АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

СИСТЕМНЫЙ ОТВЕТ ОРГАНИЗМА НА ПОВРЕЖДЕНИЕ

Воспаление способствует перестройке системной нейроэндокринной и иммунной регуляции. Поэтому, в целостном организме оно дополняется системным ответом на повреждение, складывающимся из стресса и ответа острой фазы, переходящего в иммунный ответ и реализуемого иммунной системой.

Все эти процессы нуждаются в отдельном обсуждении.

Логика этой книги требует вначале описать ответ острой фазы или преиммунный ответ, так как он формируется немедленно вслед за повреждением и тесно связан с механизмами и участниками воспаления.

Глава 13. Преиммунный ответ и продромальный синдром[15].

Участвуя в воспалении, клетки иммунной системы, включая лимфоциты, макрофаги различной локализации и эндотелий сосудов, вырабатывают пептидные медиаторы - цитокины (см. ниже главу “Иммунный ответ”), с помощью которых сигнализируют остальным соматическим клеткам о повреждении и агрессии.

Эти сигналы адресованы нервной и эндокринной системам, соединительной ткани, печени и другим внутренним органам. В результате такой гуморальной коммуникации, любое вторжение в организм чужеродного агрессора и любое повреждение, еще до выработки каких - либо специфических антител и до окончания селекции клонов специфических лимфоцитов, вызывает быструю координированную перестройку обмена веществ, нейроэндокринной регуляции и функций различных органов и систем.

Цель перестройки - интенсифицировать использование энергии, сдержать масштабы альтерации, создать неблагоприятные условия для размножения патогенов, потенцировать действие стрессорных и иммунных стереотипов защиты.

Этот комплекс изменений, управляемых цитокинами, известен как ответ острой фазы или преиммунный ответ. Клинически ему соответствуют неспецифические проявления, наблюдающиеся при очень широком круге болезней в их начальной фазе и носящие наименование продромального синдрома. Если количество цитокинов очень велико, то ответные реакции органов и систем настолько интенсивны и разбалансированы, что наблюдаются гиперергические формы ответа острой фазы, клинически соответствующие шокоподобным состояниям и септицемии.

Сама идеяо существовании универсального компонента, некоей “болезни вообще”, проявляющейся при самых разных недугах и, по крайней мере, при всех заразных заболеваниях - не нова. Среди компонентов преиммунного ответа первой привлекла внимание врачей лихорадка, как его наиболее яркое и демонстративное типовое проявление. Гиппократ считал, что лихорадка универсальна, так как это - процесс сжигания болезнетворных ядов, и учил: "Когда разгорячаются желчь и слизь, через их посредство разгорячается и все остальное тело - это-то и есть то, что называется "лихорадка". Т.Сиденгем называл данный симптомокомплекс “мощной машиной, которую Природа даёт нам в этом мире для борьбы с врагами”. Блестящее наблюдение А.Закуто (1575-1642), что лихорадка может существовать и без избыточной теплоты, не привлекло внимания современников, и более двухсот лет неспецифический компонент системного ответа на агрессию сводили к лихорадке, а её саму - к повышению температуры тела. Понятие "лихорадка" было чисто нозологическим и целиком совпадало с понятием "лихорадочные болезни". Только во второй половине прошлого столетия патологи выделили нетемпературные симптомы общего ответа организма при заразных болезнях, составляющие продромальный и фоновый компонент лихорадок.

Л. Kрель (1898) описал ряд нетемпературных реакций, связанных с лихорадкой:

· изменение дыхания и, отчасти, кровообращения,

· уменьшение аппетита,

· увеличение азотистого распада,

С. П. Боткин (1885) неоднократно подчеркивал, что при лихорадочных болезнях возникают расстройства функций ЦНС, независимые от уровня температуры тела, так у больного может быть при невысокой температуре бред (при сыпном тифе), но полная ясность сознания при более высокой температуре сопутствует туберкулёзу. Затем патологи поставили вопрос о расширительном толковании понятия “лихорадка” и пришли к выводу, что, подобно тому, как лихорадка - не синоним болезни, гипертермия - не синоним лихорадки и не исчерпывает всей сложности неспецифических проявлений заразных и иных острых заболеваний.

