринной системы, вырабатывающие нейропептидные гормоны, например, соматостатин. Я. Гавранкова и соавторы в 1978 г. сообщили о продукции головным мозгом инсулина.

Открыта структурно-функциональная схожесть ряда гормонов с интерферонами, цитокинами и/или антителами (Э.М.Смит, Дж.Э.Блэлок, 1981-1982). Установлено, что гормоны, нейротрансмиттеры и их рецепторы включаются вместе с антителами и антигенными рецепторами лимфоцитов в единую сеть идиотип-антиидиотипических взаимодействий, в которой сигналы нейроэндокринной природы могут копироваться в виде своих иммунологических образов. (Н. Ерне, Дж. Линдеманн,1974 -1984; см. ниже в разделе Патология сигнализации).

Синаптообразование в центральной нервной системе и кооперация клеток в иммунном ответе требуют участия белков, являющихся продуктами одного и того же гена, причём функциональные белки нейронов и лимфоцитов антигенно идентичны (М. Норкросс 1984).

Лимфоцитам присущи нейроэндокринные функции, в частности, способность выделять некоторые гипофизарные гормоны и их иммунологические копии. Иммунная система рассматривается как сенсорная, обеспечивающая чувство антигенности и обладающая памятью на иммунологические образы. (Дж.Э. Блэлок 1985). Ее продукты (аутоантитела и цитокины) влияют на гипоталамус и другие отделы ЦНС, вызывая изменения нейроэндокринного статуса, психики и поведения.

Исходя из этих и подобных данных, сформулирована концепция, по которой эти системы поддерживают в организме информационное равновесие, при необходимости, компенсируя и модулируя сигнальные воздействия друг друга. Стремясь отразить данный принцип, мы и поместили на обложку книги весы, имеющие три чаши.

Сформировались представления о том, что у животных имеется коммуникативно-регуляторный интегративный аппарат (КРИА), деятельность которого осуществляется двумя способами - проводниковым (при электрической передаче сигнала) и гуморальным (на основе транспорта биорегуляторов через биологические жидкости организма). Нервные клетки используют оба способа, а мезенхимальные и эпителиальные - последний.

Таким образом, в КРИАвключается не только нервная и эндокринная системы (Л.Г. Лейбсон 1984), но и иммунная (Х. Беседовский и соавт., 1989). Нарушения иммунонейроэндокринных взаимодействий - одно из самых быстро развивающихся направлений в современной патофизиологии (см. последующие разделы)[7]. Все это позволило А. Уайту и Р. Левину (1982) заключить, что «интеграция функций в организме в конечном итоге имеет химическую (гуморальную) природу.» Правда, существует наряду с этим и точка зрения В.П. Казначеева (1993), придающего ключевое значение в межклеточной интеграции физическим, в частности, оптическим сигналам, однако, эти представления еще не подкреплены достаточно экспериментами и клиническими фактами.

Дата добавления: 2015-05-19 | Просмотры: 1127 | Нарушение авторских прав