АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Фагоцитоз: его участники и неоднозначные последствия

Фагоцитоз - одно из самых блестящих открытий патофизиологии 19 века. И.И.Мечников описал фагоцитоз в 1883 году, как общебиологическое явление в жизнедеятельности одноклеточных и многоклеточных организмов, состоящее в поглощении клетками других клеток и твердых частиц. В настоящее время под фагоцитозом понимают захват клеткой путем рецепторного эндоцитоза при участии микрофиламентов объектов с диаметром более 1 мкм(Ц.Кон, 1983).

Таким образом, фагоцитоз - частный случай рецепторного эндоцитоза. Последний может проявляться и в иных формах: трансцитоза (см. выше), адсорбтивного и жидкофазного пиноцитоза (М.Фаркухар, 1983). Пиноцитоз не требует участия микрофиламентов, менее энергоемок и пригоден лишь для захвата меньших по размеру объектов.

У одноклеточных и низших многоклеточных фагоцитоз служит способом питания и защиты. С появлением в филогенезе мезодермы, функции защиты переходят к ее производным. У высших животных фагоцитоз - не только способ защиты против экзогенных агрессоров, но и один из механизмов устранения собственных состарившихся клеток и апоптотических телец в ходе запрограммированной клеточной гибели на протяжении морфогенеза. Фагоцитоз обеспечивает развитие преиммунного и иммунного ответов, устраняет из кровотока иммунные комплексы, предупреждая иммунокомплексные болезни, утилизует материал тромбов при тромболизисе и участвует в рассасывании рубцов, устранении микроэмболов и патологических продуктов обмена при тезаурисмозах. В ходе фагоцитоза его исполнителями реализуется сложный комплекс защитно-приспособительных механизмов, которые включают не только цитотоксическое или бактерицидное действие на объект фагоцитоза, но и секрецию медиаторов воспаления (экзоцитоз), активацию энергетического метаболизма фагоцита (дыхательная вспышка), процессинг антигенов и их представление лимфоцитам.

И.И.Мечников - один из немногих русских биологов, чьи выдающиеся работы были широко и по достоинству оценены во всем мире. Может быть поэтому, в отечественной литературе естественная гордость за Мечникова постепенно перешла в “гордость за фагоцитоз”, который порой стал выступать в учебниках, как абсолютно полезный процесс, воплощение защитности, стоящее вне всякой критики. За более чем 100 лет в научно-популярной литературе о защитном значении фагоцитоза было сказано очень много, в том числе и в жанре дифирамбов, пропетых неутомимым скромным труженикам-лейкоцитам, жертвующим жизнью во имя организма и занятым, по выражению Мечникова, “терапевтическим (пожалуй, профилактическим) пищеварением.”

Современная патология не считает ни один механизм защиты безупречным и однозначно полезным. В отношении фагоцитоза, первые сомнения в “чисто терапевтической роли фагоцитов” появились уже у современника Мечникова В.К. Высоковича (1885). Этот автор подробно описал персистирование живых инфекционных возбудителей внутри фагоцитов при незавершенном фагоцитозе и истолковал его, как проявление симбиотических взаимоотношений макрорганизма и микробов на определенной иммунологической основе.

В полном соответствии с основной идеей данной книги, мы должны напомнить о том, что персистирование микроорганизмов и вирусов внутри фагоцитов связано не со “слабостью фагоцитов”, а с биологическими особенностями микробов, например, наличием у них антилектинов, блокирующих слияние лизосом и фагосом. Это явление служит главным механизмом хронического и рецидивирующего течения инфекций, а также одним из возможных путей их генерализации. Это условие протекания гиперергических реакций замедленного типа по гранулёматозному варианту (см. ниже, раздел “Аллергия”). Данный феномен свойственен туберкулезу, сифилису, коклюшу, туляремии, сальмонеллезам, лейшманиозу, гоноррее, риккетсиозам, проказе, токсоплазмозу, листериозу, легионеллезу, малярии, кала-азару и многим вирусным болезням. Основной механизм гнойного расплавления тромба обеспечивается выходом жизнеспособных микробов из лейкоцитов, входящих в его состав (см. выше, раздел “Тромбоз”). Х.Х.Планельес установил (1953), что персистирующие в фагоцитах микробы менее доступны для других бактерицидных воздействий (комплемента, антибиотиков) или даже изолированы от них. Таким образом, природа фагоцитоза двойственна и его защитное действие не должно абсолютизироваться (И.В.Давыдовский, 1967).