Историческое значение в становлении концепции ответа острой фазы имели взгляды русского патофизиолога В.В.Подвысоцкого (1905), сформулировавшего парадоксальный подход к лихорадочному синдрому: “Лихорадка не есть только гипертермия… можно было бы говорить о лихорадке без гипертермии. В патологии человека встречаются подобные парадоксальные случаи, когда известное заболевание, которое, обыкновенно, сопровождается лихорадкой в полном смысле этого понятия, протекает иногда без привычного повышения температуры, меж тем, как остальные явления, присущие лихорадке,т.е. изменениясердечной, нервной и пищеварительной деятельности и изменения всего обмена веществ обнаруживаются во всей силе. Одним словом, получается лихорадочная болезнь без привычного повышения температуры тела … как реакция всей экономии организма на циркулирующие в крови фебригенные сильнодействующие вещества”.

Двадцатью годами позже студент Немецкого Университета города Праги Ганс Селье, сидя на своих первых лекциях по внутренним и инфекционным болезням, был, по его собственным словам, глубоко ошеломлён неожиданной мыслью:

“При разборе каждого случая профессор тщательно обращал наше внимание на болезненный вид и плохое самочувствие больного, обложенный язык,жалобы на более или менее разлитые боли в суставах, расстройство функции желудочно-кишечного тракта с потерей аппетита и похуданием (с повышенным выведением из организма азота, фосфатов и калия). Не всегда, но очень часто отмечалась лихорадка (с признаками эйфории, возбуждения или угнетения психики), увеличение селезёнки и печени, протеинурия… однако, всему этому не придавалось большого значения.

Затем перечислялось несколько “характерных” симптомов, которые, проявившись только впоследствии, могли помочь диагностировать специфическое заболевание. … Профессора, видимо, не интересовали многие изменения, которые были уже налицо, ведь они были “неспецифическими” и, следовательно, “бесполезными” для врача.”

Селье пишет, что на него, как новичка, лишённого предвзятости ходячего медицинского мышления, большое впечатление произвело то обстоятельство, что: “лишь несколько признаков действительно характеризуют любую частную болезнь; большинство же симптомов являются общими для многих совершенно различных заболеваний или даже для всех болезней.”.

Синдром становления болезни, о котором задумался Селье (1925), настолько реален и делает начало болезней, особенно, инфекций и иммунопатологических расстройств, столь похожим, что трудно отличить разные заболевания в их ранней стадии. Практически, с одной стороны, догадка о синдроме становления болезни, в дальнейшем дала импульс исследованиям самого Селье, приведшим к открытию стресса (см. ниже).

Другое направление исследований “болезни вообще” отталкивалось от идеи, сформулированной в микробиологическую эру развития общей патологии. Поскольку, согласно монокаузальной доктрине, причиной всех лихорадок, а, может быть - и всех приобретённых внутренних болезней могут быть микробы, общность их клинической картины можно объяснить тем, что каждый их возбудителей выделяет или содержит яды, вызывающие “общую интоксикацию”. В.В.Подвысоцкий прямо рассматривал общий компонент заразных болезней, как результат микробной интоксикации. Но уже тремя годами позже А.В.Репрев отмечает замечательную эволюцию этого взгляда (1908), согласно его трактовке, лихорадка - результат интоксикации, но не чисто микробными ядами, а веществами, образованными от взаимодействия микроорганизмов и клеток.

В 1930 году шотландский диетолог Д.П.Катбертсон выполнил классические исследования на крысах с экспериментальными переломами, доказавшие, что острофазный ответ как на травму, так и на инфекцию, равно предусматривает активацию катаболизма и отрицательный азотистый баланс. Таким образом, стало ясно, что острофазный ответ подразумевает широкую типовую метаболическую перестройку..

Цитокины - и среди них интерлейкин-1, названный поначалу эндогенным пирогеном или фактором активации лимфоцитов, были обнаружены в 1957 году. С появлением антисывороток к отдельным цитокинам и гибридомной технологии, позволившей выделять эти регуляторы в чистом виде, сформировались представления о селективных эффектах и взаимоотношениях участников интерлейкиновой сети.

Современная точка зрения на весь ответ острой фазы, как на результат системного действия цитокинов, сформировалась в 80-е -90-е годы нашего столетия. Большой вклад в развитие этой концепции внесли эксперименты и обобщающие работы Ч. Динарелло (1984,1994), основанные на положении, что организм хозяина, а не характер внедрившегося микроорганизма, предопределяет основные черты острофазного ответа. Цитокины, как правило, действуют местно, вызывая аутокринные (самостимуляция) или паракринные (стимуляция соседей) эффекты. Цитокины обнаруживаются в кровотоке в дозах порядка пикограмм на миллилитр.

Синдром становления болезни, проявляющийся продромальным симптомокомплексом, ныне трактуется как комбинация из результатов активации гипоталамо-гипофизарно -надпочечниковой системы (см. ниже “Стресс”) и последствий системного эффекта цитокинов, выделяемых в значительных количествах при фагоцитозе и воспалении. Цитокины и стрессорные регуляторы активно взаимодействуют, а две стороны синдрома становления болезни - стресс и ответ острой фазы - координируются между собой.

Продромальный симптомокомплекс известен каждому студенту-медику. Это те проявления, которые бытовой язык характеризует, как общее недомогание. Именно элементы этого симптомокомплекса перечисляет не подготовленный к экзамену студент, стараясь избежать тягостного молчания, выиграть время и не сказать ничего грубо неправильного, когда вопрос касается манифестации какой-либо совершенно неизвестной ему инфекционной хворобы. Даже не прочтя ничего конкретного о какой-либо загадочной “лихорадке Цуцугамуши” можно некоторое время с успехом перечислять, что “в начале болезни пациент ощущает слабость, разбитость, головную боль, неопределённые боли в мышцах, костях или суставах, сонливость, вялость, нарушение аппетита, иногда тошноту, тревогу, депрессию, раздражительность.”

Если преподаватель Вас на этом не прервал - в запасе есть ещё лабораторные симптомы - ускорение СОЭ, лейкоцитоз, понижение альбумин-глобулинового коэффициента. Дойдя до повышения температуры, следует быть осторожным - может начаться специфика, связанная с типом температурной кривой. Но если Вы упомянете ещё появление С-реактивного белка и сиаловых кислот в плазме крови, то весьма вероятно, что до обсуждения хотя бы начальных проявлений специфики болезни дело и не дойдёт. Хуже если вторым вопросом в билете стоит, например, грипп. Не повторять же, в самом деле, всё снова!

За каждым из этих симптомов стоит действие конкретного биорегулятора на определённые мишени. Детальная характеристика цитокинов даётся в разделе “Иммунный ответ”. Здесь мы сосредоточим внимание, прежде всего, на тех цитокинах, которые вносят существенный вклад в координацию ответа острой фазы, сопровождающего инфекции, воспаления, травмы, злокачественные и иммунопатологические нарушения и осветим эффекты, оказываемые цитокинами на нелимфоидные клетки, в рамках преиммунной стадии реакции организма.

Во время преиммунного ответа, сразу же после контакта возбудителей, их липополисахаридов и/или медиаторов воспаления с макрофагами, лимфоцитами и эндотелием происходит освобождение и совокупное действие ряда пептидов.

Свои эффекты на многие клетки они реализуют через рецепторы, внутриклеточными посредниками стимуляции которых служат в большинстве, хотя и не во всех случаях, медиаторы арахидонового каскада.

Патофизиологическими результатами этого каскадного процесса служат:

n опосредованное простагландинами резкое повышение в печени и макрофагах синтеза положительных глобулинов острой фазы - фибриногена, С-реактивного белка, амилоида А и Р, гаптоглобина, церулоплазмина, антигемофильного глобулина, VII и IX факторов коагуляции, антикоагулянтных белков С и S, антитромбина III, плазминогена, a2-макроглобулина, a2-макрофетопротеина, компонентов комплемента, a1-кислого гликопротеина, ингибиторов протеаз, транскобаламина-2, орозомукоида, ферритина. Из нейтрофилов поступает лактоферрин. Некоторые из этих белков присутствуют в небольших концентрациях и в норме, но такие как С-реактивный белок и a2-макрофетопротеин вне острофазного ответа, практически, отсутствуют. При усилении синтеза перечисленных реагентов острой фазы, параллельно происходит уменьшение образования альбумина и трансферрина. Так как многие из реагентов острой фазы принадлежат к гликопротеидам и a- или b-глобулинам, неспецифическим суммарным отражением этой реакции может служить диспротеинемия с увеличением при электрофорезе выхода этих белковых фракций, а также нарастание концентрации в плазме компонента гликопротеидов - сиаловых кислот. В результате этой реакции ускоряется СОЭи увеличиваются агрегационные свойства форменных элементов крови. Несмотря на кажущееся разнообразие, глобулины острой фазы участвуют в обеспечении решения всего нескольких основных задач. Они обладают следующими свойствами:

1) Антиоксидантными, как церулоплазмин, амилоид, гаптоглобин, С-реактивный белок, транскобаламин и a2-макроглобулин.