Как обсуждалось выше, телеологическое отношение к фагоцитозу, как к чистой защите привело на долгие годы к забвению данных А.О.Ковалевского (1884) об аутофагоцитозе и положений самого И.И.Мечникова о физиологическом аутоиммунитете (1914). Однако, в настоящее время фагоцитоз вновь рассматривается, как процесс, используемый при элиминации собственных клеток организма и как фактор повреждения тканей при аутоиммунных болезнях.

Подчеркивая важную роль фагоцитов при воспалении, Мечников говорил: “Нет воспаления без фагоцитоза”. Патофизиология оценивает справедливость мечниковских слов, но это отнюдь не значит, что фагоцитоз не оказывает, наряду с саногенным, и патогенного действия.

Участники фагоцитоза - фагоциты. Мечников выделял макрофаги и микрофаги, впоследствии было установлено, что первые - это моноциты (А. Шиллинг, 1912) и их потомки, а к последним Мечников причислил гранулоциты. В то же время, он предполагал (и это было подтверждено его оппонентом Высоковичем), что фагоцитоз идет, преимущественно, в тканях, а не в крови. В 1924 г. Л. Ашофф представил подвижные и оседлые фагоцитирующие клетки и эндотелий как функционально единую ретикулоэндотелиальную систему. Позже, возможность прямого превращения кровяных моноцитов в макрофаги и гигантские эпителиоидные клетки была доказана в культурах клеток (М.Р. Льюис, 1925) и в организме человека (Г.Флори, Р.Эберт. 1939). Было обнаружено, что мононуклеарные фагоциты - это клетки, обладающие не только общей профессией, но и общим промоноцитарным происхождением. Таким образом, монобласты и промоноциты костного мозга, моноциты костного мозга и крови, разнообразные тканевые макрофаги - это династия клеток (А.Лессер, 1982). Эти факты привели к отказу от термина “ретикулоэндотелиальная система”, так как в данное понятие, по Ашоффу, включается и ряд клеток иного, чем макрофаги, происхождения, со слабой или не доказанной фагоцитарной активностью: эндотелиоциты, фибробласты, ретикулярные клетки. С 1972 года ВОЗрекомендовала заменить термин “ретикулоэндотелиальная система” на понятие “система мононуклеарных фагоцитов” (Ц.Кон и соавторы, 1972, А.Лессер, 1983). Однако, вышеописанные данные о совместном координированном участии фагоцитов и эндотелия в экспрессии адгезивных молекул и во взаимной ко-активации, а также проявление антигенпредставляющих возможностей эндотелиоцитов, заставляют признать, что Ашофф был весьма проницателен, сближая лейкоцитарные и сосудистые элементы ретикулоэндотелиальной системы, и, думается, его концепция будет вновь оценена.

Тем не менее, современные данные позволяют говорить о системе мононуклеарных фагоцитов (состав которой приведен выше) и о полиморфонуклеарных фагоцитах, представленных, в основном, нейтрофилами. Способность к фагоцитозу присуща также эозинофилам и базофилам, но для них этот вид деятельности не является основным. В фагоцитозе, определенно, могут участвовать и тромбоциты, причём эта их функция сильно стимулируется a-фетопротеином (Х.Кемона и соавт.,1990). По некоторым данным, фагоцитировать способны и пролимфоциты, но зрелые лимфоидные клетки фагоцитами не являются. По мнению Давыдовского, эпизодически фагоцитируют даже клетки, не относящиеся к системе крови, например, нервные и эпителиальные, не являющиеся профессиональными фагоцитами, но они, в отличие от профессионалов, неспособны к иммунному фагоцитозу.

Мононуклеарные фагоциты и гранулоциты имеют, в конечном счете, общее происхождение (см. рис. 70, с.305) от так называемых гранулоцитарно-моноцитарных колониеобразующих клеток-предшественников костного мозга (GM-CFU).

Эти клетки возникают под влиянием ИЛ-1 из более ранних предшественников (GEMM-CFU, дающих также начало другим нелимфоидным клеткам крови и мастоцитам).

Гранулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующий фактор (GM-CSF) стимулирует созревание GM-CFU по путям, ведущим как к нейтрофилам, так и к эозинофилам, либо к моноцитам. Далее, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF) действует избирательно на пролиферацию и дифференцировку будущих нейтрофилов (рис. 70). Очаги воспаления служат мощным источником этих цитокинов, которые вырабатываются, в основном, активированными макрофагами и гранулоцитами. Именно поэтому воспаление приводит к развитию нейтрофильного, либо моноцитарно-лимфоцитарного лейкоцитоза, в зависимости от преобладания различных цитокинов при ответе на разные флогогенные агенты. GM-CFU превращаются в нейтрофильные миелобласты, которые приобретают первичные азурофильные гранулы лизосомального происхождения, содержащие гидролазы, миелопероксидазу и катионные бактерицидные белки, включая дефензины (см. стр. 310-313), и превращаются в промиелоциты. Накапливая вторичные специфические гранулы, близкие к пероксисомам и богатые лактоферрином и молекулами клеточной адгезии (см. стр. 312-313, 334), НАДФ-зависимыми оксидазами и транскобаламином, промиелоциты становятся миелоцитами. Метамиелоциты, палочкоядерные и сегментоядерные нейтрофилы - последующие члены нейтрофильного ряда. Обычно, не менее 90% нейтрофилов находятся в костном мозге. Но под влиянием ИЛ-1, кахексина, упоминавшихся выше GM-CSF, С3е-фактора комплемента и других медиаторов воспаления, они выходят из костного мозга в периферическую кровь, причем прогрессирующие инфекционно-воспалительные процессы могут приводить ко все более активному рекрутированию в кровь не только зрелых, но и все более молодых нейтрофилов (сдвиги ядерной формулы нейтрофилов влево - по А.Шиллингу и П.Арнету). Нейтрофильные клетки, более молодые, чем миелоцит, не содержат полного набора необходимых профессиональным фагоцитам инструментов, поэтому наиболее глубокие сдвиги влево (гиперрегенераторные, лейкемоидные) не способствуют защите организма и вносят дисбаланс в лейкоцитарную формулу. Значительная часть нейтрофилов находится в крови, из них половина формирует пристеночный пул, маргинирующий у эндотелия легких, желудочно-кишечного тракта, печени и селезенки, а также, в меньшей степени, других органов. Под влиянием стимуляторов маргинации и хемоаттрактантов (фрагменты комплемента, лейкотриен В4, ИЛ8 и другие факторы, подробно описанные ниже) нейтрофилы эмигрируют в ткани, где у здорового человека живет не менее 7 % этих клеток, а при воспалении может находится и намного больший пул.

Нейтрофил - короткоживущая клетка. В крови он находится, в среднем, 12-14 ч, а в тканях - не более 2-4 суток. При воспалениях нейтрофилы играют ту же роль, что ручные гранаты при боевых действиях: это фагоциты одноразового использования, которые обязательно гибнут при фагоцитозе, “разбрасывая” вокруг своего рода осколки - бактерицидные и цитотоксические факторы и медиаторы воспаления, в том числе и нейтрофильный хемотактический фактор, привлекающий макрофаги, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, способствующий восполнению их пула и нейтрофильный пироген, вносящий некоторый вклад в стимуляцию преиммунного ответа организма (см. ниже).

Гибель нейтрофилов при воспалении связана не столько с кознями микробов, сколько с тем, что они не выдерживают собственного мощного окислительного удара, наносимого по флогогенным агентам системой продукции активных кислородных радикалов (см. выше).

Не участвующие в воспалении нейтрофилы претерпевают апоптоз или экспрессируют антиген стареющих клеток (Д. Хансари, Х.Фъюденберг, 1982) и фагоцитируются макрофагами (“экспроприация экспроприаторов”!). Остатки нейтрофилов и макрофагов, а также поврежденные клетки и микроорганизмы формируют гной. При нейтрофильном экссудате гной особенно богат миелопероксидазой, придающей ему зеленоватый цвет. Макрофаги лишены миелопероксидазы и формируют гной иного оттенка. Компоненты бактерий, например, синегнойной палочки, могут придавать гною особые, специфические цвет и другие свойства. Гной всегда проявляет гидролитическую активность и может участвовать в распространении воспаления и инфекции, что привело медицину к постулату “Ubi pus - ibi evaсua”. Традиционно считается, что чем гуще консистенция гноя, тем более длителен срок воспаления и более выражена репарация (“pus bonum” - Н.И.Пирогов, 1852). Нелишне отметить, что гной бывает и стерильным, когда возбудители в нём убиты, либо при асептическом воспалении.

Нейтрофилы не участвуют в презентации антигенов и специфическом иммунном ответе иначе, чем в качестве конечных эффекторов. Тем не менее, показано, что они, подобно макрофагам, участвующим в воспалении и иммунном ответе и как эффекторы, и как регуляторы, тоже функционально гетерогенны.