2) Антимикробными, как С-реактивный белок, лактоферрин, факторы комплемента.

3) Регулирующими гемостаз и антигемостаз, как факторы коагуляции и антикоагулянты.

Белки острой фазы ограничивают поступление железа и цинка в ткани, снижают его доступность для микроорганизмов, улавливают и транспортируют в макрофаги эти микроэлементы (Здесь действуют гаптоглобин, лактоферрин, и крайне большое значение имеет понижение продукции трансферрина). Гипоферремия и гипоцинкемия, которые обязательно создаются при ответе острой фазы, очень существенны для повышения антибактериальной резистентности, так как цинк и, особенно, железо - ростовые факторы ряда бактерий, в частности, Грам-отрицательных, обладающих белками-сидерофиллинами.

Ограничение доступности железа, как уже отмечалось в разделе “Механизмы свободнорадикального некробиоза”, не только повышает противосептическую защиту, но и снижает интенсивность свободно-радикальных цепных процессов, повреждающих ткани.

· -Во время ответа острой фазы в ряде мезенхимальных клеток и тканей (остеокластах костей, суставной синовии, хряще, фибробластах и гистиоцитах соединительной ткани, скелетных мышцах) индуцируется синтез коллагеназ и активатора плазминогена. В эндотелии возникает усиление продукции прокоагулянтов и молекул клеточной адгезии, синовиоциты секретируют больше синовиальной жидкости, а мышцы освобождают протеазы. Эпителиальные клетки реагируют укреплением базальных мембран за счёт синтеза коллагена IV типа. Тем не менее, проницаемость капилляров и посткапиллярных венул растёт, так как стимулируется трансцитоз. Увеличивается общая протеолитическая активность плазмы, а при крайне интенсивной реакции утрачивается специфичность протеолиза (протеолитический взрыв), что соответствует активации сторожевой полисистемы плазмы.

· Гранулоциты увеличивают интенсивность реакций пентозного цикла, продукцию и секрецию эндогенных окислителей и уже упоминавшегося лактоферрина. Активизируется миелопоэз и, особенно грануломонопоэз в костном мозге и возникает лейкоцитоз со сдвигом влево. В ряде случаев, в зависимости от спектра цитокинов, усиливается лимфопоэз. Даже если лейкоцитоз не носит лимфоцитарного-моноцитарного характера, происходит активация лимфоцитов, в частности, Т-хелперов и макрофагов, усиление их цитотоксических свойств, экспрессия рецепторов интерлейкина-2 и продукция ими ряда новых цитокинов, хемотаксис лейкоцитов к очагам продукции цитокинов

· Важные изменения происходят в центральном звене нейроэндокриной регуляции. Усиливается d-волновая активность нейронов, способствующая медленному сну. Это вызывает угнетение работоспособности. Активируется микроглия. Безотносительно к продукции кортиколиберина, с помощью иммунозависимых механизмов, стимулируется продукция АКТГи вазопрессина в гипофизе, что может провоцировать чувство тревоги и способствует стрессу. Меняется состояние центров терморегуляции и аппетита в преоптической и передней зоне гипоталамуса. Возбудимость центров аппетита и чувствительность холодовых нейронов к ингибирующему температурному сигналу падают, что сопровождается анорексией и ограничением теплотдачи, в то время, как теплопродукция может возрастать. Развивается лихорадка. Взаимодействие цитокинов и ЦНСпри ответе острой фазы отражает единство иммунной и нейроэндокринной систем, обоюдно несущих функции обучения, запоминания и пользующихся общими сигналами (см. выше раздел ”Реактивность организма”).

n Происходит усиление катаболизма, распад жира, гликогена, усиление глюконеогенеза, причём в скелетно-мышечной системе превалирует распад белков до аминокислот, которые транспортируются в печень и участвуют в образовании глюкозы и синтезе протеинов острой фазы. Ослабляется эффективность действия инсулина, на короткое время снижается его продукция, падает дыхательный коэффициент и развивается гипергликемия и состояние, напоминающее транзиторный псевдодиабет. Организм переходит на активное использование эндогенных источников энергии. Мышечная масса значительно уменьшается. При тяжёлых инфекциях и травмах мышцы могут потерять более половины веса. Возникают гипераминацидемия, отрицательный азотистый баланс, увеличивается потеря с мочой фосфатов, сульфатов, калия и аминокислот, креатина, креатинина и мочевой кислоты (см. рис. 76 по М.Фрейну с изм., 1988). Однако, все эти изменения обратимы и не означают дегенерации мышц. Хорошее питание во время острой фазы реакции на повреждение не предотвращает этих изменений, которые носят запрограммированный характер. Ч.Динарелло (1984) считает, что цитокины направляют поток пластических эквивалентов - аминокислот - в костный мозг и лимфоидную ткань, а также в печень. Метаболические нужды ЦНСи сердца при этом предохраняются гормонами стресса. В результате складывается перераспределение метаболических ресурсов в пользу наиболее активных участников острого ответа на травму и антигенную агрессию.

При ответе острой фазы организм сберегает внеклеточную воду и натрий, экскреция которого в мочу, слюну, пот и другие жидкости сильно уменьшается. Реабсорбция натрия растёт и в почках, и в желудочно-кишечном тракте. Увеличивается выведение катионов водорода в мочу, в обмен на натрий. Задерживается бикарбонат, формируется тенденция к внеклеточному дыхательному алкалозу, который может смениться метаболическим лактат-ацидозом, по мере развития относительной гипоксии.

Установлено, что решающим значением для реализации всей динамики преиммунного ответа обладают интерлейкин-6 (ИЛ-6), интерлейкин-1(ИЛ-1), интерлейкин-8 (ИЛ-8), фактор некроза опухолей -a (ФНО-a), фактор некроза опухолей-b (ФНО-b), интерфероны-a и -g (ИФН-a, ИФН-g), а также симпатическая нервная система и гормоны, участвующие в стрессе.

Рассмотрим основные цитокиновые эффекторы ответа острой фазы:

- Интерлейкин-1 представлен двумя полипептидами: ИЛ-1a (молекулярный вес - 33 кД и ИЛ-1b (17,5 кД). Последний у человека преобладает. Пептиды имеют гомологичными 26% аминокислот, обладают идентичным спектром биологической активности и связываются с одним и тем же рецептором, но являются продуктами двух различных генов и могут быть как мембранными интегральными, так и секреторными растворимыми молекулами. Стимуляторами выделения IL-1 являются:

· - компоненты клеточных стенок бактерий (липополисахарид и мурамилдипептид - бактериальный пептидогликан), действующие на клеточный рецептор CD14, присущий макрофагам, клеткам Лангерганса и, возможно, гранулоцитам.

· - медиаторы воспаления, выделенные активированными клетками.

Стимуляция липополисахаридом ведет поначалу к появлению мРНК внутриклеточного,

мембранного, а затем - и секреторного ИЛ-1. Больше всего ИЛ-1 вырабатывают макрофаги. Но существенными источниками этого регулятора являются и макрофагоподобные дендритные и глиальные клетки, эндотелий, фибробласты, В-лимфоциты и некоторые эпителиальные клетки, например, кератиноциты. Принципиально, к экспрессии генов интерлейкина-1, по всей вероятности, способны любые ядерные клетки организма. Точно так же, на всех клетках организма есть его рецепторы. Это делает ИЛ-1 наиболее разнообразным, по спектру детерминируемых им эффектов, среди всех цитокинов, участвующих в формировании ответа острой фазы. Оба пептида ИЛ-1 - наиболее пирогенные из цитокинов: при внутривенном введении человеку они вызывают озноб и лихорадку до 39^o С в течение 1 часа при дозах 10 - 30 нанограмм/кг массы тела. ИЛ-1 является пептидом медленного сна. Его снотворный эффект обусловливает снижение работоспособности и гиподинамию при продромальном синдроме. Установлено (Б.Матиассон, 1982, И.Ю.Громыхина и соавт, 1986), что интерлейкин-1 способен оказывать кортиколиберинподобное действие на гипофиз и стимулировать продукцию АКТГи кортикостероидов. Это ведет к усилению стресса при преиммунном ответе. Есть сведения, что при стимуляции цитокинами сами лимфоциты (часть которых, по мнению В.В. Абрамова (1986), представлена циркулирующими апудоцитами) могут выделять АКТГ-подобные пептиды, дополняя адренокортикотропные функции гипофиза. (Дж.Блэлок, 1986). ИЛ -1b обладает способностью повышать продукцию соматостатина и ингибировать синтез соматолиберина в гипоталамусе, что имеет отношение к ослаблению анаболических процессов при ответе острой фазы (Й.Хонеггер и соавт., 1991). Протеолиз и освобождение аминокислот из скелетных мышц, а также усиление секреции синовиальной жидкости и резорбтивные изменения в костях и хрящах, проявляющиеся костно-мышечно-суставными болями, в значительной степени, зависят от ИЛ-1, индуцирующего синтез коллагеназ и активатора плазмина в этих тканях. ИЛ-1 в высоких дозах снижает продукцию инсулина островками Лангерганса. Это хемоаттрактант лейкоцитов и индуктор дегрануляции нейтрофилов, причём последний эффект он опосредует через ИЛ-8. ИЛ-1 - центральный “провокатор” всей системы цитокинов. Кроме ИЛ-8, он способен активизировать продукцию ИЛ-6 и колониестимулирующих факторов, обеспечивающих лейкоцитоз, а также фактора некроза опухолей, собственного мощного синергиста.