Нейтрофилы отличаются менее широким репертуаром фагоцитируемых объектов, чем макрофаги. Последние, принципиально, способны фагоцитировать практически все объекты, доступные нейтрофилам (например, кокки и грибки), а также многие другие, не фагоцитируемые гранулоцитами. Так, фагоцитоз опухолевых клеток, а также клеток, зараженных вирусами и персистирующими интрацеллюлярными патогенами - является исключительно макрофагальным.

В то же время, в фагоцитозе стафилококков, стрептококков, включая пневмококки, Pseudomonas aeruginosa, диплококков и многих других возбудителей, условно обозначаемых как “гноеродная флора”, роль нейтрофилов является решающей. Отчасти, именно поэтому скарлатина, гоноррея и менингококковая инфекция, например, сопровождаются нейтрофильным, а коклюш, паротит и мононуклеоз - моноцитарно-лимфоцитарным лейкоцитозом в крови и соответствующим составом экссудатов.

Система мононуклеарных фагоцитов представлена как профессиональными фагоцитами, так и антиген-представляющими клетками различной локализации. Это, прежде всего, монобласты и промоноциты, моноциты и макрофаги костного мозга, пролиферация и дифференцировка которых находятся под влиянием ряда последовательно действующих цитокинов (плюрипотентного ростового фактора, ИЛ6, ИЛ1, ИЛ3, GM-CSF) моноциты периферической крови, проводящие в ней, в среднем, 1-2 дня и покидающие кровеносное русло через высокоэндотелиальные венулы и синусоиды. В тканях моноциты превращаются в альвеолярные макрофаги легких, плевральные, перикардиальные, суставные и перитонеальные макрофаги серозных полостей, селезеночные макрофаги, клетки Купфера в печени, макрофаги лимфоузлов, микроглию головного мозга, остеокласты костей, гистиоциты[13] соединительной ткани, мезангиальные макрофаги клубочков почек, эпителиоидные клетки. Фагоцитирующие макрофаги особенно активны при метаболическом взрыве и экзоцитозе медиаторов воспаления. Близкие к ним, но обособленные в функциональном и антигенном отношении, антигенпредставляющие макрофагальные клетки - это клетки Лангерганса в коже, интердигитирующие клетки тимуса и лимфоузлов, фолликулярные дендритные клетки герминативных центров. Помимо фагоцитоза, они специализированы на взаимодействии с лимфоцитами, обладают экспрессией белков ГКГСне только первого, но и второго класса, осуществляют процессинг антигенов и их презентацию и выделяют клеточно-специфические хемоаттрактивные пептиды.

В тканях, как при воспалении, так и в норме, макрофаги представляют собой долгоживущие элементы и их участие в фагоцитозе и воспалении многократно. Более того, на протяжении воспаления макрофаг, по-видимому, в пределах своей специализации может менять спектр вырабатываемых медиаторов воспаления и влиять на его ход, не только управляя процессами альтерации и экссудации, но и оперируя противовоспалительными сигналами, участвуя в контроле и исполнении пролиферации и репаративного процесса в целом. Репертуар объектов фагоцитоза у макрофагов очень широк. Уже отмечалось, что такие объекты, как клетки, пораженные микобактериями, бруцеллами, риккетсиями, сальмонеллами, токсоплазмами и листериями, иммунные комплексы, стареющие и снабженные неоантигенами собственные клетки, мишени аутоиммунных процессов - практически, подлежат только макрофагальному фагоцитозу.

При образовании атеросклеротических бляшек именно макрофаги наряду с гладкомышечными клетками осуществляют эндоцитоз патологических липопротеидов и поддерживают медиаторами пролиферацию и биосинтез элементов основного вещества соединительной ткани в атеромах.