· - Фактор некроза опухолей (ФНО) известен в виде двух фракций - кахексина

(ФНОa), вырабатываемого макрофагами, лимфоцитами, адипоцитами и тучными клетками, а также микроглией и лимфотоксина (ФНОb), продукта Т-лимфоцитов. Первый представляет собой мономер, а второй - тример одной и той же субъединицы с молекулярным весом около 17 кД. ФНОa вызывает озноб и лихорадку до 39^o С через 1 час после внутривенного введения человеку в несколько больших дозах, нежели интерлейкин-1: 50 - 100 нг/кг массы тела. Помимо пирогенного, ФНО проявляет много других важных эффектов. Кахексин тормозит активность центра голода и стимулирует центр насыщения в гипоталамусе, являясь сильным анорексигеном. Гиперпродукция ФНО мононуклеарами и, возможно, глиальными опухолями, служит основой своеобразного синдрома, который характеризуется полной потерей аппетита и глубоким исхуданием. Ранее это состояние считалось психогенным и носит исторически сложившееся название “ нейрогенная анорексия ”(А.Шеттнер и соавт., 1990). Кахексия при инфекциях, особенно, хронических гранулёматозных процессах (см. выше, “Особенности хронического воспаления”), а также при опухолях и лейкозах, раневое истощение - связаны с продукцией во всех этих ситуациях ФНОa. Именно этот цитокин вызывает анорексию и гиперкатаболизм в ходе ответа острой фазы. Он же является сильным контринсулярным фактором. ФНО - активатор эндотелия и всех видов лейкоцитов (в первую очередь, их цитотоксических функций), стимулятор клеточной адгезии. Он способствует переходу макрофагов в многоядерные гигантские клетки, синтезирующие ещё больше ФНО (см. ниже, раздел “Гиперчувствительность замедленного типа”). Под влиянием ФНО возможно усиление ангиогенеза, он участвует в запуске синтеза белков острой фазы печенью и усиливает экспресию антигенов ГКГСи Fc-рецепторов на самых разных мишенях. Не детализируя иммунологических функций ФНО, которые рассмотрены ниже в главе “Иммунный ответ”, хотелось бы привлечь внимание к его способности при высоких дозах индуцировать апоптоз гепатоцитов, клеток ЖКТ, эндотелиоцитов и даже нейронов. ФНО и ИЛ-1 особенно токсичны при совместном действии. Они способны блокировать мембранное пищеварение и перистальтику кишечника, провоцировать рвоту и понос, вызывать деструкцию гепатоцитов, провоцировать гиперкалиемию и ацидоз. Совместное токсическое действие этих цитокинов, при их массированном освобождении и долгом нахождении в кровотоке может быть летально. Они стимулируют эндотелий к продукции коагулянтов, в частности, тромбоксана А2 и лейкотриена Е4 и способствуют ДВС-синдрому, увеличивают выработку фактора активации тромбоцитов, окиси азота и миокардиального депрессорного полипептида. Последний вырабатывается в поджелудочной железе и апудоцитарных клетках предсердий, вызывает вазоконстрикцию во внутренних органах и снижение сократимости миокарда.

Именно эти медиаторы ответственны за проявления токсико-септического шока, гипотензию, падение сердечного выброса и системные микроциркуляторные расстройства, вызывающие плюриорганную недостаточность при сепсисе и тяжелых инфекциях. Изолированное асептическое введение кахексина в вену крысам в дозах, соответствующих обнаруживаемым при септическом шоке количествам, вызывает у животных гипотензию, ацидоз, гемоконцентрацию, гипергликемию, гипокалиемию и смерть при явлениях дыхательной недостаточности. На вскрытии обнаруживаются проявления тромбогеморрагического синдрома и некротические изменения в почках, ЖКТи лёгких (К.Дж.Трейси и соавт., 1986). ФНОтормозит экспрессию генов эндогенных опиатов - мощных противошоковых агентов. Именно поэтому, поликлональная стимуляция лимфоцитов и массированная активация бактериальными липополисахаридами макрофагов ведут к такому гиперергическому ходу ответа острой фазы, который оборачивается шоком. Ниже, в главе “Иммунный ответ” это иллюстрируется при обсуждении эффекта так называемых суперантигенов, сверхактивных стимуляторов продукции ИЛ-1 и ФНО. По некоторым даннным, ФНО наиболее активный, ключевой для запуска продукции всех медиаторов шока агент, по крайней мере, антитела к ФНО резко ослабляют проявления септического шока (Дж. Г. Синкович, 1990). ФНО очень активно стимулирует продукцию различными клетками эндогенных окислителей, что и приводит к их некробиозу и/или апоптозу (см. раздел “Апоптоз”). Он вызывает с помощью оксида азота парез микрососудов с падением артериального давления и, активируя эндотелий, способствует ДВС-синдрому. Вырабатываемый в ответ на ФНО PgE₂ служит обратным отрицательным регулятором биосинтеза ФНО (Л.Е.Дефорж и соавт., 1990).

Для предупреждения токсико-септического шока организм располагает и другими ингибиторами действия ФНОи ИЛ-1, которые также входят в цитокиновый каскад (см. ниже).

· - Интерлейкин-6 (ИЛ-6) синтезируется активированными моноцитами, фибробластами, эндотелиоцитами, Т-лимфоцитами и некоторыми В-клонами. Это важнейший индуктор синтеза "белков острой фазы", то есть глобулинов, плазменная концентрация которых возрастает при любом воспалении, инфекции, иммунопатологическом процессе. Мишенью его действия служат гепатоциты, тимоциты и лимфоциты. Для миелоидных полустволовых клеток он служит ростовым фактором, способствуя продукции всех гранулоцитов, моноцитов, тромбоцитов и эритроцитов. Это дифференцировочный пептид для плазматических клеток, синтезирующих антитела, а также для злокачественного клона при миеломной болезни, стимулятор пролиферации кератиноцитов кожи и мезангиальных клеток почек. Есть данные о его роли в терморегуляции и индукции лихорадки, но как регулятор собственно температурного гомеостаза ИЛ-6 наименее пирогенен, если сравнивать его с другими цитокинами. Так, при внутривенном введении человеку он вызывает лихорадку до 39^о С в достаточно большой дозе 1 микрограмм на кг массы тела. По-видимому, этот сигнал, в основном, предназначен для осуществления нетемпературных компонентов ответа острой фазы. Синтез ИЛ-6 стимулируется ИЛ-1 и фактором некроза опухолей. ИЛ-6 гораздо более стабилен, чем его индукторы, поэтому считается, что именно этот цитокин вносит решающий вклад в осуществление ответа острой фазы при его нормэргическом течении. Даже значительные дозы ИЛ-6 не вызывают некроза или апоптоза клеток и не являются летальными, в отличие от вышеописанных регуляторов. Вероятно, именно данный цитокин направляет нормэргический ответ острой фазы.

· Интерлейкин-8 представляет условное название семейства пептидов с молекулярной массой около 8 кД, которые варабатываются макрофагами и клетками кожи, в частности, по сигналу ИЛ-1. Эти регуляторы обусловливают такие компоненты острофазного ответа, как активацию хемотаксиса и краевого стояния различных видов лейкоцитов. ИЛ-8 cтимулирует освобождение дефензинов из нейтрофилов, и таким образом усиливает атаку "хозяина" на внедрившиеся микроорганизмы.

· Некоторые аспекты ответа острой фазы потенцируются интерферонами, которые обладают слабым пирогенным эффектом, препятствуют репликации и сборке вирусов, оказывают гормоноподобные эффекты. Интерфероны возникают в ответ на двуспиральную РНКи под влиянием других цитокинов, в частности, ИЛ-1, в фибробластах (ИФН-a), макрофагах (ИФН-b), и лимфоцитах (ИФН-g). Они подробнее рассматриваются в разделе “Иммунный ответ”.