Макрофаги не только выделяют, но и синтезируют заново медиаторы воспаления, принадлежащие ко всем химическим группам. Это важные источники арахидоновых производных и АКР, причем они обладают значительным антиоксидантным потенциалом и как правило, выживают при нанесении окислительного удара по микробам и другим мишеням фагоцитоза. В отличие от нейтрофилов и моноцитов крови, обладающих миелопероксидазой и генерирующих гипохлорит, зрелые тканевые макрофаги не содержат данного фермента, поэтому спектр вырабатываемых ими АКР богат перекисью водорода и гидроксильными радикалами, но не включает этот “естественный отбеливатель”. Это может способствовать их выживанию при фагоцитозе. Мононуклеары способны вырабатывать биогенные амины и многие медиаторы, присущие нейтрофилам (гидролазы, лизоцим). Макрофаги синтезируют компоненты сторожевой полисистемы плазмы крови (включая факторы комплемента, факторы свертывания, предшественники кининов и активатор фибринолиза плазминоген). В отличие от нейтрофилов, они выделяют транспортные белки (трансферрин, транскобаламин, апопротеины липопротеидов), фибронектин, противовоспалительные антиоксиданты и ингибиторы протеаз (a₂-макроглобулин, С-реактивный белок, a₁-антитрипсин и другие положительные глобулины острой фазы плазмин). ИЛ-1, кахексин и альфа-интерферон также являются макрофагальными продуктами. Это делает исключительной роль макрофагального фагоцитоза, как процесса, обеспечивающего, с помощью этих цитокинов, стартовые сигналы для преиммунного ответа - системного коррелята воспаления (см. ниже). Продромальный синдром, включая лихорадку, распространенное повышение адгезивных свойств эндотелия, гипоферремию, ускорение СОЭи типовой сдвиг белковых фракций в плазме крови, обеспечивается, в основном, макрофагальными цитокинами. Истощение при хронических воспалениях и опухолевых процессах опосредуется действием кахексина, значительная часть которого производится тоже активированными макрофагами. Лейкоцитоз при воспалениях стимулируется не только нейтрофильными, но и макрофагальными колониестимулирующими факторами. Макрофаги и, в еще большей степени, близкие к ним антигенпредставляющие клетки, выделяют хемоаттрактанты и ингибиторы миграции для лимфоцитов и гранулоцитов, участвующие в рекрутировании клеток в состав экссудатов и гранулём. Мононуклеарные фагоциты - мощный источник стимуляторов пролиферации и биосинтетической деятельности фибробластов (фактор роста, фактор ангиогенеза). Они могут и тормозить размножение клеток (опухолевых, некоторых бактериальных - например, туберкулезных и листериозных; а также лимфоидных). Доказано, что макрофаги, в отличие от гранулоцитов, сами могут пролиферировать в очагах воспаления, хотя их тканевой пул пополняется, по большей части, иммиграцией.

Таким образом, роль макрофагов, по сравнению с другими фагоцитами, становится особенно важной при хроническом воспалении. Ниже, в разделе “Особенности хронического воспаления”, показано, что сама возможность хронизации этого процесса и его исход - зависят от функции макрофагов. При длительном существовании в очаге воспаления макрофаги, подвергаясь сигнальному действию g-интерферона и кахексина, сливаются между собой и формируют гигантские многоядерные клетки, характерные для многих гранулём и способствующие прекращению жизнедеятельности персистентных внутриклеточных возбудителей. Интерферон-g и кахексин Т-лимфоцитарного происхождения, вообще, чрезвычайно важны для поздних стадий тканевой эволюции макрофагов. Они увеличивают бактерицидные способности и фагоцитарную активность этих клеток. При дефиците этих регуляторов (например, в результате ВИЧ-инфекции Т-лимфоцитов и макрофагов) фагоцитарная активность и бактерицидный потенциал последних сильно снижаются. Незавершенный фагоцитоз и персистирование возбудителей (например, Pneumocysta сarnii) в макрофагах, в этих условиях, ведут к оппортунистическим инфекциям.

Антитела к кахексину в эксперименте ингибируют формирование гранулём при ГЗТ. Избыток g-интерферона и кахексина при лимфомах и лимфолейкозе имеет своим следствием усиление фагоцитарной активности макрофагов, выражающееся в гиперспленизме и усиленном внутриклеточном гемолизе эритроцитов, порождающем анемию.

Поистине, трудно выразить всё разнообразие и активность системы мононуклеарных фагоцитов при воспалении лучше, чем это сделал Цанвиль Кон (1983), указывавший, что ей “присущи многочисленные и сложные функции при воспалении - от инициирующих сигналов другим клеткам, до разрушения тканей в очаге воспаления и, наконец, восстановления и заживления повреждений”.

Наследственные и приобретенные нарушения в работе фагоцитов тяжело отражаются на ходе воспаления и снижают его защитную эффективность (см. ниже раздел “Стадии фагоцитоза, их механизмы и расстройства ”).

Дата добавления: 2015-05-19 | Просмотры: 906 | Нарушение авторских прав