· Перестройка метаболизма при ответе острой фазы зависит не только от цитокинов, но и от активации симпатической нервной системы и стрессорных нейроэндокринных механизмов. Возрастает продукция и действие катехоламинов, глюкокортикоидов, вазопрессина, альдостерона, глюкагона, парат-гормона. Подробно эти механизмы рассматриваются в главе “Стресс”. Отметим, что цитокины стимулируют симпатоадреналовую и кортикостероидную активность. Вместе с тем, обнаружены надпочечниковые стероиды, которые способны, подобно ИЛ-1 и ИЛ-6 стимулировать синтез белков острой фазы и изменять установочную точку температурного гомеостаза. Это подтверждает догадку Г.Селье о наличии провоспалительных кортикостероидов. Синтетические аналоги этих регуляторов - этиохолан, гидроксипрегнан, а также естественный печёночный метаболит андрогенов этиохолоналон в эксперименте провоцируют лихорадку и острофазный ответ у человека. Однако, основная часть гормонов стресса ингибирует и лихорадку, и ответ острой фазы, в целом. Глюкокортикоиды - мощные ингибиторы экспрессии интерлейкиновых генов и синтеза метаболитов арахидоновой кислоты, сдерживающие интенсивность острофазного ответа. Фактически, стресс и цитокиновый ответ находятся в неоднозначных взаимоотношениях, удерживая острофазную реакцию от чрезмерности.

Помимо глюкокортикоидов и других гормонов существуют и полипептидные тканевые ингибиторы цитокинового каскада, которые понижают интенсивность преиммунного ответа, не давая развиться шокоподобному состоянию. К ним относятся ингибиторы ИЛ-1, выделенные из мочи и плазмы крови:

· - гликопротеин с МВ 30 - 35 ингибирующий ИЛ-1 - зависимую пролиферацию лимфоцитов и так называемый "уромодулин" (белок Тамма-Хорсфалла), высокоаффинно связывающий ИЛ-1.

· - гликопротеин 18 кД - конкурентный блокатор клеточных рецепторов для ИЛ-1 (IL-1Ra). Пик концентрации IL-1Ra имеет место через 1 час после регистрации максимального уровня ИЛ-1b, на этом основании генез IL-1Ra можно рассматривать как часть процесса восстановления спокойного состояния системы цитокинов. IL-1Ra выделяется моноцитами, нагруженными иммуноглобулинами.

· Ингибирующим действием характеризуются растворимые сывороточные антагонисты самих молекул интерлейкинов -1 и -6, а также рецепторов ФНО. Последние представляют собой оторвавшиеся от клеток домены рецепторов этого цитокина.

· Ингибиторными функциями обладают цитокины-блокаторы каскада - ИЛ-10, а также трансформирующий фактор роста-b. Интерфероны блокируют некоторые аспекты активации лимфоцитов при ответе острой фазы, например, пролиферацию иммунокомпетентных клеток (ИФН-a,b), синтез IgE (ИФН-g) и экспрессию антигенов ГКГСII класса (ИФН-a,b).

· Обнаруживаемые в норме и при патологии аутоантитела к интерлейкинам и интерферонам, тоже могут обслуживать ингибиторные механизмы ответа острой фазы. По крайней мере, в эксперименте подобные антитела к ФНОи ИЛ-1 оказались очень эффективными сдерживающими факторами при развитии токсико-септического шока.

Итак, цитокиновый ответ, который начинается немедленно, после контакта ретикуло-эндотелиальных элементов и лейкоцитов организма с патогенами и их продуктами, позволяет осуществить координированную перестройку обмена веществ и физиологических функций ряда органов и тканей (см. рис. 77 - по Г. Руку, с изменениями, 1994). Вместе с тем, эта форма системной защиты связана с определёнными издержками для организма: ухудшаются реологические свойства крови в микрососудах, возрастает вероятность тромбоза, уменьшается снабжение тканей железом и цинком. Избыточное функционирование цитохимического каскада ведет к шокоподобным состояниям и ДВС-синдрому. Хроническая гиперпродукция белков острой фазы, особенно, амилоида А и Р, является фактором риска амилоидоза, который может развиваться при затяжных инфекциях и воспалениях. АА-компонент амилоида синтезируется под влиянием ИЛ-1, AL-компонент содержит лёгкие цепи иммуноглобулинов. Амилоидобласты могут возникать из активированных макрофагов (А.И.Струков, В.В. Серов, 1993).

Наиболее хорошо изученной частью ответа острой фазы является лихорадка, в которую непосредственно переходят продромальные симптомы.

Дата добавления: 2015-05-19 | Просмотры: 1359 | Нарушение авторских прав